高等藥物化學環(huán)結構的交換培訓課件

1引言含有環(huán)系的活性化合物，可以用多種方法進行修飾，如環(huán)的擴大，縮小，開環(huán)和閉環(huán)或消除環(huán)體系同樣在非環(huán)狀化合物也可以被環(huán)化7/20/20231高等藥物化學環(huán)結構的交換通常在藥物化學研究中，比較常用的環(huán)變換的方法有：第一種：不影響原化合物環(huán)體系部分的整體復雜性第二種：分裂變換法：對原化合物進行逐步結構優(yōu)化，目的是確定產生生理活性所必須的最小結構單元7/20/20232高等藥物化學環(huán)結構的交換第三種是：連接變換法，就是引入新環(huán)的方法，固定原化合物的結構，使其具有準確的構象7/20/20233高等藥物化學環(huán)結構的交換2類似物變換法2.1用開環(huán)的方法將環(huán)狀化合物轉變成開環(huán)化合物開環(huán)衍生物在體內代謝酶的作用下氧化或脫水，再次形成環(huán)狀化合物開環(huán)化合物在體內不發(fā)生環(huán)化，但是和環(huán)狀化合物具有類似的結構7/20/20234高等藥物化學環(huán)結構的交換氯胍的活性代謝物CYCLOGUANIL7/20/20235高等藥物化學環(huán)結構的交換無活性的孕烯烯丙酸鉀在體內環(huán)化形成孕烯丙酯（利尿）7/20/20236高等藥物化學環(huán)結構的交換二乙基己烯雌酚（DIETHYLSTILBESTROL）：通常認為擬環(huán)狀化合物理論是為了解釋雙脫氫道益氏酸（bisdehydro-doisynolicacid），allenoestrol和二乙基己烯雌酚等化合物的雌性激素樣作用而設計的，他們和天然激素雌二醇（estradiol）非常相似7/20/20237高等藥物化學環(huán)結構的交換7/20/20238高等藥物化學環(huán)結構的交換可樂定的開環(huán)衍生物：與可樂定具有相似的藥理作用，但強度為1/30~1/1007/20/20239高等藥物化學環(huán)結構的交換7/20/202310高等藥物化學環(huán)結構的交換最近的例子：Cromakalim的開環(huán)衍生物，活性為原來是1/37/20/202311高等藥物化學環(huán)結構的交換7/20/202312高等藥物化學環(huán)結構的交換2.2用閉環(huán)的方法得到的衍生物閉環(huán)的化合物可以得到結構固定，構象固定的化合物。不足是可能引入新的手性中心開鏈化合物經過選擇性環(huán)化后有可能得不到活性構象下面的例子：凝血酶抑制劑的閉環(huán)產物比其開環(huán)化合物的活性高100倍7/20/202313高等藥物化學環(huán)結構的交換7/20/202314高等藥物化學環(huán)結構的交換2.2.1取代的咪唑吡啶類對質子泵的抑制作用7/20/202315高等藥物化學環(huán)結構的交換2.2.2芳環(huán)丙酸型鎮(zhèn)痛消炎藥7/20/202316高等藥物化學環(huán)結構的交換酮基布洛芬的閉環(huán)產物7/20/202317高等藥物化學環(huán)結構的交換2.2.3環(huán)狀多巴胺7/20/202318高等藥物化學環(huán)結構的交換GABA受體激動藥7/20/202319高等藥物化學環(huán)結構的交換煙堿的閉環(huán)衍生物7/20/202320高等藥物化學環(huán)結構的交換β-阻斷劑的環(huán)狀衍生物7/20/202321高等藥物化學環(huán)結構的交換環(huán)狀化合物具有強烈的作用下一個，只具有降壓作用7/20/202322高等藥物化學環(huán)結構的交換環(huán)狀二苯胺醇Nefopam是新型中樞性骨骼肌松藥物的代表與母體化合物比沒有了抗組胺作用，臨床上除上述作用外，還具有抗抑郁藥和鎮(zhèn)痛藥的作用7/20/202323高等藥物化學環(huán)結構的交換7/20/202324高等藥物化學環(huán)結構的交換苯基保泰松的各種環(huán)變換7/20/202325高等藥物化學環(huán)結構的交換2.3其他的環(huán)變換環(huán)的擴大與縮小7/20/202326高等藥物化學環(huán)結構的交換7/20/202327高等藥物化學環(huán)結構的交換AMPA受體拮抗劑及其縮環(huán)產物7/20/202328高等藥物化學環(huán)結構的交換M膽堿部分激動藥7/20/202329高等藥物化學環(huán)結構的交換CLOPROSTENOL擴環(huán)后活性降低7/20/202330高等藥物化學環(huán)結構的交換2.3.2環(huán)系的重新組合1，簡單的環(huán)轉換為螺環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)體系2.苯并化合物的裂解，往往能提高其溶解度3.環(huán)系的重新組合4，環(huán)的裂解7/20/202331高等藥物化學環(huán)結構的交換7/20/202332高等藥物化學環(huán)結構的交換7/20/202333高等藥物化學環(huán)結構的交換環(huán)的裂解7/20/202334高等藥物化學環(huán)結構的交換7/20/202335高等藥物化學環(huán)結構的交換環(huán)系的重新組合7/20/202336高等藥物化學環(huán)結構的交換7/20/202337高等藥物化學環(huán)結構的交換

呋喃并色酮裂解得到的苯并吡喃型和苯并呋喃型的心臟病藥物7/20/202338高等藥物化學環(huán)結構的交換3.分裂變換法通常以多環(huán)化合物為起點，進行逐步的結構簡化（分子脫衣舞）7/20/202339高等藥物化學環(huán)結構的交換7/20/202340高等藥物化學環(huán)結構的交換多巴胺受體激動藥可治療精神分裂癥，引入甲硫基甲基，并不提高效果7/20/202341高等藥物化學環(huán)結構的交換CCK受體拮抗藥7/20/202342高等藥物化學環(huán)結構的交換4，連續(xù)變換法連續(xù)變換法的目的是設計比原來化合物的結構更為復雜的化合物。一般通過形成引入附加環(huán)的方式，限制化合物的分子自由度，使其具有更特定的構象7/20/202343高等藥物化學環(huán)結構的交換7/20/202344高等藥物化學環(huán)結構的交換7/20/202345高等藥物化學環(huán)結構的交換7/20/202346高等藥物化學環(huán)結構的交換7/20/202347高等藥物化學環(huán)結構的交換7/20/202348高等藥物化學環(huán)結構的交換7/20/202349高等藥物化學環(huán)結構的交換7/20/202350高等藥物化學環(huán)結構的交換總結同系物的研究或者插