調(diào)血脂藥1資料課件

第七節(jié)調(diào)血脂藥什么是血脂

血脂是血漿中脂質(zhì)的總稱，主要包括膽固醇（TC）甘油三酯（TG）磷脂什么是脂蛋白

血脂本身不溶于水，無法在血液中轉運，在血液中它們必須和一類特殊的蛋白質(zhì)（載脂蛋白）相結合，形成易溶于水的復合物，這種復合物就叫做脂蛋白。

組成：蛋白質(zhì)(載脂蛋白)、甘油三酯、磷脂、膽固醇。呈球狀表面（親水基團）

：蛋白質(zhì)、磷脂內(nèi)部（疏水基團）：甘油三脂、膽固醇脂蛋白分類（根據(jù)組分比例劃分）

乳糜微粒（CM）極低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）人體血漿脂蛋白的分類和成分

磷脂

甘油三酯膽固醇蛋白質(zhì)90%5%15%6%20%24%50%5%45%25%25%4%55%20%10%1%乳糜微粒CM極低密度脂蛋白VLDL低密度脂蛋白LDL高密度脂蛋白HDL富含甘油三酯富含膽固醇血脂異常的分類１高膽固醇血癥：血漿總膽固醇超過5.7毫摩/升2高甘油三酯血癥：血漿總甘油三酯超過1.7毫摩/升血脂異常的危害血脂異常導致的血管動脈粥樣硬化是很多疾病的病理基礎，其中最嚴重的是心腦血管疾病。當大量脂質(zhì)沉積在動脈血管內(nèi)壁，則造成動脈粥樣硬化，甚至在動脈管腔內(nèi)形成斑塊，使本來光滑的血管內(nèi)壁粗糙不平，逐漸狹窄，阻礙血流的暢流。由于大量脂質(zhì)在體內(nèi)沉積，造成體態(tài)肥胖血脂異常所導致的

血管動脈粥樣硬化血脂異常所導致的

血管動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化發(fā)生在不同的部位可引起不同的疾病，其中危害最嚴重的是心臟和腦血管發(fā)生動脈粥樣硬化。冠狀動脈變窄會導致冠狀動脈供血不足，使心肌缺血、產(chǎn)生心絞痛。腦動脈變窄會造成缺血性腦中風。高膽固醇血癥的成因各種原因使血液中總膽固醇含量增加：1從食物如內(nèi)臟、蛋黃、奶油及肉等動物性食品中攝取膽固醇過多。2由于膽固醇合成的原料乙酰輔酶A供應增加，人體自身合成膽固醇增多。3膽固醇在肝臟中轉化成膽汁酸的能力降低，使膽固醇的消除不足。高甘油三酯血癥成因各種原因使血液中總甘油三酯含量增加：1從食物中攝取脂肪增多。2肝臟利用體內(nèi)脂肪酸和甘油合成甘油三酯的能力增強。３血液中甘油三酯分解到脂肪組織中去的能力減弱。

調(diào)血脂藥的分類抑制內(nèi)源性膽固醇合成藥物：

羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑促進甘油三酯代謝藥物

苯氧基烷酸類抑制內(nèi)源性甘油三酯合成藥物

煙酸類促進膽固醇代謝藥物

膽汁酸結合樹脂類甲狀腺素類膽固醇吸收抑制劑類

羥甲戊二酰輔酶A（HMG－CoA）

還原酶抑制劑（他汀類）

HMG－CoA還原酶抑制劑的作用機制內(nèi)源性膽固醇由乙酸經(jīng)26步生物合成在肝細胞中完成在合成過程中的一個步驟中：3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶為該步驟的關鍵酶，能催化HMG-CoA還原為二羥甲基戊酸

則抑制該酶能有效降低內(nèi)源性膽固醇HMG－CoA還原酶抑制劑現(xiàn)已是臨床上一線的降膽固醇藥物水解六元內(nèi)酯環(huán)羥基酸

1976年日本科學家從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)了康帕定（Compactin）后來又叫美伐他汀，發(fā)現(xiàn)能抑制HMG－CoA還原酶，能明顯降低血漿膽固醇他汀類藥物的發(fā)展歷程

康帕定結構復雜，因當時工業(yè)化生產(chǎn)技術有限，日本醫(yī)藥企業(yè)未繼續(xù)研究下去然而西方醫(yī)藥界對先導物康帕定十分感興趣，投入大量人力物力進行研究，在不到20年的時間，西方各國共計開發(fā)出包括美伐他汀在內(nèi)的十多個他汀類調(diào)血脂藥首先上市的（1987年）是美國默克公司開發(fā)的洛伐他汀洛伐他汀在美國是在紅曲霉菌和土曲霉菌中發(fā)現(xiàn)的洛伐他汀Lovastatin三部分組成：

－六元內(nèi)酯環(huán)

－2-甲基丁酸酯基

－六氫萘環(huán)

洛伐他汀的結構特點前藥

作用特點內(nèi)酯環(huán)羥基酸肝臟水解

體內(nèi)代謝活性或無活性產(chǎn)物辛伐他汀Simvastatin洛伐他汀的半合成品Lovastatin的甲基化衍生物降脂作用比Lovastatin強一倍普伐他汀Pravastatin美伐他汀的半合成品，為3羥基美伐他汀的開環(huán)代謝物天然他汀類藥物的構效關系

由于天然他汀類藥物結構復雜，合成困難，通過簡化結構，只保留與酶底物（羥基酸）相似的結構，開發(fā)了一些全合成類的他汀類藥物阿托伐他汀全合成品多取代吡洛衍生物他汀類藥物的不良反應

產(chǎn)生肌毒性。特別是當與貝特類藥物合用時，致橫紋肌溶解的危險會增加拜爾公司的西立伐他?。ò菟雇ぃ┥鲜泻笥?00萬人使用該產(chǎn)品，有40例死亡與其嚴重的肌損傷不良反應有關

01年8月決定在全球暫停銷售西立伐他汀的所有制劑苯氧基烷酸類作用機制

作用于脂蛋白酯酶，使其活性增加，從而促進TG分解

發(fā)現(xiàn)歷程膽固醇在體內(nèi)的生物合成以乙酸為起始原料以乙酸為先導物，利用其衍生物來干擾內(nèi)源性膽固醇的生物合成，以達到降低膽固醇的目的最終發(fā)現(xiàn)苯氧乙酸衍生物，對動物和人均有降低膽固醇合成作用，但作用較弱62年發(fā)現(xiàn)并用于臨床的第一個苯氧基烷酸類藥物氯貝丁酯，有較好的降甘油三酯（TG）作用70年代經(jīng)大規(guī)模臨床觀察證實其降TG作用雖可靠，但不良反應較多長期使用后因膽固醇性膽結石造成的死亡率已超過使用氯貝丁酯后改善冠心病的有效率現(xiàn)臨床已少用氯貝丁酯

氯貝丁酸雙貝特丙二醇酯降脂鋁鋁鹽作用比氯貝丁酯強而持久

插入苯環(huán)，作用增強。如：

吉非貝齊

非鹵代的苯氧戊酸衍生物化學名：2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸合成吸收和代謝煙酸類作用機制

抑制脂肪組織在肝臟中分解出游離脂肪酸（FFA),從使肝臟中合成TG（甘油三酯）原料不足從而抑制TG的合成。煙酸煙酸Nicotinicacid(VB5

或維生素PP)1955年發(fā)現(xiàn)大劑量煙酸可降低血漿中的TG、VLDL，升高HDL2

降脂作用與其維生素作用無關羧基不良反應較多，常用其衍生物做成前藥煙酸衍生物還原成煙醇（醇類前藥）將羧基成酯：煙酸肌醇酯（酯類前藥）煙醇煙酸肌醇酯膽汁酸結合樹脂類

膽固醇重吸收抑制劑類

甲狀腺素類作用機制

抑制小腸吸收膽固醇，由于膽汁酸是膽固醇的代謝產(chǎn)物，通常95%膽汁酸在小腸被重吸收成膽固醇膽汁酸結合樹脂在腸道內(nèi)和膽汁酸結合，阻斷膽汁酸的肝腸循環(huán)，使肝臟代償性地對血漿內(nèi)膽固醇的攝取增多，從而促進膽固醇的排泄。膽固醇重吸收抑制劑：依西咪貝膽汁酸結合樹脂：考來烯胺

甲狀腺素類天然甲狀腺素為L-型(左旋體)雖有刺激膽固醇分解代謝作用，但同時升高基礎代謝和心肌代謝作用，對心臟疾患病人不利右旋甲狀腺素能促進膽固醇分解，降低血漿膽固醇對體內(nèi)的基礎代謝和心肌代謝影響很少。而這種異構體之間的活性區(qū)別是因藥物分子在體內(nèi)相對分布不同所致要點調(diào)血脂藥的分類及代表藥物、每類藥物的作用機制洛伐他汀的結構特點、體內(nèi)代謝、臨床應用美伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀的結構氯貝丁酯的結構煙酸的結構與臨床應用

調(diào)血脂藥的分類抑制內(nèi)源性膽固醇合成藥物：

羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑促進甘油三酯代謝藥物

苯氧基烷酸類抑制甘油三酯合成藥物

煙酸類促進膽固醇代謝藥物

膽汁酸結合樹脂類甲狀腺素類