重癥肌無(wú)力1詳解課件

重癥肌無(wú)力Myastheniagravis(MG)概述是一種橫紋肌神經(jīng)肌肉接頭點(diǎn)處傳導(dǎo)障礙的自身免疫性疾病,以肌肉易疲勞，晨輕暮重、休息后減輕為特點(diǎn)。常累及眼外肌、咀嚼肌、吞咽肌和呼吸肌。嚴(yán)重者球麻痹。流行病學(xué)發(fā)病率8～20/10萬(wàn),患病率約50/10萬(wàn).我國(guó)約有60萬(wàn)MG患者,南方發(fā)病率較高常見(jiàn)于20~40歲,40歲前女性患者為男性的2~3倍;中年以上發(fā)病者男性多,胸腺瘤多見(jiàn)于50~60歲中老年患者.10歲前發(fā)病僅占10%家族性病例少見(jiàn)病因和發(fā)病機(jī)制一、主要由乙酰膽堿受體抗體介導(dǎo)神經(jīng)肌肉接頭處：突觸前膜神經(jīng)末梢→突觸間隙→突觸后膜（肌膜）囊泡AchAchR

傳遞障礙←AchR－Ab安全系數(shù)：正常人突觸后膜皺折隆起頂端AchR儲(chǔ)備量大，此儲(chǔ)備量稱(chēng)為“安全系數(shù)”。每次神經(jīng)沖動(dòng)僅一小部分AchR被Ach擊中而產(chǎn)生去極化作用和動(dòng)作電位血清AchR抗體水平與MG嚴(yán)重程度相關(guān)

二、細(xì)胞免疫依賴(lài)性B細(xì)胞↑→在增生胸腺中產(chǎn)生AchR－AbT/B細(xì)胞比值↓可溶性白細(xì)胞介素-2受體含量↑為細(xì)胞免疫活化的指標(biāo)之一.體外培養(yǎng)：MG病人胸腺和外周血淋巴細(xì)胞對(duì)體外培養(yǎng)的肌細(xì)胞有細(xì)胞毒作用,直接破壞突觸后膜.

三、補(bǔ)體參與血清補(bǔ)體含量：GS活動(dòng)期病人血清中補(bǔ)體含量減少，程度與臨床肌無(wú)力嚴(yán)重程度相關(guān)。突觸后膜：可見(jiàn)乙酰膽堿受體抗體和補(bǔ)體形成的免疫復(fù)合物沉積。診斷

1997年全國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)大會(huì)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)一、臨床上為活動(dòng)后加重、休息后減輕的隨意肌無(wú)力，呈晨輕暮重。青少年和兒童多見(jiàn)，常以瞼下垂、復(fù)視、咀嚼吞咽困難或四肢無(wú)力活動(dòng)后加重而就醫(yī)。 ――重點(diǎn)累及隨意肌50％以上有眼肌癥狀20％僅限于眼外肌體檢發(fā)現(xiàn)：眼外肌麻痹或復(fù)視、肢體肌耐力減弱，疲勞試驗(yàn)陽(yáng)性，對(duì)受累肌肉反復(fù)作同一動(dòng)作或連續(xù)叩擊某一反射，可見(jiàn)反應(yīng)逐漸減弱或不能。肌無(wú)力成斑片狀分布。程度隨活動(dòng)而變化，不符合某一神經(jīng)或神經(jīng)根支配區(qū)，為MG的典型臨床特點(diǎn)。二、藥理學(xué)上為膽堿脂酶抑制劑治療有效和箭毒類(lèi)藥物使之加重。新斯的明試驗(yàn)：以甲基硫酸新斯的明0.5-1mg肌注,肌力在0.5-1h內(nèi)明顯改善時(shí)為陽(yáng)性,可確診。出現(xiàn)嚴(yán)重副作用時(shí)可肌注阿托品0.5-1mg對(duì)抗。三、電生理學(xué)上為低頻重復(fù)電刺激示復(fù)合動(dòng)作電位波幅遞減和單纖維肌電圖示顫抖增寬。

選擇受累較重的肌肉眼瞼肌不宜－－刺激過(guò)多水腫陽(yáng)性：重復(fù)刺激4、5次后波幅減少≥10％

正常人無(wú)變化

anormalcontrolsubjectaclassicdecrementalresponsea24%decrementrepairofthedecrementa32%decrement四、免疫學(xué)上為乙酰膽堿受體抗體增高。

注意假陽(yáng)性、假陰性假陽(yáng)性：有胸腺瘤而無(wú)肌無(wú)力

肌無(wú)力綜合癥

肺部感染五、免疫病理學(xué)為神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜皺折減少、變平坦和乙酰膽堿受體減少。前2條可臨床診斷，后3條作為研究用。改良Osserman分型法

主要內(nèi)容：受累肌群、病程、治療、預(yù)后等。診斷－分型分型受累肌群

藥物治療

危象及預(yù)后

Ⅰ型眼肌型

眼外肌腎上腺皮質(zhì)激素治療反應(yīng)佳

無(wú)預(yù)后佳

ⅡA型輕度全身型

一組以上肌群，主要累及四肢，無(wú)球部表現(xiàn)

反應(yīng)好

無(wú)預(yù)后好

ⅡB型中度全身型

四肢肌群中度，常伴眼外肌，有球部表現(xiàn)

反應(yīng)一般可有預(yù)后一般

Ⅲ型中度激進(jìn)型

發(fā)病數(shù)周or數(shù)月內(nèi)球麻痹常伴眼肌，呼吸肌受累（半年內(nèi)）生活不能自理反應(yīng)差

多半年內(nèi)出現(xiàn)預(yù)后差

Ⅳ型遲發(fā)重癥型

球麻痹呼吸肌麻痹（半年后）反應(yīng)差半年后出現(xiàn)預(yù)后差

Ⅴ型肌萎縮型

病后半年內(nèi)出現(xiàn)肌萎縮（廢用性、繼發(fā)性肌肉萎縮不屬此型）鑒別診斷需排除甲亢性肌病多發(fā)性肌炎格林－巴利綜合征周期性麻痹癌性肌無(wú)力綜合征

重癥肌無(wú)力危象

指重癥肌無(wú)力病人本身病情加重或治療不當(dāng)，出現(xiàn)呼吸肌無(wú)力所致嚴(yán)重呼吸困難狀態(tài)，危及生命。

總則：在重癥肌無(wú)力診斷確立后，用騰喜龍?jiān)囼?yàn)來(lái)進(jìn)一步鑒別肌無(wú)力危象

重癥肌無(wú)力本身加重→安全系數(shù)↓在重癥肌無(wú)力危象中約占95％常因感染、創(chuàng)傷、減量引起注射騰喜龍癥狀減輕處理：維持呼吸功能、預(yù)防感染甲基硫酸新斯的明1-2mg肌注或0.5-1mgV.D,日總量6mg。

膽堿能危象膽堿脂酶抑制劑用量過(guò)大→乙酰膽堿蓄積→持續(xù)作用→突觸后膜持續(xù)去極化→復(fù)極化過(guò)程受阻→絕對(duì)與相對(duì)不應(yīng)期延長(zhǎng)→膽堿能阻滯→呼吸肌無(wú)力□占危象中4％□騰喜龍?jiān)囼?yàn)加重,除肌無(wú)力危象外尚有乙酰膽堿蓄積過(guò)多癥狀，如腹痛、腹瀉、唾液增多，出汗等□立即停用膽堿脂酶抑制劑

反拗危象

騰喜龍?jiān)囼?yàn)無(wú)反應(yīng)在危象中占1％多在長(zhǎng)期較大劑量治療后發(fā)生處理：停用一切抗膽堿酯酶藥至少3天后從原藥量的半量開(kāi)始給藥,同時(shí)改用或并用激素治療治療目標(biāo)：恢復(fù)功能,讓病人重返工作崗位目前有效方法：膽堿脂酶抑制劑免疫抑制劑免疫球蛋白血漿交換胸腺切除術(shù)■

個(gè)體化治療SymptomatictreatmentAnticholinesterasesExtra-ocularmusclesurgeryImmunomodulatorytherapyIVIG/PEThymectomyImmunosuppressanttherapyPrednisoloneAzathioprine膽堿脂酶抑制劑

機(jī)理：降解速度↓→含量↑→安全系數(shù)↑溴化吡啶斯的明:

膽堿能副作用小,半衰期長(zhǎng),起效溫和，作用時(shí)間較長(zhǎng)（2～8小時(shí)），逐漸減效.一般投藥間期為6～8小時(shí)3小時(shí)攝入量超過(guò)120mg不可能再增加療效藥名

用量

作用時(shí)間

主要作用肌群

用法

甲基硫酸新斯

1～1.5mg/次

30~60min四肢

注射溴化新斯的明

22.5~180mg/d3~6h

四肢

口服

美斯的明

60mg/d4~6h

四肢口服溴化吡啶斯的明

120~720mg/d2~8h

球部口服如患者半夜或清晨醒來(lái)時(shí)肌無(wú)力癥狀重:睡前服用溴化吡啶斯的明控釋片180mg.吸收情況不明,不主張頻繁使用或白天使用控釋片.合并用藥：對(duì)某些病例可與溴化新斯的明合用。一般白天和晚上用吡啶斯的明而早晨用溴化新斯的明。新斯的明：口服15分鐘起效，30～60min達(dá)峰，減效快。故日量及間期因人而異。一般在進(jìn)餐或特殊體力勞動(dòng)前15～30min可口服15mg。副作用煙堿樣（N）－膽堿系作用：用量適當(dāng)時(shí)為治療作用，使肌力增加；過(guò)量時(shí)，輕者肌束震顫，重者可因腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元持續(xù)去極化性傳導(dǎo)阻滯而表現(xiàn)為不同程度的意識(shí)障礙甚至昏迷。毒蕈堿樣（M）－膽堿系副作用：在治療重癥肌無(wú)力中純屬副作用。包括胃腸痛性痙攣,腹瀉,惡心,淚液,唾液和支氣管分泌物增加,多汗,心動(dòng)過(guò)緩.處理:毒菌堿受體拮抗劑:溴環(huán)扁吡酯,莨菪堿和阿托品,但不宜預(yù)防性使用.避免使安全系數(shù)降低的因素:激素類(lèi)藥物慎用:腎上腺皮質(zhì)激素和甲狀腺素可使病情暫時(shí)惡化.嗎啡和鎮(zhèn)靜劑等呼吸抑制劑應(yīng)慎用氨基糖苷類(lèi)抗菌素乙酰膽堿產(chǎn)生抑制劑和釋放抑制劑應(yīng)慎用β-腎上腺能阻滯劑甚至滴眼也會(huì)使重癥肌無(wú)力加重肌肉松弛劑、去極化藥物、膜穩(wěn)定劑等神經(jīng)肌接頭處傳遞阻滯劑青霉胺灌腸可能導(dǎo)致猝死,機(jī)制不祥.尚應(yīng)避免過(guò)勞、感冒、情緒過(guò)分波動(dòng)等誘因皮質(zhì)類(lèi)固醇

許多專(zhuān)家認(rèn)為皮質(zhì)類(lèi)固醇是MG最有效的口服免疫抑制劑強(qiáng)的松可降低眼肌型患者2年發(fā)展為全身型的發(fā)病率：7%的眼肌型患者接受強(qiáng)的松治療后進(jìn)展為全身型.而接受吡啶斯的明治療或不治療的患者有36%會(huì)進(jìn)展為全身型.1/3~1/2患者病情會(huì)惡化,8.6%患者可能需要?dú)夤懿骞?----住院使用!其治療早期使肌無(wú)力病情加重的機(jī)制可能與其對(duì)神經(jīng)肌肉接頭處的直接抑制作用有關(guān)方案：★甲基潑尼松龍沖擊療法：適應(yīng)證：反復(fù)發(fā)生危象或大劑量潑尼松不能緩解的患者

1000mg/d----3~5d80～90％病人有效。高齡、胸腺瘤者療效較好。療效與病程無(wú)關(guān)?！锞又校簭?qiáng)的松60mg/d開(kāi)始★大劑量口服遞減法：

1~1.5mg/kg/d－2~4w→可發(fā)揮臨床療效－效果明顯4周后→1~1.5mg/kgqod

隔日用藥可減輕副作用發(fā)生常于數(shù)月后療效達(dá)峰.耐受性好.短期內(nèi)可達(dá)滿(mǎn)意療效并可減用乃至停用膽堿脂酶抑制劑使治療簡(jiǎn)單化?！锊∪税Y狀明顯改善后不能快速減量---過(guò)早停用會(huì)造成病情惡化!★小劑量遞增療法基本被否：既不能減輕、更不能消除、而只能推遲加重免疫抑制劑

硫唑嘌呤環(huán)孢菌素麥考酚酸莫酯(MM)

環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤優(yōu)勢(shì):為目前最好的輔助類(lèi)固醇減量的藥物.缺陷:起效慢、不耐受用法:首劑量50mg/d→每2~4周增50mg→2~3mg/kg/d維持副作用:發(fā)熱、腹痛、嘔吐、厭食、白細(xì)胞減少、肝臟毒性、皮疹等

★若出現(xiàn)肝毒性和白細(xì)胞減少癥－減量至50~100mg/d－恢復(fù)正常后可增25~50mg

★若WBC<3*10(9)/L－停用－恢復(fù)到>4再小劑量使用

★出現(xiàn)特異性流感樣癥狀或皮疹并藥物熱者終生不能使用硫唑嘌呤環(huán)孢霉素:耐受性較硫唑嘌呤和MM差.常見(jiàn)副作用:高血壓和腎毒性.麥考酚酸莫酯（MM）:起效快：平均用藥9~11周出現(xiàn)改善,約6個(gè)月達(dá)最大療效.

副作用少：僅6%的患者因副作用而停藥,胃腸道不適是主要原因.

許多MG中心逐漸用MM取代硫唑嘌呤,作為首選輔助類(lèi)固醇減量的藥物.環(huán)磷酰胺:

主要用于難治性MG.其毒性作用多且嚴(yán)重.靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)

有效率73%.4~5天起效,維持幾周到幾月.對(duì)難治性MG療效與血漿交換和甲強(qiáng)龍效果無(wú)明顯差異,對(duì)病情中到重度患者與血漿交換療效相近.適用于病情中度患者.對(duì)有血漿交換禁忌癥的患者,是替代血漿交換的最佳方法.0.4g/kg/d------3~5d

副作用:頭痛感冒樣癥狀,1~2d緩解.另有無(wú)菌性腦膜炎缺血事件,體液過(guò)剩等.血漿交換

主要用于病情嚴(yán)重的患者,包括危象和體弱患者胸腺切除術(shù)的術(shù)前準(zhǔn)備.通常4~6次交換,每次置換50ml/kg血漿,次數(shù)和總量取決于病人的狀況,包括臨床療效和對(duì)患者對(duì)血液動(dòng)力改變的耐受性.通常在第一或第二次交換后48小時(shí)病情改善.并發(fā)癥:氣胸,低血壓.敗血癥,肺栓塞,而且費(fèi)用高.不聯(lián)合其他治療臨床療效較好的時(shí)間相對(duì)短.胸腺切除術(shù)絕對(duì)指征__合并胸腺瘤

(10~15%MG患者有胸腺瘤)對(duì)無(wú)胸腺瘤患者符合以下條件建議手術(shù):全身型MG(而非單純眼肌型)小于45歲血清AchRAb陽(yáng)性1~2年內(nèi)發(fā)病者胸腺切除術(shù)沒(méi)有胸腺瘤的MG患者胸腺切除術(shù)效果:25%緩解,50%改善,25%無(wú)益單純眼肌型MG胸腺切除術(shù)不首選

60歲以上老年患者不主張胸腺切除術(shù)胸腺切除術(shù)后作用多在幾周后顯現(xiàn),但也有遲于2年以上顯現(xiàn)者.利妥昔單抗

直接作用于B細(xì)胞表面抗原CD20的單克隆抗體,可耗竭B淋巴細(xì)胞,顯著減少自體抗體.病例報(bào)道表明難治性MG用藥四周后臨床癥狀改善,沒(méi)有發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥或副作用,但需要大量嚴(yán)格的臨床研究來(lái)驗(yàn)證.特殊人群的MG一、合并妊娠:前3個(gè)月和產(chǎn)后第一個(gè)月是病情惡化的關(guān)鍵期.20%在妊娠期病情改善,20%惡化,60%沒(méi)有改變血漿置換和IVIG安全膽堿脂酶抑制劑對(duì)胎兒沒(méi)有嚴(yán)重影響,也不影響母乳喂養(yǎng)妊娠期服用皮質(zhì)激素的腭裂發(fā)生率高胸腺切除沒(méi)有必要急于在妊娠期進(jìn)行硫唑嘌呤和環(huán)孢霉素有致畸作用二、新生兒MGMG母親生的孩子中30%會(huì)發(fā)生MG.

AchR抗體通過(guò)胎盤(pán)可引起新生兒短暫性肌無(wú)力,是一種自限性疾病,出生后數(shù)小時(shí)到3天出現(xiàn)癥狀,通常在一個(gè)月內(nèi)消失.明顯呼吸困難或球麻痹必須送入重癥監(jiān)護(hù)室支持治療,包括輔助呼吸和鼻胃管喂養(yǎng),進(jìn)食前30分鐘分次給予吡啶斯的明(7mg/kg/d).病情輕中度患者不