《藥理學》鎮(zhèn)痛藥-課件1

1第十四章鎮(zhèn)痛藥Analgesics中樞神經(jīng)系統(tǒng)1ppt課件22講授內容：概述阿片受體完全激動藥阿片受體部分激動藥阿片受體拮抗藥【內容提要】2ppt課件3?掌握嗎啡、哌替啶的藥理作用、臨床應用、不良反應。?熟悉其他人工合成鎮(zhèn)痛藥?了解疼痛生理意義，阿片受體等情況。

【本章要求】3ppt課件4

疼痛

是一種因組織損傷或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的痛苦感覺。●意義：第一節(jié)概述1.可給患者帶來痛苦和緊張不安等情緒反應，還可引起機體生理功能紊亂，甚至誘發(fā)休克。2.機體的一種保護性機制，提醒機體避開或處理傷害。4ppt課件5【疼痛（生理）】

由于傷害性刺激引起組織釋放一些致痛物質(如K+、H+、5-HT、組胺、緩激肽、前列腺素等），作用于神經(jīng)末梢，產(chǎn)生痛覺傳入沖動而致疼痛。

5ppt課件61、急性痛（銳痛）：2、慢性痛（鈍痛）：尖銳而定位清楚的刺痛，刺激時立即發(fā)生，撤除刺激立即消失。

主要由有髓鞘的Aδ-類纖維傳導，其興奮閾較低；投射到大腦皮層中央后回的第一感覺區(qū)。

軀體疼痛分兩類：定位不明確的燒灼痛，發(fā)生較慢，持續(xù)時間較長。

由無髓鞘的C-類纖維傳導，其興奮閾較高；投射到大腦的邊緣葉和第二感覺區(qū)。6ppt課件7

作用于CNS特定部位，在不明顯影響意識和其它感覺的情況下，選擇性地緩解或消除疼痛，并且在鎮(zhèn)痛的同時，使伴隨著疼痛的不愉快情緒減輕藥物。鎮(zhèn)痛藥●定義：？7ppt課件8鎮(zhèn)痛藥的分類：一、麻醉性（成癮性）鎮(zhèn)痛藥阿片生物堿類（嗎啡、可待因）人工合成鎮(zhèn)痛藥（度冷丁、美沙酮等）二、非麻醉性鎮(zhèn)痛藥（噴他佐辛、羅痛定等）8ppt課件99

前面學習過與治療疼痛有關系的藥物？

●阿托品、山莨菪堿

●苯妥英鈉、卡馬西平

?內臟絞痛中樞神經(jīng)疼痛9ppt課件10注意：

●在診斷尚未明確前，應慎用鎮(zhèn)痛藥，以免掩蓋病情，延誤診斷和治療。10ppt課件11第二節(jié)阿片受體激動藥嗎啡（Morphine)【來源】罌粟科植物罌粟未成熟蒴果漿汁的干燥物。菲類：嗎啡、可待因異喹啉類：罌粟堿（松弛平滑肌、舒張血管）11ppt課件12罌粟花12ppt課件13

罌粟果實割破果實13ppt課件14【構效關系】14ppt課件15①吸收②分布③代謝④排泄口服后胃腸道吸收快，首關消除明顯，常注射給藥（皮下或椎管）。脂溶性較低，僅有少量通過血腦屏障，但足以發(fā)揮中樞性藥理作用。嗎啡在肝內代謝，代謝產(chǎn)物嗎啡-6-葡萄糖苷酸具有藥理活性。主要以嗎啡-6-葡萄糖苷酸的形式經(jīng)腎排泄，少量經(jīng)乳汁排泄?！倔w內過程】15ppt課件16研究簡史：

【鎮(zhèn)痛-機制】1962年，我國學者鄒剛等在腦室內注射微量（10g）嗎啡，確定嗎啡的鎮(zhèn)痛部位在丘腦第三腦室周圍及導水管周圍灰質。1973年，Terenius、Snyder和Simon分別證實體內阿片受體的存在。1975年，陸續(xù)在人和動物體內找到了內源性嗎啡樣物質—腦啡肽等。1992年，阿片受體分子首次克隆成功，阿片類藥物通過受體產(chǎn)生藥效獲得充分證據(jù)。

16ppt課件17

與阿片受體結合而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的肽類物質。腦啡肽家族甲硫氨酸腦啡肽(Met-enkephalin)

亮氨酸腦啡肽（Leu-enkephalin）內啡肽家族α、β-內啡肽(α，β-endorphin)

強啡肽家族

強啡肽A、B（DynorphinA、B）?內源性阿片肽在CNS和外周均有分布；?在腦內，阿片肽分布與阿片受體的分布比較一致。內阿片肽—內源性配體17ppt課件18阿片受體（1）分布18ppt課件19（2）分型19ppt課件2020

生理情況下，如何鎮(zhèn)痛？

?●內源性阿片肽-阿片受體組成機體的抗痛系統(tǒng)。20ppt課件21?

痛覺通過釋放谷氨酸、P物質等傳向中樞，引起痛感。

內源性阿片肽

+阿片受體→→→

K+通道激活（促進K+外流） 激活抑制性G-蛋白→

Ca2+通道失活（減少Ca2+內流）?結果：使突觸前膜遞質釋放減少、突觸后膜超極化，最終減弱或阻滯痛覺信號的傳遞，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用?！旧硇枣?zhèn)痛機制】21ppt課件22【生理性鎮(zhèn)痛機制】22ppt課件23釋放?

腦啡肽N元阿片肽阿片受體●機制：

嗎啡與不同腦區(qū)的阿片受體(μ受體)結合，模擬內源性阿片肽，阻斷痛覺沖動的傳導，產(chǎn)生中樞性鎮(zhèn)痛作用。（＋）生理情況機制小結：疼痛產(chǎn)生后，【嗎啡鎮(zhèn)痛機制】23ppt課件241.CNS系統(tǒng)（三鎮(zhèn)一抑制）⑴鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜：鎮(zhèn)痛作用強大對多種疼痛有效（鈍痛>銳痛，對神經(jīng)痛作用差）。機制：激動脊髓膠質區(qū)、丘腦內側、腦室及導水管周圍灰質的μ阿片受體。鎮(zhèn)靜作用可以改善疼痛所引起的焦慮、緊張、恐懼等情緒，處于“痛而不苦”的狀態(tài)。機制：激動邊緣系統(tǒng)和藍斑核的阿片受體【藥理作用】24ppt課件251.CNS系統(tǒng)（三鎮(zhèn)一抑制）⑵鎮(zhèn)咳：

激動延腦孤束核的阿片受體，直接抑制咳嗽中樞，使咳嗽反射減輕或消失。⑶抑制呼吸：激動延腦孤束核中的阿片受體。降低呼吸中樞對血液CO2張力的敏感性，抑制橋腦呼

吸調整中樞，呼吸頻率變慢，潮氣量下降

【藥理作用】25ppt課件26⑷縮瞳：激動中腦蓋前核阿片受體，興奮支配瞳孔的副交感神經(jīng)。

中毒時瞳孔縮小，針尖樣為其中毒特征。(5)其它:

興奮延腦CTZ→惡心、嘔吐。下丘腦體溫調節(jié)中樞：體溫略降，大劑量體溫升高抑制下丘腦釋放：促性腺釋放激素促腎上腺皮質激素釋放因子26ppt課件27（1）胃腸道（2）膽道（3）大劑量時收縮支氣管平滑?。?）提高膀胱括約肌的張力（5）降低子宮張力、收縮頻率和幅度

收縮膽道奧狄括約肌，導致上腹部不適甚至引起膽絞痛（+阿托品可緩解）。誘發(fā)和加重哮喘。2.平滑?、倥d奮胃腸平滑肌和括約肌，提高肌張力，減緩推進性蠕動,使內容物通過延緩和水分吸收增加。②消化液分泌減少，消化延遲；③提高回盲瓣和肛門括約肌張力；④中樞抑制作用，引起便意遲鈍。導致排尿困難，尿潴留。延長產(chǎn)婦分娩時程，甚至死胎。27ppt課件283.心血管系統(tǒng)⑴擴張血管及降低外周阻力，有時引起體位性低血壓。

why？這與嗎啡抑制血管運動中樞、促組胺釋放有關。(2)間接擴張腦血管，血流增加，顱內壓升高。

why？

主要由于呼吸抑制，CO2潴留，腦血管擴張，腦血流量增加。顱腦損傷，顱內壓升高者禁用。（3）保護缺血心肌，縮小梗死病灶——模擬缺血性預適應28ppt課件294.免疫系統(tǒng)（細胞免疫和體液免疫均有抑制作用）

抑制淋巴細胞增殖，減少細胞因子的分泌，減弱NK的細胞毒作用，抑制人類免疫缺陷病毒（HIV）蛋白誘導的免疫反應。29ppt課件301、鎮(zhèn)痛：各種劇痛＊急性銳痛：嚴重創(chuàng)傷，燒傷，手術。＊膽、腎絞痛，須與解痙藥阿托品合用。？＊晚期癌癥（長期應用，不易成癮，無天花板效應）。

＊血壓正常的心梗引起的心絞痛。（緩解疼痛，減輕焦慮，擴血管，減輕心臟負擔）?！九R床應用】久用易成癮，一般僅限于其他鎮(zhèn)痛藥無效時的短期應用。30ppt課件3131ppt課件32WHO三階梯鎮(zhèn)痛治療——“使癌癥病人不痛”32ppt課件3333ppt課件342、心源性哮喘（左心衰竭突發(fā)肺水腫所致呼吸困難）

強心苷+氨茶堿+嗎啡（iv，改善氣促，窒息，促進肺水腫液的吸收）Why？(1)擴張外周血管,減輕心臟前、后負荷，消除肺水腫。(2)降低呼吸中樞對CO2的敏感性，緩解急促淺表的呼吸。(3)中樞鎮(zhèn)靜作用，利于消除緊張焦慮情緒。問題：1、可以使用腎上腺素治療心源性哮喘嗎？2、嗎啡可以治療肺源性哮喘嗎？34ppt課件35左心衰竭肺水腫肺換氣功能降低呼吸困難CO2潴留呼吸急促、表淺精神緊張（心源性哮喘）嗎啡擴血管，降低前后負荷降低呼吸中樞對CO2的敏感性鎮(zhèn)靜嗎啡治療心源性哮喘的作用機制35ppt課件363、止瀉：急、慢性消耗性腹瀉。常用阿片酊及復方樟腦酊。細菌感染者應同服抗菌藥。36ppt課件372、耐受性和依賴性停藥致戒斷綜合征除縮瞳和便秘外，其余效應均產(chǎn)生耐受性存在交叉耐受性1、副作用：眩暈，惡心，嘔吐，便秘、排尿困難，膽絞痛，呼吸抑制，體位性低血壓?！静涣挤磻?7ppt課件3838ppt課件3939ppt課件40【耐受性與依賴性產(chǎn)生的原因】●耐受性產(chǎn)生原因：

BBB中P糖蛋白表達增加→腦內嗎啡量減少產(chǎn)生耐受性

孤啡肽合成增加→拮抗嗎啡作用40ppt課件41【耐受性與依賴性產(chǎn)生的原因】●依賴性產(chǎn)生原因：軀體依賴性

停藥→阿片受體既無嗎啡也無內啡肽占領→藍斑核放電增加證據(jù)：α2受體激動劑可樂定可緩解癥狀精神依賴性（成癮性）：

嗎啡激動GABA中間神經(jīng)元的阿片受體→激活中腦腹側被蓋區(qū)（VTA）DA能神經(jīng)元→伏隔核內DA釋放增加→作用于DA受體→

獎賞效應

一朝吸毒，十年戒毒，終身想毒！41ppt課件423、急性中毒：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔極度縮小（針尖樣），Bp↓。呼吸麻痹是主要致死原因。解救：用含5%CO2的氧氣吸氧、靜脈注射納洛酮。

42ppt課件43【禁忌癥】?分娩止痛，哺乳婦女止痛；?支氣管哮喘和肺心?。?顱內壓增高；?肝功能嚴重減退；?新生兒和嬰兒。43ppt課件44嗎啡藥理作用臨床應用不良反應CNS系統(tǒng)（三鎮(zhèn)一抑制）平滑肌心血管系統(tǒng)免疫系統(tǒng)鎮(zhèn)痛：各種劇痛心源性哮喘止瀉耐受性和依賴性急性中毒—納洛酮44ppt課件45可待因(Codeine)

又稱甲基嗎啡。特點：(1)在體內有10%轉變?yōu)閱岱龋?2)鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/10-1/12，鎮(zhèn)咳作用為1/4；(3)鎮(zhèn)靜作用不明顯，呼吸抑制輕微；(4)欣快癥及成癮性也弱于嗎啡；

●用于中等程度的鎮(zhèn)痛和嚴重干咳。45ppt課件46哌替啶(pethidine)又名度冷丁(dolantin)?！倔w內過程】吸收：口服易吸收，常注射給藥。代謝：肝臟內代謝為哌替啶酸和去甲哌替啶，后者有中樞興奮作用排泄：主經(jīng)腎臟，血漿蛋白結合率：60%；

半衰期：3h。作用持續(xù)時間比嗎啡短人工合成鎮(zhèn)痛藥46ppt課件47①中樞神經(jīng)系統(tǒng)②平滑肌③心血管系統(tǒng)

鎮(zhèn)痛1/10-1/7；有鎮(zhèn)靜、欣快感和抑制呼吸作用；成癮性輕；不鎮(zhèn)咳；不引起便秘，不止瀉。大劑量興奮支氣管平滑肌；不對抗催產(chǎn)素的作用，不延緩產(chǎn)程。與嗎啡相似（體位性低血壓、顱內壓升高）【藥理作用】主要激動μ型阿片受體，作用與嗎啡相似但較弱。47ppt課件48①鎮(zhèn)痛②心源性哮喘輔助治療③麻醉前給藥④人工冬眠

替代嗎啡，目前最常用的鎮(zhèn)痛藥。可用于分娩止痛(注意：分娩前4h禁用，會抑制新生兒呼吸)。用于代替嗎啡。消除患者手術前的緊張、恐懼情緒；減少麻醉藥的用量。缺點為呼吸抑制、低血壓。常與氯丙嗪、異丙嗪等組成冬眠合劑，用于冬眠療法?！九R床應用】為什么不作為晚期癌癥止痛的首選藥？48ppt課件4949ppt課件5050ppt課件5151ppt課件5252ppt課件53【不良反應】似嗎啡1.副反應：與嗎啡相似。2.耐受性及依賴性比嗎啡輕，久用也可成癮。3.偶致震顫、瞳孔散大、肌肉痙攣、反射亢進、興奮甚至驚 厥，然后轉入抑制（系因代謝物去甲哌替啶所致）。 →→納洛酮（減輕呼吸抑制作用）+抗驚厥藥4.急性中毒昏迷、呼吸抑制（納洛酮）。【禁忌癥】同嗎啡。53ppt課件54美沙酮特點：?鎮(zhèn)痛強度與嗎啡相當。?鎮(zhèn)咳、欣快癥狀弱于嗎啡，依賴性產(chǎn)生較慢，程度較輕。?口服美沙酮，再服嗎啡，沒有欣快、不出現(xiàn)戒斷癥狀。●用于創(chuàng)傷、手術及癌癥所致的劇痛，及嗎啡和海洛因脫毒治療。激動μ受體54ppt課件55芬太尼

激動μ受體1、鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的100倍。2、起效快，屬短效鎮(zhèn)痛藥。3、有欣快、呼吸抑制和成癮性，且能產(chǎn)生肌肉僵直（納洛酮對抗）。【應用】

●用麻醉輔助用藥和靜脈復合麻醉。

●與氟哌利多合用于“神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛術”

55ppt課件56二氫埃托啡1、我國生產(chǎn)的強鎮(zhèn)痛藥。2、鎮(zhèn)痛作用強于嗎啡，是嗎啡的12000倍。用量小，鎮(zhèn)痛作用短暫（2小時左右）

●用于重度鎮(zhèn)痛。56ppt課件57第三節(jié)阿片受體部分激動劑和激動-拮抗藥噴他佐辛(pentazocine)

又名鎮(zhèn)痛新。為阿片受體的部分激動劑?？梢约应适荏w，同時有弱μ受體拮抗和部分激動作用。57ppt課件58特點：藥理作用與嗎啡相似但較弱。?鎮(zhèn)痛：嗎啡的1/3。?呼吸抑制：嗎啡的1/2。?成癮性小，戒斷癥狀輕。屬非麻醉藥品的管理范圍。?劑量過大引起煩躁、幻覺、惡夢等（納洛酮可對抗）?主要用于慢性鈍痛，對劇痛效果不佳。58ppt課件59丁丙諾啡(buprenorphine，布諾啡)

μ、κ受體部分激動劑，阻斷δ受體主要用于癌癥疼痛及各種劇痛。有耐受性及成癮性。布托啡諾（Butorphanol）κ受體激動劑，μ受體弱拮抗作用納布啡（nalbuphine)κ受體激動劑，拮抗μ受體59ppt課件60

μ受體弱激動劑(1/6000)，NA、5-HT再攝取抑制劑特點：1、鎮(zhèn)痛類似噴他佐辛。2、鎮(zhèn)咳為可待因的一半。3、呼吸抑制較弱。4、無明顯心血管、胃腸道作用。

●適用于中、重度急慢性疼痛。曲馬朵（Tramadol)60ppt課件61布桂嗪（強痛定）特點：1、鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/3；2、具有安定、鎮(zhèn)咳作用，但不抑制呼吸。

●多用于偏頭疼、三叉神經(jīng)痛、炎癥性及外傷性疼痛、關節(jié)痛、痛經(jīng)及癌癥引起的疼痛。其它鎮(zhèn)痛藥61ppt課件62延胡索乙素及羅通定鎮(zhèn)痛機制：阻斷D2，及促進腦啡肽和內啡肽釋放有關。

鎮(zhèn)痛作用較弱，對慢性鈍痛和內臟絞痛效果好。

●用于胃腸、肝膽等內科疾病所引起的鈍痛，也可用于頭痛、痛經(jīng)及分娩止痛等。其它鎮(zhèn)痛藥62ppt課件63納洛酮

叔氮上以烯丙基取代甲基，6位羥基變酮基?？诜锢枚鹊陀?%，一般注射給藥。第四節(jié)阿片受體拮抗藥63ppt課件64特點：本身無明顯藥理效應及毒性。

對各型阿片受體有拮抗作用。μ>δ>κ

嗎啡中毒者：

能迅速翻轉嗎啡的作用，消除呼吸抑制和血壓下降等。

嗎啡成癮者：

與嗎啡競爭阿片受體，誘發(fā)戒斷癥狀。

64ppt課件65【臨床應用】1、嗎啡類鎮(zhèn)痛藥急性中毒的解救，消除呼吸抑制和其他中樞抑制癥狀。2、用于對吸毒成癮者的診斷。??3、試用于各種休克、乙醇中毒等的救治。誘發(fā)戒斷癥狀。65ppt課件66

對δ、κ、μ受體有競爭性拮抗作用。

作用于納洛酮相同，半衰期約4小時，作用維持時間較長。納曲酮66ppt課件67鎮(zhèn)痛藥

嗎啡度冷丁，很強成癮性；

呼吸抑制重，慎重選擇用；

鎮(zhèn)痛作用靈，心性哮喘停；

過量要中毒，拮抗納絡酮。

67ppt課件68（+）脊髓膠質區(qū)、丘腦內側、腦室及導水管周圍灰質μ受體

（+）邊緣系統(tǒng)、藍斑核阿片R鎮(zhèn)痛

鎮(zhèn)靜、欣快

（+）中腦蓋前核阿片R縮瞳

（+）延腦孤束核阿片R鎮(zhèn)咳、呼吸抑制

【小結】68ppt課件69思考題？1、嗎啡治療心源性哮喘的藥理作用基礎是什么？2、人工合成鎮(zhèn)痛藥的藥理作用、臨床應用是什么？3、阿片受體拮抗藥納洛酮有什么臨床意義？4、嗎啡鎮(zhèn)痛作用的機制、臨床應用及不良反應與阿司匹林有何不同？69ppt課件701、嗎啡的中樞作用不包括：A．抑制呼吸B．鎮(zhèn)咳C．縮瞳D．惡心、嘔吐E．體位性低血壓

2、嗎啡可用于：A．支氣管哮喘B．心源性哮喘C．阿司匹林哮喘D．過敏性哮喘E．喘息性支氣管炎【習題】√√70ppt課件71