腫瘤的精準(zhǔn)醫(yī)療與臨床應(yīng)用

腫瘤的精準(zhǔn)醫(yī)療與臨床應(yīng)用第1頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月基因特征哪來呢？腫瘤的十個(gè)生物學(xué)特征持續(xù)表達(dá)增生信號(hào)清除生長(zhǎng)抑制信號(hào)逃脫機(jī)體免疫破壞增強(qiáng)細(xì)胞繁殖能力并發(fā)促腫瘤的炎癥激活浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移腫瘤組織血管再生基因突變和染色體異常結(jié)構(gòu)延遲細(xì)胞死亡腫瘤偏好性能量代謝HanahanD,WeinbergRA.cell,2011,144(5):646-674.第2頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月2014年中國(guó)腦膠質(zhì)瘤分子診療指南中華神經(jīng)外科雜志.2014,30(5):435-444第3頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月對(duì)應(yīng)腫瘤驅(qū)動(dòng)基因和靶向藥物第4頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月對(duì)應(yīng)腫瘤驅(qū)動(dòng)基因和靶向藥物第5頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月惡性腫瘤老年滯呆糞尿失禁丙型肝炎骨質(zhì)疏松癥偏頭痛（慢性）風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎偏頭痛（急性）糖尿病哮喘心律失常精神病抑郁癥（SSRI）鎮(zhèn)痛（Cox2）有效率（%）80706050403020100DatafromFelixW.Frueh,OfficeofClinicalPharmacologyCDER/FDA，32ndInternationalMeetingLouisville,KYMay22,2006藥物在部分人中無效和療效差第6頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月腫瘤正走向“精準(zhǔn)醫(yī)療”“精準(zhǔn)醫(yī)療”基于基因特征的診斷、預(yù)后、預(yù)測(cè)療效和預(yù)后轉(zhuǎn)歸“精準(zhǔn)醫(yī)療”進(jìn)入一個(gè)時(shí)代？還是萌芽階段？還是在路上？第7頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月NSCLC診療的里程碑事件ThomasA,etal.NatRevClinOncol.2015Sep;12(9):511-26.近十年靶向藥物的開發(fā)上市逐步找到了精準(zhǔn)之門的鑰匙？199520002002200420052006200720082009201020112012201320142015任何含鉑兩藥化療無重大突破(紫杉醇、多西他賽、吉西他濱和其他相比)吉非替尼獲批用于EGFR突變NSCLC培美曲賽獲批維持治療用于非鱗癌NSCLC厄洛替尼與阿法替尼獲批一線治療EGFR突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC報(bào)告EGFRT790M耐藥突變厄洛替尼獲批用于維持治療培美曲賽治療非鱗癌的療效優(yōu)于鱗癌Nivolumab獲批用于二線治療肺鱗癌二線多西他賽改善生存期色瑞替尼獲批用于克唑替尼治療后疾病進(jìn)展或不能耐受ALK+轉(zhuǎn)移性NSCLC患者培美曲賽二線治療獲批厄洛替尼二線治療獲批吉非替尼有效患者中發(fā)現(xiàn)EGFR突變NSCLC發(fā)現(xiàn)EML4-ALK轉(zhuǎn)錄選擇性患者貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑/紫杉醇改善生存期早期報(bào)告顯示以PD-1/PD-L1軸為靶點(diǎn)的抗體有活性克唑替尼獲批用于ALK+NSCLCRamucirumab聯(lián)合多西他賽二線治療獲批克唑替尼治療ROS1重排NSCLC有效三代EGFR-TKI治療EGFRT790M有活性且可分離野生型EGFR兩藥化療較單藥化療改善PS2患者的生存期第8頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月腫瘤靶向性治療藥物作用機(jī)制臨床研究處在的EGFR類靶向藥物：H447、MDX210（雙能EGFR抗體，嵌合CD64抗體）。目前由超過20種EGFR抗體藥物正在研發(fā)中；小分子靶向治療藥物:吉非替尼、埃羅替尼和依馬替尼分別作用于EGFR和c-KIT受體。第9頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月NSCLC：臨床應(yīng)用、待應(yīng)用的分子靶點(diǎn)、藥物分子靶點(diǎn)藥物EGFR一代：厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼二代：阿法替尼三代：CO-1686,AZD9291ALK一代：克唑替尼二代：AlectinibMetTivantinib(ARQ197),Onartuzumab(MetMab)Cabozantinib(XL184)FGFR1Nintedanib,XL999HER-2阿法替尼RET/ROS融合基因克唑替尼,AP26113,ASP3026RAS/MAPK通路Trametinib(GSK1120212),PimastertibRefametinib,TAK733……PI3K/PTEN/AKTBEZ235,XL-765……PD-1/PDL-1Nivolumab,MPDL3280AHSP90…..Ganetespib第10頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月AdvancedNSCLCNon-SquamousSquamousFirstLineSecondLineEGFR

mutationpositiveALKrearrangementEGFRandALKnegative1stgenerationEGFRTKIorafatinibCrizotinibChemoD+/-Bev3rdgenerationEGFRTKI/ChemoDCeritinib

ChemoD+/-BevorCheckPointiChemoDDocetaxel+/-ramucirumabornivolumabThirdLineChemoorCheckPointiThomasA,etal.NatRevClinOncol.2015Sep;12(9):511-26.進(jìn)展期NSCLC的診療現(xiàn)狀第11頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月NSCLC腺癌患者基因突變譜204例日本肺癌(68.6%為腺癌)370例中國(guó)肺腺癌BRAFM+2%PI3KM+4%C-METAmp5%PTENM+6%EML4-ALK7%KRAS7%EGFRM+40%未知29%KRAS18%EGFR45%PIK3CA15%MLH15%STK117%CTNNB16%GNAS1%PTPN111%VHL11%SMAD41%亞裔腺癌明確的驅(qū)動(dòng)基因有70%第12頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)的趨勢(shì)復(fù)雜→便捷靜態(tài)→動(dòng)態(tài)單一基因→多基因ClinCancerRes;20(6)March15,2014第13頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月Burrell,etal,Nature2013腫瘤異質(zhì)性進(jìn)一步凸顯血液檢測(cè)的臨床應(yīng)用價(jià)值第14頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月明確耐藥機(jī)制是制定耐藥后治療策略的關(guān)鍵機(jī)制不明METamplification3%Smallcell+MET1%Smallcell1%Smallcell+T790M2%MET+T790M3%Unknown18%HER28%T790M60%HER2+T790M4%GarrawayLA,etalCancerDiscov.2012YuHAetal.ClinCancerRes2013;19:2240-2247第15頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月腫瘤個(gè)體化藥物治療的臨床實(shí)踐吉非替尼、埃羅替尼西妥昔單抗克唑替尼

伊馬替尼曲妥珠巰嘌呤、硫唑嘌呤毒性與療效預(yù)測(cè)順鉑、奧沙利鉑藥物毒性和療效預(yù)測(cè)他莫昔芬療效預(yù)測(cè)紫杉醇療效預(yù)測(cè)伊立替康毒性預(yù)測(cè)吉西他濱骨髓抑制毒性反應(yīng)預(yù)測(cè)5-氟尿嘧啶毒性與療效預(yù)測(cè)蒽環(huán)類抗生素療效預(yù)測(cè)芳香化酶抑制劑療效預(yù)測(cè)第16頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月石蠟包埋組織標(biāo)本切片刮取切片或直接溶解（放在EP管里的標(biāo)本）選取至少含50%腫瘤組織的切片試劑盒提取DNAKRAS基因突變檢測(cè)流程--系列化、標(biāo)準(zhǔn)化、一致性DNA濃度檢測(cè)（質(zhì)控）目的片段擴(kuò)增（生物素標(biāo)記的PCR引物擴(kuò)增）制備目的基因片段單鏈DNA模板上機(jī)檢測(cè)與結(jié)果分析、發(fā)報(bào)告石蠟包埋組織標(biāo)本切片刮取切片或直接溶解（放在EP管里的標(biāo)本）選取至少含50%腫瘤組織的切片試劑盒提取DNADNA濃度檢測(cè)（質(zhì)控）目的片段擴(kuò)增（生物素標(biāo)記的PCR引物擴(kuò)增）制備目的基因片段單鏈DNA模板上機(jī)檢測(cè)與結(jié)果分析、發(fā)報(bào)告第17頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月EGFR突變類型與吉非替尼敏感性MurayS,etal.JThoracOncol2008;3:832-9組別突變類型所占比例對(duì)吉非替尼敏感性1Exon19DelE746-75023%約50%敏感Exon19DelE746-75113%Exon19DelE746-75314%2Exon21：L858R約40%敏感3Exon20T790M+19Exon19缺失突變約7%有限敏感Exon20T790M+Exon21L858R突變Exon18G719X～3%Exon21L861Q～1%Exon20S768I～1%4Exon20T790Malone～1%約3%不敏感Exon20insertions插入突變～1%其它突變～1%第18頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月TPMT(硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶)12

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910野生型雜合子突變純合子常規(guī)劑量65%常規(guī)劑量6-10%常規(guī)劑量TPMT*1TPMT*2TPMT*3ATPMT*3CPharmacogenomics2002;3(1):89-98.

外顯子編碼區(qū)外顯子非翻譯區(qū)硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(TPMT)參與巰嘌呤的代謝。巰嘌呤(6-MP)終末代謝產(chǎn)物為硫鳥嘌呤核苷酸(TGNs),插入DNA和RNA而有細(xì)胞毒性。TPMT可將6-MP甲基化而不產(chǎn)生TGNsTPMT*1/*1野生型基因攜帶者酶活性正常，正常劑量；TPMT*1/*2、*1/*3A、*1/*3C突變雜合子基因攜帶者酶活性很低，使用10～50％劑量，減少毒性反應(yīng)并節(jié)省費(fèi)用；TPMT*2/*2，*3A/*3A、*3C/*3C、*2/*3A、*3A/*3C、*2/*3C突變純合子基因攜帶者酶活性極低，使用5～10％劑量，減少毒性反應(yīng)并節(jié)省費(fèi)用。第19頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月伊立替康其活性代謝產(chǎn)物為SN-38；

SN-38在肝細(xì)胞內(nèi)經(jīng)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT1A1）作用與葡萄糖醛酸結(jié)合，形成β-葡萄糖苷酸SN-38（SN-38G）而喪失抗癌活性和解毒UGT1A1*28&*6可導(dǎo)致至伊立替康毒性/search/pathway/irinotecan/liver.jspUGT1A1與伊立替康毒性第20頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月循環(huán)腫瘤細(xì)胞CirculatingTumorCell（CTC）CTC是指進(jìn)入外周血循環(huán)的腫瘤細(xì)胞。只有極少數(shù)具有高度活力、高度轉(zhuǎn)移潛能的腫瘤細(xì)胞在循環(huán)系統(tǒng)中存活下來，相互聚集形成微小癌栓，并在一定條件下發(fā)展為轉(zhuǎn)移灶?！癆CaseofCancerinwhichCellsSimilartothoseintheTumorswereseeninBloodafterDeath”TRAshworthAustralianMedicalJournal,14:146.1869“Thefactofcellsidenticalwiththoseofthecanceritselfbeingseeninthebloodmaytendtothrowsomelightuponthemodeoforiginofmultipletumorsexistinginthesameperson.”T.Ashworth,186921第21頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月CTC的檢測(cè)意義早期診斷輔助診斷手段評(píng)估預(yù)后快速判斷化療效果體內(nèi)耐藥性檢測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移監(jiān)測(cè)藥物靶向治療靶點(diǎn)開發(fā)指導(dǎo)個(gè)體化治療第22頁，課件共24頁，創(chuàng)作于2023年2月液態(tài)活檢技術(shù)共識(shí)一：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，包括：發(fā)現(xiàn)具有臨床意義的基因異常（包括可靶點(diǎn)抑制、預(yù)測(cè)和／或預(yù)后標(biāo)志物）；發(fā)明可靶向特異基因異常的藥