清潔驗證-原料藥-課件

清潔驗證1ppt課件主要內(nèi)容清潔驗證的由來-歷史回顧清潔驗證的目的、函意和必要性清潔驗證流程、內(nèi)容及實施方案制訂、參照物、取樣點、合格標(biāo)準(zhǔn)、取樣方法和檢驗方法FDA檢查的重點及注意事項清潔驗證示例2ppt課件清潔驗證的由來設(shè)備經(jīng)清潔后才能使用，這并不是什么新的要求1963年GMP法規(guī)第133.4節(jié)就提到設(shè)備應(yīng)保持整潔1978年的cGMP也有類似條款提出設(shè)備清潔的理由是防止藥品受到污染，導(dǎo)致質(zhì)量問題。

3ppt課件FDA關(guān)注的重點FDA研究人員曾查明設(shè)備清潔維護不好或凈化系統(tǒng)的問題所致的嚴(yán)重污染事件。從歷史上看，F(xiàn)DA關(guān)注的重點是非青霉素與青霉素類藥品的交叉污染一般藥物與高效的類固醇或激素的交叉污染。4ppt課件歷史的回顧1988年USP消膽胺樹酯從市場撤回對FDA的觸動很大。藥品生產(chǎn)用的化學(xué)原料藥受農(nóng)用殺蟲劑降解物及中間體的的污染。造成污染的原因：原用以貯存殺蟲劑生產(chǎn)中的回收溶劑桶，后來又用來貯存消膽胺樹酯的回收溶劑。該生產(chǎn)廠對溶劑桶管理不善，對裝桶的溶劑不監(jiān)控、溶劑回收桶的清潔程序也沒有驗證。5ppt課件歷史的回顧受殺蟲劑污染的原料藥發(fā)往另一個制劑生產(chǎn)廠，污染了流化床干燥器，由此引起許多產(chǎn)品的交叉污染。

獨立廠房、獨立系統(tǒng)及設(shè)備專用等條款由此進入了GMP法規(guī)條款。6ppt課件危險分析和警告1992年，F(xiàn)DA對一國外的原料藥生產(chǎn)廠以嚴(yán)重警告，因為該廠使用同一設(shè)備生產(chǎn)高效類固醇和一般原料藥。該公司是多品種生產(chǎn)廠，F(xiàn)DA認(rèn)為生產(chǎn)工廠明顯存在交叉污染的風(fēng)險，必將危及公眾的健康該公司只是臨近檢查時才制訂清潔驗證計劃，況且只檢查前一批的殘留物，對淋洗水進行薄層分析，證明無前道反應(yīng)副產(chǎn)物及其降解產(chǎn)物的殘留。

7ppt課件清潔驗證目的為什么要進行清潔驗證？確立可靠的清潔方法和程序，以防止藥品在生產(chǎn)過程中受到污染和交叉污染。8ppt課件符合GMP要求降低藥物交叉污染及微生物污染的風(fēng)險保證用藥安全延長系統(tǒng)或設(shè)備的使用壽命提高企業(yè)經(jīng)濟效益清潔驗證的必要性9ppt課件

從設(shè)備表面及工藝過程去除可見及不可見物質(zhì)的過程：活性成分及其降解產(chǎn)物化學(xué)反應(yīng)物、溶液清潔劑微生物潤滑劑設(shè)備運行過程中產(chǎn)生的微粒等清潔的函意10ppt課件清潔驗證的四個階段1選定清潔方法，制定清潔規(guī)程（開發(fā)階段）2制定驗證方案（參照物、取樣點、合格標(biāo)準(zhǔn)、取樣方法和檢驗方法）3實施驗證，獲取數(shù)據(jù)，評價并得出結(jié)論4監(jiān)控及再驗證11ppt課件

開發(fā)階段

方案準(zhǔn)備階段方案實施階段監(jiān)控及再驗證階段

清潔SOP

制訂培訓(xùn)

設(shè)備取樣點選擇表面積計算確定待檢測物與合格標(biāo)準(zhǔn)選定參照物清潔劑的殘留

驗證方案制訂培訓(xùn)

化驗方法方法開發(fā)驗證

方案執(zhí)行清潔取樣化驗

合格？

驗證報告

原因分析

日常監(jiān)控

再驗證

變更管理

否

是流程圖12ppt課件清潔驗證的重點應(yīng)放在設(shè)備方面化學(xué)反應(yīng)過程帶來的副產(chǎn)物、反應(yīng)物等應(yīng)作為工藝驗證的內(nèi)容來處理，不是用清潔的方法可以解決的。不要將生產(chǎn)工藝要解決的問題放到清潔中去解決。原料藥清潔驗證的概念13ppt課件ICH對清潔驗證的要求在生產(chǎn)的初始階段，一般沒有必要進行設(shè)備的清潔驗證，因為后續(xù)的純化步驟可去除殘留。清潔驗證的重點：污染及物料夾帶易給原料藥質(zhì)量帶來風(fēng)險最大的工藝…14ppt課件選定清潔方法手工清洗由操作人員拆、檫洗或用高壓水槍清洗自動清洗由自動控制進行沖洗的清洗，有的帶干燥半自動清洗以上兩種方式相結(jié)合的清洗過程15ppt課件

制定SOP----驗證的先決條件參照設(shè)備說明書制定詳細(xì)的規(guī)程，規(guī)定每一臺設(shè)備的清潔程序，保證每個操作人員都能以可重復(fù)的方式對其清洗，并獲得相同的清潔效果。制定清潔規(guī)程-116ppt課件清潔規(guī)程的要點

1拆卸方法

2預(yù)洗/檢查要求

3清洗（清潔劑、方法、時間、溫度范圍）

4淋洗（用符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的水、固定的方法和固定的時間）

制定清潔規(guī)程-217ppt課件制定清潔規(guī)程-3清潔規(guī)程的要點

5裝配：按說明書、示意圖要求裝配

6干燥：明確方式和參數(shù)

7檢查：符合設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)，包括目檢

8貯存：保持設(shè)備及系統(tǒng)清潔完好狀態(tài)的方法，如倒置、放在層流罩下、在線滅菌、規(guī)定存放時間。18ppt課件制定驗證方案-1驗證方案的關(guān)鍵點

1選定清潔的參照物（最難清潔的物質(zhì)）

2最難清潔部位和最難取樣部位

3殘留物允許限度和相應(yīng)的檢測方法（合格標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法）19ppt課件制定驗證方案-2

確定最難清潔的物質(zhì)（參照物）如果多個原料藥或中間體都用同一設(shè)備生產(chǎn)，而該設(shè)備用同樣的方法清潔，則可選擇有代表性的中間體或原料藥作清潔驗證的參照物應(yīng)當(dāng)根據(jù)溶解度、難清潔程度以及殘留物的限度來選擇清潔參照物溶解度最差的成份一般可作為清潔參照物

20ppt課件制定驗證方案-3

確定最難清潔部位和取樣點清洗的方法手工清洗：機械摩擦，效果較好一般沖洗：溶解、沖擊法去污，有些部位不容易清潔。21ppt課件

最難清潔的部位：死角清潔劑不易接觸到的部位壓力小、流速很低的部位容易吸附殘留物的部位注意點：最難清潔部位一定要有取樣點制定驗證方案-422ppt課件制定驗證方案-5

確定合格標(biāo)準(zhǔn)（殘留量限度）根據(jù)生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品的實際情況，制定科學(xué)合理的，能夠?qū)崿F(xiàn)并能通過適當(dāng)?shù)姆椒z驗的限度標(biāo)準(zhǔn)。標(biāo)準(zhǔn)通常由企業(yè)自己確定（見FDA資料）

..\..\..\..\GMP-FDA-USP\GMP\ICH\VALIDATIONOFCLEANINGPROCESSES.doc

23ppt課件清潔合格標(biāo)準(zhǔn)-1

FDA

doesnotintendtosetacceptancespecificationsormethodsfordeterminingwhetheracleaningprocessisvalidated.ItisimpracticalforFDAtodosoduetothewidevariationinequipmentandproductsusedthroughoutthebulkandfinisheddosageformindustries.Thefirm'srationalefortheresiduelimitsestablishedshouldbelogicalbasedonthemanufacturer'sknowledgeofthematerialsinvolvedandbepractical,achievable,andverifiable.24ppt課件清潔合格標(biāo)準(zhǔn)-2“FDA不打算為清潔驗證設(shè)立一個通用方法或限度標(biāo)準(zhǔn)。那是不切實際的，因為原料和制劑生產(chǎn)企業(yè)使用的設(shè)備和生產(chǎn)的產(chǎn)品千差萬別，確立殘留物限度不僅必須對所有有關(guān)物質(zhì)有足夠的了解，而且所定的限度必須是現(xiàn)實的、能達(dá)到和可被驗證的?！?5ppt課件清潔合格標(biāo)準(zhǔn)-3也就是說：企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)其生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品的實際情況，制定科學(xué)合理的，能實現(xiàn)并能通過適當(dāng)?shù)姆椒z驗的限度標(biāo)準(zhǔn)。

合格標(biāo)準(zhǔn)由企業(yè)自己從產(chǎn)品安全角度去確定！

26ppt課件清潔合格標(biāo)準(zhǔn)-4Somelimitsthathavebeenmentionedbyindustryrepresentativesintheliteratureorinpresentationsincludeanalyticaldetection

levelssuchas10PPM,biologicalactivitylevelssuchas1/1000ofthenormaltherapeuticdose,andorganolepticlevelssuchasnovisibleresidue.27ppt課件清潔合格標(biāo)準(zhǔn)-5目前制藥業(yè)普遍接受的限度標(biāo)準(zhǔn)：

1.分析方法客觀能達(dá)到的靈敏度，如濃度限度－－10ppm(1/1000000)2.生物活性的限度，治療劑量的1/10003.以目檢為依據(jù)的限度，如不得有可見的殘留物。28ppt課件清潔合格標(biāo)準(zhǔn)-6

可見，清潔驗證合格的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)是從三個方面來確定的；檢測方法的靈敏度（10ppm）藥品的生物活性（1/1000）檢查的方便性及可行性。據(jù)報導(dǎo)，人員對光滑的表面目檢能達(dá)到1~4μg/cm2的水平。29ppt課件

以濃度限度10mg/kg，即10ppm為限度的標(biāo)準(zhǔn)水溶性好的產(chǎn)品，比較容易清潔，檢測方法靈敏度又比較高，往往以此作為參照標(biāo)準(zhǔn)采用此標(biāo)準(zhǔn)時，通?？捎米罱K水樣測定，但淋洗水樣應(yīng)經(jīng)過適當(dāng)循環(huán)回流。清潔合格標(biāo)準(zhǔn)-730ppt課件

以最低日治療劑量（MTDD）的1/1000為限度的合格標(biāo)準(zhǔn)一般治療性藥品，常以此為標(biāo)準(zhǔn)計算控制標(biāo)準(zhǔn)，適用于制劑及原料藥。

特殊品種有特殊要求，但FDA及國家食品藥品監(jiān)督管理局沒有具體規(guī)定。清潔合格標(biāo)準(zhǔn)-831ppt課件原料藥限度特殊性-1一般清潔級別可分為二級（前后道）：對原料藥早期中間體之間轉(zhuǎn)換的清潔，可采用“2級清潔”方法，所謂“2級清潔”，是指經(jīng)清潔后，達(dá)到目檢無可見殘留物，且化學(xué)殘留量符合標(biāo)準(zhǔn)（0.1%）的清潔方法；原料藥純度達(dá)到99.9%不是很容易的事因此，將總殘留控制在0.1%具挑戰(zhàn)性32ppt課件原料藥限度特殊性-2對原料藥（API）來說，采用“1級清潔”進行清潔，清潔合格的標(biāo)準(zhǔn)目檢無可見殘留物化學(xué)殘留清潔劑和微生物殘留限度。另外，根據(jù)化學(xué)合成原料藥的生產(chǎn)特點，允許同一設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)若干批而不需要作批次間徹底的清洗。33ppt課件新原料藥雜質(zhì)-標(biāo)準(zhǔn)ICH指南《新原料藥中的雜質(zhì)》：“原料藥中單個未知雜質(zhì)的含量限度應(yīng)不大于0.1%”為基礎(chǔ)考慮。但是對于一些高致敏或強毒性的API，采用最大允許殘留量（MARMaximumAcceptableResidue）計算，即用NOEL（No-observableeffectlevel）值控制34ppt課件對千分之一的誤解

有人認(rèn)為，1/1000標(biāo)準(zhǔn)的函意是第一批產(chǎn)品殘留在下一產(chǎn)品中的比例控制在1/1000以內(nèi)；這是一種誤解，這種理解特別不適用于制劑，制訂標(biāo)準(zhǔn)的出發(fā)點是用藥安全，1/1000只是計算的基礎(chǔ)，實際控制標(biāo)準(zhǔn)與二個藥品的使用劑量、下一批產(chǎn)品批量等因素有關(guān)。原料藥的情況與制劑不同，在制訂標(biāo)準(zhǔn)時應(yīng)注意二者的差別。35ppt課件

實施驗證時，非無菌原料藥生產(chǎn)企業(yè)還采用以下微生物污染限度表面樣：≤50CFU/棉簽水樣：≤25CFU/ml

（最終淋洗水）無菌制劑的標(biāo)準(zhǔn)則可參照USP中有關(guān)潔凈區(qū)控制要求，由企業(yè)從安全性及可行性出發(fā)去制訂。清潔標(biāo)準(zhǔn)中的微生物限度36ppt課件

取樣方法應(yīng)根據(jù)設(shè)備的類型、被取樣點的材料、設(shè)備的構(gòu)型等綜合確定必要時可采用幾種不同的取樣方法，使樣品有更好的代表性取樣方法應(yīng)是實用的、易培訓(xùn)的，否則清潔的狀態(tài)難以監(jiān)控制定驗證方案--取樣方法37ppt課件取樣方法最終淋洗水取樣（如小針或口服劑的配制罐）擦拭法取樣（如濕法制粒機）制定驗證方案—常見取樣法38ppt課件藥簽擦拭取樣示意圖39ppt課件檢驗方法對于分析物應(yīng)有足夠的專屬性和靈敏度選擇實驗室最常使用的檢驗方法檢驗方法和取樣方法必須經(jīng)過驗證合適的取樣方法經(jīng)驗證的檢驗方法制定驗證方案--檢驗40ppt課件

取樣方法驗證通過回收率試驗驗證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性。要求：包括取樣和檢驗方法因素在內(nèi)的綜合回收率一般不低于50％。制定驗證方案41ppt課件

檢驗方法驗證專屬性、靈敏度、檢測限、精密度、線性范圍、回收率試驗一般要求線性范圍應(yīng)達(dá)到殘留物限度的

50％至150％；代表精密度的

RSD≤10％制定驗證方案42ppt課件檢驗方法HPLC或類似靈敏方法：計算每ml淋洗水中最大允許殘留量或每棉簽最大允許殘留量紫外分析法：如以淋洗水為空白作對照

標(biāo)準(zhǔn)：紫外分析≤0.03abs

波長范圍：210～360nm.制定驗證方案43ppt課件

設(shè)備清潔驗證是指從目檢、化學(xué)和微生物角度試驗并證明設(shè)備按規(guī)定的SOP清洗后，使用該設(shè)備生產(chǎn)時，上批產(chǎn)品及清洗過程所帶來的污染符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)。清潔驗證需作3批。驗證的實施--基本要求44ppt課件驗證的實施--多種產(chǎn)品如何清潔

最大共享面積（殘留風(fēng)險）后續(xù)產(chǎn)品的最小批量（殘留風(fēng)險）前一品種的最大批量（安全性考慮）活性成份相對殘留量（殘留的影響）原料藥不直接用于病人，通?？粗魉幣c雜質(zhì)指標(biāo)，總雜質(zhì)控制在0.1%以下，已屬OK有多種后續(xù)產(chǎn)品時，最好采用通用的清潔方法，以簡化操作和管理，應(yīng)考慮因素：45ppt課件絕對量舉例，前一品種為A，后一品種為BA在B中的殘留限度為1mg/g(0.1%)B的批量為200kg

如將A以雜質(zhì)看，它在B中允許的量為:1000mg/kgX200kg=200g

可按200g的量去計算表面殘留或根據(jù)水樣測試結(jié)果計算殘留控制是否達(dá)標(biāo)驗證的實施--計算示例46ppt課件

如果驗證結(jié)果達(dá)不以預(yù)期的標(biāo)準(zhǔn)，說明所采用的清潔方法不完善，則需修改清潔規(guī)程并重新進行驗證監(jiān)控和再驗證47ppt課件

1.概述闡述待驗證的設(shè)備、系統(tǒng)和清潔方法2.驗證人員3.文件：設(shè)備清潔SOP清潔程序取樣方法分析方法清潔驗證方案的內(nèi)容48ppt課件4.確定殘留參照物5.確定合格標(biāo)準(zhǔn)（限度）5.取樣要求（取樣點位置、編號、數(shù)量等）6.驗證結(jié)果及綜合評估8.監(jiān)控及再驗證清潔驗證方案的內(nèi)容49ppt課件清潔效果的監(jiān)控

通過驗證，批準(zhǔn)SOP,進入監(jiān)控階段看清潔程序可行性和重現(xiàn)性許多SOP中所謂的定期清潔，定期是以監(jiān)控數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)的。50ppt課件FDA-檢查檢查各種清潔方法中是否建立了標(biāo)準(zhǔn)，成品藥中主藥、輔料和清潔劑殘留的化學(xué)鑒別是已知的，原料藥生產(chǎn)過程則不同，可能會有部分反應(yīng)物和從來沒有作過化學(xué)鑒別的未知副產(chǎn)物，在確定限度標(biāo)準(zhǔn)時，將注意力只集中在主要反應(yīng)物可能是不夠的，因為其它化學(xué)物質(zhì)可能更難以清洗。很多情況下，除化學(xué)分析外，還需要進行薄層掃描。51ppt課件FDA-檢查在原料藥生產(chǎn)，尤其是某些類固醇類高效化學(xué)原料藥生產(chǎn)中，當(dāng)不使用專用設(shè)備時，應(yīng)當(dāng)考慮副產(chǎn)物方面的問題。檢查的目的是確保限度標(biāo)準(zhǔn)的確立是有科學(xué)依據(jù)的。一些企業(yè)采用代用品進行試驗，以確定清潔程序的可靠性。其實，誰也保證不了污染是均勻分布的。例如，一個混合器被污染了，污染物很可能不是均勻地分散在代用品中，而是集中在批出料開始的那一部分。此外，如污染或殘留物的顆粒比較大，它們也就不會均勻地分散在代用