抗腫瘤藥物課件

第十四章

抗腫瘤藥物

學習目標1．寫出環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、白消安、順鉑、氟尿嘧啶、鹽酸阿糖胞苷等典型藥物的化學結構和化學名。2．認識異環(huán)磷酰胺、美法侖、依托泊苷、替尼泊苷、長春新堿、紫杉醇、鹽酸多柔比星、米托蒽醌、來曲唑、枸櫞酸他莫昔芬、甲磺酸伊馬替尼、卡鉑等常用藥物的化學結構和結構特點。3．認識各類抗腫瘤藥物的所屬類別和臨床用途。4．能闡述烷化劑、抗代謝藥物的抗腫瘤機制。5．應用藥物的理化性質，解決各種抗腫瘤藥物的調配、制劑、分析檢測、儲存保管等問題。

惡性腫瘤是一種嚴重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病，人類因惡性腫瘤引起的死亡率越來越高，僅次于心血管疾病。腫瘤的治療方法仍然以藥物化學治療為主。抗腫瘤藥物按照作用原理大致可分為三類：一是直接作用于DNA，破壞DNA結構和功能的藥物；二是干擾DNA和RNA合成的藥物；三是抗有絲分裂，影響蛋白質合成的藥物。按照藥物作用機制和來源一般把抗腫瘤藥物分為烷化劑、抗代謝藥物、抗腫瘤天然藥物、抗腫瘤抗生素、激素及金屬絡合物。第一節(jié)烷化劑烷化劑又稱為生物烷化劑藥物在體內能形成缺電子活潑中間體或其他具有活潑親電性基團的化合物，能與體內生物大分子，如DNA、RNA或某些酶類中含有豐富電子的基團〔如氨基、巰基、羥基、羧基等〕發(fā)生共價結合，使它們喪失活性或使DNA分子斷裂，從而影響腫瘤細胞的生長。烷化劑屬于細胞毒類藥物，在作用于增生活潑的腫瘤細胞的同時，對體內其它增生較快的正常細胞，如骨髓細胞、腸上皮細胞、毛發(fā)細胞和生殖細胞同樣產生抑制作用，從而產生很多嚴重的副作用，如惡心、嘔吐、脫發(fā)等。臨床上目前使用的烷化劑按結構可分為氮芥類、乙撐亞胺類、亞硝基脲類、甲磺酸酯及多元醇類等一、氮芥類氮芥類藥物是β-氯乙胺類化合物的總稱，其結構可以分成兩局部：雙β-氯乙胺局部又稱為烷基化局部，是抗腫瘤活性的功能基；R基團為載體局部，該局部的功能為改善該類藥物在體內的吸收、分布和穩(wěn)定性，提高選擇性從而提高抗腫瘤活性，降低毒性。根據載體R的不同，氮芥類藥物又可分為：①脂肪氮芥，如鹽酸氮芥和鹽酸氧氮芥；②芳香氮芥，如苯丁酸氮芥〔瘤可寧〕；③氨基酸氮芥，如美法侖〔溶肉瘤素〕、甲酰溶肉瘤素〔氮甲〕；④雜環(huán)氮芥，如烏拉莫司汀、嘧啶苯芥和胸腺嘧啶氮芥；⑤甾體氮芥潑，如尼莫司汀和磷酸雌莫司汀等。氮芥類藥物主要通過與DNA上鳥嘌呤和胞嘧啶的堿基發(fā)生烷基化反響，使DNA鏈內，鏈間或與蛋白質發(fā)生交聯，阻止DNA的復制，從而使細胞分裂受阻。鹽酸氮芥ChlormethineHydrochloride化學名為N-甲基-N-〔2-氯乙基〕-2-氯乙胺鹽酸鹽本品在堿性中不穩(wěn)定，易水解生成醇和氯化物而失效．故其注射劑應調pH為3．0～5．0，且忌與堿性藥物配伍。本品在碳酸氫鈉存在的條件下與硫代硫酸鈉溶液共熱，放冷后加鹽酸使成酸性，再加碘液，黃色不得消失。本品水溶液遇碘化汞鉀試液，生成白色沉淀本品是最早應用于臨床的抗腫瘤藥物。只對淋巴瘤有效，對其他腫瘤如肺癌、肝癌、胃癌等無效，其選擇性差，毒副作用較大〔特別是對造血器官〕，而且不能口服。環(huán)磷酰胺Cyclophosphamide本品的水溶液不穩(wěn)定，即使2％水溶液在pH4.0~6.0時，磷酰胺基都不穩(wěn)定，遇熱更易分解，從而失去烷基化功能，故溶解后應盡快使用。思考：環(huán)磷酰胺應制成何種劑型？本品抗瘤譜較廣，主要用于惡性淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經母細胞瘤等，對乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效。二、乙撐亞胺類脂肪氮芥類藥物通過轉變?yōu)橐覔蝸啺坊钚灾虚g體而發(fā)揮烷基化作用，同樣，為了降低乙撐亞胺基團的反響性，在氮原子上用吸電子基團取代，以到達降低其毒性的作用。噻替哌Thiotepa本品在體內代謝成替哌。臨床上主要用于治療卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，由于可以直接注射入膀胱，所以是膀胱癌的首選藥。

三、甲磺酸酯類及多元醇類1~8個次甲基的雙甲磺酸酯具有抗腫瘤活性，是雙功能烷化劑，其中活性最強的為4個次甲基的化合物白消安。四、亞硝基脲類是一類β-氯乙基亞硝基脲類化合物，具有廣譜的抗腫瘤活性，是典型的烷化劑。脂溶性大，易透過血腦屏障，有利于治療某些中樞神經系統(tǒng)的腫瘤；骨髓抑制滯后，用藥6～8周后對骨髓的毒性才到達最大。目前臨床上廣泛應用的有卡莫司汀和洛莫司汀等。卡莫司汀Carmustine第二節(jié)抗代謝藥物抗代謝藥通過抑制腫瘤細胞DNA合成所需的葉酸、嘌呤、嘧啶和核苷酸的代謝途徑以到達抗腫瘤目的。該類藥物對增殖較快的正常組織如骨髓、消化道粘膜等也有明顯的毒性。常用抗代謝藥物有嘧啶類、嘌呤類和葉酸類。一、嘧啶類抗代謝物

嘧啶類抗代謝藥物主要有尿嘧啶和胞嘧啶兩類。其中尿嘧啶類主要藥物有氟尿嘧啶等；胞嘧啶類有阿糖胞苷等氟尿嘧啶Fluorouracil化學名為5-氟-2，4〔1H,3H〕–嘧啶二酮，簡稱5-FU本品在空氣及水溶液中穩(wěn)定，在亞硫酸鈉水溶液中較不穩(wěn)定。本品可互變成酮式結構，具有α，β-不飽和酮的結構，遇溴試液發(fā)生加成反響，溴的紅色消失，加氫氧化鋇試液產生紫色沉淀。本品抗瘤譜比較廣，對絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有顯著療效，對結腸癌、直腸癌、胃癌、乳腺癌等有效，是治療實體腫瘤的首選藥。鹽酸阿糖胞苷Cytarabinehydrochloride通過抑制DNA多聚酶及少量插入DNA，阻止DNA的合成，從而抑制腫瘤細胞的生長。本品主要用于急性粒細胞白血病，與其他抗腫瘤藥物合用可提高療效。二、嘌呤類抗代謝物

巰嘌呤Mercaptopurine

化學名為6-嘌呤巰醇-水合物，簡稱6-MP。本品分子中的巰基可與氨反響生成銨鹽而溶解，遇硝酸銀試液生成不溶于熱硝酸的巰嘌呤銀的白色沉淀。本品臨床用于絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎和白血病。也常用作免疫抑制劑，治療血小板減少性紫癜、紅斑狼瘡和器官移植。三、葉酸類抗代謝物甲氨蝶呤Methotrexate

臨床主要用于治療急性白血病、絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎，對頭頸部腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、消化道癌和惡性淋巴癌也有一定療效。第三節(jié)其它抗腫瘤藥物

一、天然藥物類抗腫瘤藥物

臨床上使用的有喜樹堿類、鬼臼毒素類、長春堿類和紫杉醇類等喜樹堿、羥基喜樹堿，對消化系統(tǒng)腫瘤如胃癌，結腸癌和直腸癌等有效，對白血病、葡萄胎和絨毛膜上皮癌也有一定作用。但毒性較大，水溶性較差。鬼臼毒素及改造產物依托泊苷和替尼泊苷。鬼臼毒素毒副作用太大，不能用于臨床。依托泊苷為鬼臼毒素的苷類衍生物,臨床上主要用于治療小細胞肺癌、淋巴瘤、睪丸癌等。長春堿和長春新堿對淋巴細胞白血病有較好的療效，長春新堿臨床上用其硫酸鹽，用于急性和慢性白血病、惡性淋巴瘤、小細胞肺癌及乳腺癌，對睪丸癌、卵巢癌、消化道癌及惡性黑色素瘤也有抑制作用。紫杉醇具有良好的抗癌作用，尤其對晚期、轉移性卵巢癌、乳腺癌和肺癌有十分顯著的作用，但其來源有限、水溶性差等原因，在臨床使用上受到限制。二、抗生素類抗腫瘤藥物藥物種類藥物名稱作用特點多肽類放線菌素DdactinomycinD本品能抑制RNA的合成，作用于mRNA干擾細胞的轉錄過程。臨床適用于惡性淋巴瘤、霍奇金病、絨毛膜上皮癌、腎母細胞瘤、惡性葡萄胎等。博來霉素bleomycin本品能抑制胸腺嘧啶核苷摻入DNA，與DNA結合使之破壞。臨床用于治療宮頸癌、腦癌平陽霉素pingyangmycin本品能抑制胸腺嘧啶核苷摻入DNA，與DNA結合使之破壞。臨床用于治療惡性淋巴癌、宮頸癌、乳腺癌核食管癌等蒽醌類多柔比星doxorubicin本品具有酯溶性蒽環(huán)配給和水溶性柔紅糖胺，又有酸性酚羥基和堿性氨基，易通過細胞膜進入腫瘤細胞，藥理活性強。本品為廣譜抗腫瘤藥物，臨床上主要用于治療乳腺癌、甲狀腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等。柔紅霉素daunorubicin通過嵌入DNA，可以抑制RNA和DNA的合成，對DNA的影響尤為明顯，選擇性地作用于嘌呤核苷。臨床用于急性粒細胞及急性淋巴細胞白血病等。表柔比星epirubicin通過直接嵌入DNA核堿基對之間，干擾轉錄過程，阻止mRNA的形成，從而抑制DNA和RNA的合成。臨床用于急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌及多種實體腫瘤。米托蒽醌mitoxantrone抑制DNA和RNA合成，抗瘤活性較強，心臟毒性小。臨床用于治療晚期乳腺癌、非霍奇金病淋巴瘤和成人急性非淋巴細胞白血病復發(fā)。絲裂霉素CmitomycinC在細胞內通過還原酶活化后起作用，可使DNA解聚，同時阻斷DNA的復制。臨床用于多種實體腫瘤，特別是用于消化道癌。三、激素類抗腫瘤藥藥物名稱作用特點來曲唑Letrozole通過抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，從而消除雌激素對腫瘤生長的刺激作用。本品選擇性較高、治療指數較高、抗腫瘤作用較強。臨床上用于治療抗雌激素治療無效的晚期乳腺癌。他莫昔芬Tamoxifen為抗雌激素類藥。與雌激素競爭雌激素受體，從而阻斷雌激素對靶器官的作用而發(fā)揮療效。臨床上是治療絕經后晚期乳腺癌的一線藥物，還用于各期乳腺癌、卵巢癌和子宮內膜癌，并為手術后首選輔助治療藥物。對預防復發(fā)和緩解病情有明顯效果。伊馬替尼Imatinib能抑制多條酪氨酸激酶受體通路，用于治療慢性粒細胞白血病急變期，加速期或干擾素治療失敗后的慢性期患者，不能手術切除或發(fā)生轉移的惡性腸胃道間質腫瘤患者。吉非替尼Gefitinib為一種表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑。臨床上主要用于治療非小細胞肺癌，被稱為晚期非小細胞肺癌治療的最后一道防線。四、金屬絡合物類抗腫瘤藥物順鉑Cisplatin臨床上用于治療膀胱癌、前列腺癌、肺癌、頭頸部癌、乳腺癌、惡性淋巴癌和白血病等，是治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物。由于作用機制不同，與氨甲喋呤、環(huán)磷酰胺等有協(xié)同作用，且無交叉耐藥性。

目標檢測

填空題1．抗代謝抗腫瘤藥是用將代謝物的結構作細微的改變，使其與代謝物競爭性地或非競爭性的與體內的酶作用，抑制酶的活性；或代替代謝物，形成，導致細胞的死亡。2．某些癌癥如乳腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌等均與相應的失調有關，在這些腫瘤部位有較多受體，因此應用某些激素或其，改變失調狀態(tài)，可以抑制這些腫瘤生長。3．烷化劑又稱為生物烷化劑，在體內能形成活潑中間體或其他具有活潑基團的化合物，能與體內生物大分子，如DNA、RNA或某些酶類中含有豐富電子的基團〔如氨基、巰基、羥基、羧基等〕發(fā)生結合，使它們喪失活性或使DNA分子斷裂，從而影響腫瘤細胞的生長。