膿毒癥病機(jī)-課件

膿毒癥發(fā)病機(jī)理及治療進(jìn)展1ppt課件膿毒癥(Sepsis)

前言：“Sepsis”源于希臘，指的是腐敗與衰退的過程。歷史上代表病原微生物及其產(chǎn)物引起發(fā)熱、低血壓MODS/MOF及死亡。近年，是指感染引起的SIRS即Sepsis.2ppt課件SIRS定義

(1991年)

3ppt課件SIRS+感染=Sepsis

MODS

(MultipleOrganDysfunctionSyndrome)4ppt課件膿毒癥(Sepsis)重度膿毒癥(SevereSepsis)膿毒性休克（SepticShock）5ppt課件MODS的概念

MODS是指在嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、大手術(shù)、病理產(chǎn)科、心肺復(fù)蘇后，誘發(fā)全身炎癥反應(yīng),引起機(jī)體同時或相繼發(fā)生二個或二個以上器官功能障礙的一組臨床綜合征。

是危重病急救醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重要內(nèi)容。6ppt課件發(fā)病率據(jù)美國2001年報道，每年約有75萬例膿毒癥患者，其中22.5萬例死于膿毒癥相關(guān)的器官功能不全，超過了急性心梗，被認(rèn)為是良性病的第一死因[1]。我國尚缺乏詳細(xì)統(tǒng)計資料，據(jù)此推測，每年約有300萬例患者。7ppt課件病死率

MODS病情兇險，病死率高，據(jù)國內(nèi)外報道，膿毒癥及其相關(guān)器官功能不全的病死率為30-50%，而MOF患者病死率高達(dá)56-77.8%。

GordonR,etal.TheNewEnglandJouranlofMedicine,2001,(10):699-709Garcia-Lizana,-F,etal.Med-Clin-(Barc).2000;114suppl,3:99-103.Bilevicius.E,Braz-j-Infect-Dis.2001.5(3):103-1108ppt課件

巴塞羅那會議

—2002.10.2.西班牙

巴塞羅納宣言→向Sepsis宣戰(zhàn)

——呼吁全球支持，力圖在5年內(nèi)將Sepsis的死亡率減少25%9ppt課件MODS的特點(diǎn)

1、發(fā)病率高

2、病情進(jìn)展快，病情兇險病死率高總數(shù)

超過急性心梗*3、病情可逆 一旦治愈，多不留有永久性器官損傷10ppt課件關(guān)于膿毒癥的發(fā)病機(jī)理以往認(rèn)為有：微循環(huán)障礙學(xué)說缺血/再灌注、氧自由基學(xué)說炎性細(xì)胞因子學(xué)說細(xì)胞凋亡學(xué)說胃腸學(xué)說11ppt課件近年,關(guān)于膿毒癥發(fā)病機(jī)理的研究一膿毒癥發(fā)病的基因調(diào)控機(jī)制

LPS（入血）+LBP---復(fù)合體---CD14

分子

膜上的Toll樣受體（TLR4）

(胞外段識別微生物；胞內(nèi)段傳達(dá)信號，激發(fā)C應(yīng)答）將LPS信號下傳。

12ppt課件

1、TLR4在輔助受體MD2幫助下，

通過珞氨酸蛋白激酶，激活胞內(nèi)連接蛋白MyD88,

再通過磷酸化IL-1受體相關(guān)激酶（IRLK）

TNF受體相關(guān)因子（TRAF6）

----等級聯(lián)反應(yīng)，激活A(yù)P-1、NF-KB，從而啟動靶基因（TNF、IL-1、6、8

）的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。13ppt課件2、LPS還可通過胞內(nèi)受體—植物抗疾病樣蛋白（NOd）轉(zhuǎn)導(dǎo)信號，經(jīng)一未知途徑活化AP-1、NF-KB

從而啟動靶基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。14ppt課件3、共同誘導(dǎo)IL-1、IL-6、IL-8、TNF-aPMN、MO、L釋放更多細(xì)胞因子脂類物質(zhì)（前列腺素、白三烯、TXA2）氧自由基細(xì)胞粘附分子（ICMA1、VCAM1、ECAM1）

SIRSMODS15ppt課件

NF-KB(核因子-KB)轉(zhuǎn)錄因子：信號轉(zhuǎn)導(dǎo)多發(fā)生在胞膜和胞漿中，通過某些調(diào)節(jié)蛋白作用進(jìn)一步將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)到胞漿內(nèi)，這些蛋白被稱之。NF-KB：是C中重要的轉(zhuǎn)錄因子，存在于所有C中，廣泛參與機(jī)體免疫、炎癥、應(yīng)激反應(yīng)等生理、病理過程。16ppt課件NF-KB作用過程N(yùn)F-KB是由P65和P50兩個亞單位抑制因子（I-KB）連接而成的三聚體復(fù)合物。當(dāng)?shù)鞍准っ窩磷酸化I-KB，抑制物I-KB由復(fù)合物中分離出，NF-KB及可由胞漿向胞核轉(zhuǎn)移，然后NF-KB與其結(jié)合位點(diǎn)作用，啟動多種C因子（TNFIL-1IL-6）的轉(zhuǎn)錄和翻譯過程，從而誘導(dǎo)炎癥激活。

17ppt課件有實(shí)驗(yàn)研究：LPS刺激的兔肺泡巨噬C，NF-KB活性明顯，30min達(dá)高峰，4h漸。蛋白酶抑制劑對其有顯著抑制作用。18ppt課件TLRS一型跨膜蛋白，其參與的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)均可活化NF-KB。TLR4與G-菌感染的敏感性有關(guān)。

TLR2與G+菌感染的敏感性有關(guān)，可能增加機(jī)體對致死性細(xì)菌感染的易感性。

TLR5的低水平可影響小鼠對鼠傷寒菌發(fā)揮正常反應(yīng)。19ppt課件304醫(yī)院今年一項(xiàng)研究——內(nèi)毒素受體基因多態(tài)性與SIRS、Sepsis

關(guān)系研究表明：

1、LBPphe436Leu基因多態(tài)性與LPS炎癥介質(zhì)、燒傷后膿毒癥預(yù)后、CD14表達(dá)無大關(guān)系。

2、CD14C-159T基因多態(tài)性與個體對膿毒癥、MODS的易感性有關(guān)。

TT基因型是預(yù)后不良的高?；驑?biāo)志物。20ppt課件二膿毒癥發(fā)病的免疫機(jī)制膿毒癥時的免疫功能狀態(tài)：

特異性免疫功能受抑制，非特異性免疫功能亢進(jìn)。21ppt課件膿毒癥時的免疫抑制和失控（一）是由于淋巴C（BC、TC、尤

CD4C）、樹突C）凋亡加速

影響抗體生成、吞噬活化、抗原遞呈

22ppt課件（1）促炎因子（TNFFas配體）顆粒酶腎上腺皮質(zhì)激素

激活C漿內(nèi)caspase蛋白

C凋亡大量C因子，降低機(jī)體免疫反應(yīng)特異性免疫功能受抑制

23ppt課件（2）IL-1、IL-6，G-CSF

延緩白C凋亡

放氧自由基、彈性蛋白酶、水解蛋白酶通過損傷C膜直接破壞C

非特異性免疫功能亢進(jìn)24ppt課件

病理損傷通過C凋亡、C壞死二途徑特異性免疫非特異性免疫系統(tǒng)抑制系統(tǒng)亢進(jìn)（劇烈的炎癥反應(yīng)）

25ppt課件TNF-a、糖皮質(zhì)激素加速C凋亡而抑制caspase活化，有助于抑制C凋亡，從而預(yù)防或糾正C凋亡導(dǎo)致的免疫麻痹。26ppt課件

當(dāng)今合乎邏輯的治療——

免疫刺激和抗炎治療同時并舉特異性免疫抑制非特異性炎癥反應(yīng)亢進(jìn)

27ppt課件糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的誘導(dǎo)淋巴C凋亡的作用。一般不主張用，除非有腎上腺皮質(zhì)功能不全。28ppt課件α1胸腺肽：（1）促進(jìn)淋巴C分化成熟和單核C抗原遞呈。（2）其中prothymosin-α直接抑制caspase,而阻止特異性免疫C凋亡。Windows:29ppt課件烏斯他?。阂环N絲氨酸抑制劑。

抑制多種蛋白、糖、酯類水解酶活性；還可抑制凝血系統(tǒng)活化抑制炎癥介質(zhì)過度釋放改善微循環(huán)和組織灌注30ppt課件膿毒癥時機(jī)體的正常應(yīng)激反應(yīng)是抗炎機(jī)制的激活，且全身性抗炎反應(yīng)占主導(dǎo)地位。

致命性推測免疫C和C因子具備

保護(hù)性31ppt課件三膿毒癥與凝血紊亂以往認(rèn)為凝血紊亂（DIC）是多臟衰的一衰，近年研究顯示——

微血管內(nèi)微血栓的存在是SIRS的主要特征之一，表明凝血紊亂參與了膿毒癥的發(fā)生和發(fā)展。32ppt課件膿毒癥時凝血系統(tǒng)紊亂的機(jī)制1、組織因子誘導(dǎo)凝血酶產(chǎn)生

凝血亢進(jìn)

纖維蛋白原纖維蛋白2、全身生理性抗凝機(jī)制受損：抗凝血S

蛋白CS

組織因子途徑抑制S3、纖溶S受抑制，使微血栓清除遲緩33ppt課件（一）膿毒癥時抗凝血酶（AT）系統(tǒng)膿毒癥時AT至30%，原因：

⑴AT在凝血酶形成時不斷被破壞，對抗凝血酶復(fù)合物的蛋白酶被消耗。（2）AT被PMN釋放的彈性蛋白酶降解。（3）肝損傷及蛋白酶抑制劑的血管外滲出。34ppt課件（二）膿毒癥時的蛋白C系統(tǒng)人類蛋白C是一個血漿絲氨酸蛋白酶，通過負(fù)反饋抑制機(jī)制控制凝血酶原轉(zhuǎn)成凝血酶，而影響凝血功能。

⑴當(dāng)凝血酶產(chǎn)生時，蛋白C即與內(nèi)皮細(xì)胞表面膜蛋白A、血栓調(diào)解蛋白（TM）結(jié)合成生理性酶復(fù)合物可酶原形的蛋白C活化蛋白C

與輔因子蛋白S功能性地阻斷了凝血酶的形成。35ppt課件（2）膿毒癥時蛋白C消耗肝合成受阻血管滲出

（3）TNF-α等使TM、蛋白C受體

阻礙了蛋白C進(jìn)一步活化血蛋白C水平蛋白C通路受損36ppt課件膿毒癥時凝血系統(tǒng)紊亂TNF、IL-1等介導(dǎo)內(nèi)皮C表達(dá)TF

啟動外源性凝血

AT-Ⅲ蛋白C系統(tǒng)受抑制

血液高凝

DIC37ppt課件炎癥介質(zhì)對血液凝固的影響炎癥介質(zhì)促凝作用致炎因子TFPAI-1TMEPCR補(bǔ)體成分減少CI-酯酶抑制劑，增加接觸因子、損傷C膜，增加促凝活性急性期反應(yīng)蛋白α1-抗胰蛋白酶，CRP促進(jìn)TF表達(dá)，C4b-蛋白S

復(fù)合物限制蛋白C活性PMN彈力蛋白酶破壞AT-Ⅲ、CI抑制劑、TM，PMN聚集，阻塞血管床激活的內(nèi)皮CP-選擇素促進(jìn)BPC聚集38ppt課件凝血活動的致炎作用凝血變化致炎作用凝血酶的形成促進(jìn)P-選擇素、E-選擇素表達(dá)，PAF、組胺、緩激肽釋放，BPC活化、PMN-內(nèi)皮C相互作用抗凝血酶PGI2C因子合成，PMN聚集、粘附蛋白CE-選擇素表達(dá),C因子產(chǎn)生,PMN粘附TAFI激活破壞C5aBPC活化P-選擇素促進(jìn)PMN粘附內(nèi)皮C激活促進(jìn)PMN、單核C粘附，補(bǔ)體、致炎因子產(chǎn)生

39ppt課件因此：過度炎癥反應(yīng)和Sepsis時，高凝狀態(tài)普遍存在

加之，內(nèi)皮C損傷，內(nèi)皮下膠原暴露，血小板粘附

微栓形成組織灌注↓MODS40ppt課件（三）組織因子途徑抑制系統(tǒng)（TFPI）

TFPI作用機(jī)制：抑制凝血過程抑制組織因子/VIIa或Xa

活化41ppt課件VIIa：通過活化蛋白受體或活化受體I誘導(dǎo)單核C表面的促凝血受體組織因子/VIIa：①可誘導(dǎo)吞噬C促炎性反應(yīng)（吞噬需要VIIa激活端和組織因子胞漿端的參與）②活化自由基，II級MHC和粘附受體等。③參與其他炎性反應(yīng)，如逆轉(zhuǎn)單核C在內(nèi)皮C表面由基底部向頂部移行。42ppt課件四.膿毒癥與胃腸功能損傷發(fā)生率：100例感染性MODS中，46例有胃腸功能損傷，占46%43ppt課件胃腸—是MODS病機(jī)假說之一近年提出MODS發(fā)病機(jī)理的四個假說感染假說細(xì)胞因子假說微循環(huán)假說

腸道假說44ppt課件胃腸功能損傷包括——①運(yùn)動功能的受抑制②屏障功能損傷——緊密連接破壞，通透性↑③腸道菌群紊亂，細(xì)菌、內(nèi)毒素移位——45ppt課件

胃腸道是個特殊器官——

隱藏于體內(nèi)，又與外界相通

生理情況下，有500余種微生物相互拮抗，相輔相承微生態(tài)環(huán)境46ppt課件

胃腸是MODS的靶器官嚴(yán)重創(chuàng)傷休克感染腸道酸堿環(huán)境紊亂運(yùn)動功能障礙通透性↑47ppt課件胃腸是MODS的啟動部位1、腸道酸堿環(huán)境紊亂、運(yùn)動功能障礙、通透性↑

抗生素應(yīng)用敏感菌群殺滅致病微生物生長、紊亂、移位

腸源性感染（可為二次打擊）

48ppt課件2、新近，上海有研究提出：

“腸-肝-肺”軸，可導(dǎo)致危重病人全身炎癥反應(yīng)失控MODS49ppt課件阻止腸源性細(xì)菌和毒素入血是救治的關(guān)鍵腸道缺血/再灌注致腸粘膜破壞細(xì)菌和毒素移位（器官、血），通過局部和全身炎癥反應(yīng)白C系統(tǒng)持續(xù)被激活，釋放大量C因子

SIRS失控

MODS50ppt課件

關(guān)于膿毒癥的診斷

2001年12月，由美國危重病學(xué)會SCCM）、

歐洲加強(qiáng)治療學(xué)會（ESICM）等五個學(xué)術(shù)團(tuán)體

在華盛頓召開了“國際膿毒癥定義研討會”51ppt課件

膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)(2001)

（一）感染參數(shù)a：

已證明或疑似的感染，同時有下列某些征象b：

1

發(fā)熱（中心體溫>38.3℃或<36.0℃）

2

心率>90次/分或>不同年齡正常心率的2個標(biāo)準(zhǔn)差

3氣促>30次/分

4意識狀態(tài)改變

5明顯水腫或液體正平衡>20ml/kg超過24小時

6高糖血癥（血糖>110mg/dl或7.7mM/L）無糖尿史

52ppt課件（二）炎癥參數(shù)：

1白細(xì)胞增多癥（計數(shù)>12000/μL）

白細(xì)胞減少癥（計數(shù)<4000/μL）

雖計數(shù)正常，但不成熟白細(xì)胞>10%

2C反應(yīng)蛋白（CRP）>正常2個標(biāo)準(zhǔn)差

3前降鈣素（PCT）>正常2個標(biāo)準(zhǔn)差

53ppt課件（三）器官功能障礙參數(shù)低氧血癥（PaO2/FiO2<300）急性少尿（尿量<0.5ml/kg/h至少2小時）,肌酐增加

≥0.5mg/dl凝血異常（INR>1.5或APTT>60秒）,血小板減少癥（血小板計數(shù)<100000/μL）腹脹（無腸鳴音）高膽紅質(zhì)血癥（總膽紅質(zhì)>4mg/L,或70mmol/L）54ppt課件（四）血流動力學(xué)參數(shù)低血壓b（收縮壓<90mmHg；平均動脈壓<70mmHg，或成人收縮壓下降>40mmHg,或按年齡下降>2標(biāo)準(zhǔn)差）混合靜脈血氧飽和度>70%

b心排出指數(shù)>3.5L/min/m2

c,d55ppt課件（五）組織灌注參數(shù)高乳酸血癥（>3mmol/L）毛細(xì)血管再充盈時間延長或皮膚出現(xiàn)花斑56ppt課件Marshall:1995提出MODS標(biāo)準(zhǔn)PAR（壓力調(diào)整后心率）=心率x右房壓（CVP）/平均血壓57ppt課件當(dāng)今治療方案研究動向——1、早期目標(biāo)指導(dǎo)的治療（EarlyGoal-DirectedTherapy,EGDT）

①控制炎癥反應(yīng)，減輕MODS——

活化蛋白C抗炎癥反應(yīng)，阻止單核、內(nèi)皮C致炎因子合成，↓白C組織因子合成與表達(dá)，阻止白C粘附。

②組織氧合58ppt課件當(dāng)今治療方案研究動向——2。早期抗凝治療炎癥介質(zhì)抑制抗凝物質(zhì)激活外源性凝血高凝DIC抗凝——低分子肝素

AT-III，活化蛋白C補(bǔ)充凝血物質(zhì)加強(qiáng)纖溶——尿激酶59ppt課件活化蛋白C：為VitK依賴的絲氨酸蛋白酶，在蛋白S輔助下，使Ⅴa、Ⅷa失活，阻止凝血酶產(chǎn)生；還可抑制PAI-1，↑纖溶，控制微血管內(nèi)凝血。

24g/kg/h，連續(xù)輸入96小時，↓Sepsis病死率由對照組的30.8%至2