時(shí)間依賴型抗生素濃度依賴型抗生素

時(shí)間依賴型抗生素濃度依賴型抗生素第1頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月一、PK/PD理論的應(yīng)用第2頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月根據(jù)PK/PD原理制定給藥方案，可以達(dá)到更有效的清除病原菌，提高臨床治療效果；防止或降低在治療過(guò)程中出現(xiàn)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性大量研究顯示：第3頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月什么是PK?什么是PD？抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)是研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的動(dòng)力學(xué)過(guò)程及人體在不同生理病理狀態(tài)下對(duì)這一動(dòng)力過(guò)程的影響。藥效學(xué)（PD）是藥物對(duì)機(jī)體或病原體所產(chǎn)生的效應(yīng)?？咕幬镏委煹淖罱K目的是清除特定感染部位的致病菌，而藥代動(dòng)力學(xué)是決定藥物在感染部位是否可達(dá)有效濃度的重要因素。第4頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月評(píng)價(jià)抗菌藥物治療作用的PK參數(shù)Peakmg/L：血清（血漿）高峰濃度，簡(jiǎn)稱血峰濃度（peakserum(plasma）concentration）Cmaxmg/L：最高血藥濃度（maximumplasmaconcentration）tmaxh：給藥后達(dá)到最高血藥濃度的時(shí)間，簡(jiǎn)稱達(dá)峰時(shí)間（timeafterdoingatwhichmaximumplasmaconcentrationisreached）T1/2h：藥物的消除半衰期，簡(jiǎn)稱半衰期（eliminationhalflifeofdrug）AUCmgh/L：藥時(shí)曲線下面積（areaundertheplasmaconcentration－timecurve）VdL：表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution）第5頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月評(píng)價(jià)抗菌藥物治療作用的PD參數(shù)MICmg/L：最低抑菌濃度(minimalinhibitoryconcentration)MIC50,MIC90MBCmg/L：最低殺菌濃度(minimalbactericidalconcentration)MBC50,MBC90,Killingeffect,KillingCurveMPCmg/L：防突變濃度（mutantpreventionconcentration）

MSW,突變選擇窗(mutantselectionwindow)，即MIC與MPC之間的濃度范圍第6頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月評(píng)價(jià)抗菌藥物PK/PD相關(guān)參數(shù)AUC/MIC(AUIC)：藥時(shí)曲線下面積與MIC90之比值Peak/MIC：血峰濃度與MIC90之比值。Cmax/MIC：最高血濃度與MIC90之比值Time>MIC(T>MIC)（1）timeaboveMIC(h)：超過(guò)MIC90的濃度維持時(shí)間，用小時(shí)表示（2）time>MIC(%)：超過(guò)MIC90濃度維持時(shí)間占給藥間隔時(shí)間的百分率（%）第7頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICCmax/MICAUC/MICAUCBC第8頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月根據(jù)抗菌藥物PK，PD特點(diǎn)，抗菌藥物大致可分為兩大類(lèi)濃度依賴性抗菌藥物

concentrationdependentantimicrobialagents時(shí)間依賴性抗菌藥物

timedependentantimicrobialagents第9頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月抗菌作用與藥物在體內(nèi)大于對(duì)病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時(shí)間相關(guān)，與血藥峰濃度關(guān)系并不密切。當(dāng)血藥濃度>致病菌4-5MIC時(shí)，其殺菌效果便達(dá)到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加。對(duì)該類(lèi)藥物應(yīng)提高T>MIC這一指標(biāo)來(lái)增加臨床療效。時(shí)間依賴性抗生素第10頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月時(shí)間依賴性抗菌藥物β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素包括青霉素類(lèi)，頭孢菌素類(lèi)，碳青霉烯類(lèi)等；天然大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)如紅霉素，糖肽類(lèi)抗生素如萬(wàn)古霉素，及林可霉素類(lèi)評(píng)價(jià)本類(lèi)抗菌藥物的PK/PD相關(guān)參數(shù)為time>MIC即：超過(guò)MIC90濃度維持時(shí)間（h）占給藥間隔時(shí)間的百分率（%ofdoseinterval）用time>MIC%表示，

%time>MIC若40%-50%可達(dá)滿意殺菌效果

%time>MIC若60%-70%表示殺菌效果很滿意第11頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月%T>MIC的臨界值CraigWA.ClinInfectDis,1998,26:1-12不同抗生素臨界值不同抑菌效應(yīng)殺菌效應(yīng)青霉素類(lèi)30%50%頭孢菌素35－40%60－70%碳青霉烯類(lèi)20-30%40-50%第12頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月T>MIC與療效的關(guān)系對(duì)于β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物，%T>MIC的時(shí)間達(dá)到40-50%，細(xì)菌的清除率可達(dá)85%以上。青霉素或頭孢菌素治療試驗(yàn)性動(dòng)物肺炎鏈球菌肺炎，%T>MIC的時(shí)間達(dá)到40-50%，動(dòng)物的存活率可達(dá)90-100%。CralgWA.DlagnMicrobiolInfectionDis1996,25:213-217第13頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICBCMIC升高：時(shí)間依賴性抗生素：

T>MIC明顯縮短第14頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月MIC對(duì)抗生素PD的影響MIC升高：濃度依賴性抗生素：

Cmax/MICAUC0-24h/MIC

明顯降低第15頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

靜脈給予美羅培南或亞胺培南1g后

血漿濃度與重要革蘭陰性菌MIC的關(guān)系S.RangarNorrby,etal.世界醫(yī)學(xué)雜志.1998;2(7):59-62.銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌陰溝腸桿菌陰溝腸桿菌流感嗜血桿菌奇異變形桿菌流感嗜血桿菌奇異變形桿菌大腸桿菌肺炎克雷白桿菌大腸桿菌肺炎克雷白桿菌美羅培南亞胺培南小時(shí)小時(shí)濃度濃度g/mlg/ml第16頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月碳青霉烯的殺菌作用與%T＞MIC30%增殖抑制Bacterialstasis

50%最大殺菌效果Maximalbactericidaleffect

100%防止耐藥Mutantpervertion比較10000例，美羅培南0.5g,q6h與亞胺培南0.5g,q6h給藥時(shí)對(duì)腸桿菌科細(xì)菌、鮑氏不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌的藥效學(xué)碳青霉烯第17頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月%T＞MIC的最大化增加每次給藥量增加每日給藥次數(shù)延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間或持續(xù)給藥選擇充足的用量：安全性高的藥物選擇抗菌活性更為優(yōu)異的抗菌藥：MIC值低的藥物第18頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月增加劑量可增加%T＞MIC效果費(fèi)用比---不是首先推薦的方法

β-內(nèi)酰胺藥的每次給藥量加倍Cmax大幅度提高但%T＞MIC只是隨著血藥濃度半衰期的延長(zhǎng)而有所增加A.增加給藥劑量第19頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月B,增加每日給藥次數(shù)增加每日給藥次數(shù)是使%T＞MIC最大化的更高效率的方法。第20頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月美羅培南0.5g,q6h與1g,q8h給藥時(shí)的臨床效果比較MIC:4mg/L0.5g,q6h1g,q8h

%T>MIC

43.91%45.77%治療結(jié)果美平P值0.5g,q6h（36例）1g,q8h（39例）體溫正?；钑r(shí)間的中值，日3.03.00.476白血球正?；钑r(shí)間的中值，日4.04.50.927臨床有效率（%）28（78）32（82）0.862不良事件出現(xiàn)率（%）1（2.8）1（2.6）1.000Kotapati,etal.AmJHealthSystPharm,2004;61(12):1264-70.第21頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月美羅培南0.5g,q6h與1g,q8h給藥時(shí)兩種給藥方法的%T＞MIC同等，說(shuō)明用低劑量多次給藥，可得到同等的最適宜的作用時(shí)間。5000例回顧性地比較研究表明：對(duì)包括銅綠假單胞菌在內(nèi)的各種感染，0.5g,q6h在整個(gè)治療期美羅培南的總給藥量較少（13gvs18g；p＜0.05）但有效率與1g,q8h相同

Kotapati,etal.AmJHealthSystPharm,2004;61(12):1264-70.第22頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月美羅培南和亞胺培南0.5g,q6h給藥時(shí)得到%T＞MIC為30%、50%、100%的TargetAttainment%（TA%）

Kuti,J.L.,etal.Pharmacotherapy,2004:24(1):8-15.細(xì)菌30%T＞MIC50%T＞MIC100%T>MICMEPMIPMMEPMIPMMEPMIPM大腸桿菌10010010010010094肺炎克雷白氏桿菌100100991009991陰溝腸桿菌1001001001009571粘質(zhì)沙雷菌999999999757鮑氏不動(dòng)桿菌838979883160銅綠假單胞菌939287874727MEPM=美羅培南；IPM=亞胺培南第23頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)果表明，TA30%、50%，美羅培南和亞胺培南對(duì)所有的細(xì)菌都同等，但TA100%，對(duì)腸內(nèi)細(xì)菌科和銅綠假單胞菌，美羅培南比亞胺培南的數(shù)值更高。療效相似。為了使%T＞MIC最大化，并抑制耐藥性菌的出現(xiàn)，應(yīng)該選擇TA100%更高的美羅培南。

美羅培南和亞胺培南0.5g,q6h給藥時(shí)得到%T＞MIC為30%、50%、100%的TargetAttainment%（TA%）

第24頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月DrusanoGL.ClinInfectDis,2003,36(S1):42-50InfusiontimeDose0.5g1.0g2g0.572.582.589.4176.085.191.2282.689.194.4387.993.496.72000subject8096-isolatemeropenemPseudomonasaeruginosaMICdatabaseMeropenem0.5-1-2gq8hMaximalcellkill(T>MIC>40%)C,延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間或持續(xù)給藥第25頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月美羅培南500mg點(diǎn)滴30分鐘或3小時(shí)時(shí)的血藥濃度

100.010.01.0MICg/mL30分鐘點(diǎn)滴3小時(shí)點(diǎn)滴％T>MIC增加30％Dandekar,P.K.,etal.Pharmacokineticsofmeropenem0.5and2gevery8hoursasa3-hourinfusion.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.

第26頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月美羅培南1000mg每隔8小時(shí)用0.5、1、2或3小時(shí)點(diǎn)滴給藥時(shí)的40%T>MIC達(dá)到概率

%（TA%）達(dá)到T>MIC的概率%（TA%）點(diǎn)滴時(shí)間（小時(shí)）0.51.02.03.0甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA）96.296.897.898.4肺炎克雷白氏桿菌98.398.899.499.6陰溝腸桿菌98.298.799.599.7粘質(zhì)沙雷菌97.398.098.599.3鮑氏不動(dòng)桿菌83.185.889.993.7銅綠假單胞菌82.585.189.193.4[DrusanoG.Unpublished.經(jīng)許可使用]第27頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月獲得美羅培南%T＞MIC達(dá)到40%的TA%

1g,q8h,0.5、1、2或3小時(shí)點(diǎn)滴甲氧西林敏感性金黃色葡萄球菌（MSSA）肺炎克雷白氏桿菌陰溝腸桿菌粘質(zhì)沙雷菌鮑氏不動(dòng)桿菌銅綠假單胞菌各給藥方法均同等3小時(shí)點(diǎn)滴給藥有顯著性優(yōu)勢(shì)

對(duì)銅綠假單胞菌美羅培南1g，點(diǎn)滴0.5或3小時(shí)給藥時(shí)的TA%分別為82.5%和93.4%，這中間10%的差異意味著實(shí)際中臨床有效率的差異。第28頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月D.改變給藥方法---克服細(xì)菌耐藥的限制Forthetreatmentofinfectionscausedbypathogenswithintermediateresistance,a3-hinfusionof2gofmeropenemevery8hcanprovideconcentrationsinserumabovetheMICof16microg/mlforalmost60%ofan8-hinterval.美羅培南對(duì)VAP—3hiv的藥效學(xué)JaruratanasirikulS,SriwiriyajanS,PunyoJ.AntimicrobAgentsChemother.2005Apr;49(4):1337-9.9例VAP患者M(jìn)IC=16mg/L%T>MIC2g,q8h,點(diǎn)滴3h

57.89%24.26%,第29頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月美羅培南3小時(shí)點(diǎn)滴給藥有效的臨床病例

2g,q8h,3h點(diǎn)滴%T>MICMDR洋蔥伯克雷爾德氏40%100101MIC=16g/mLg/mLKuti,J.L.,etal.

Pharmacotherapy,2004;24(11):1641-5.第30頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月對(duì)美羅培南的MIC為8μg/mL及16μg/mL的中介和耐藥株也能夠治療增加%T＞MIC，使PD最大化的有效手段提高效果費(fèi)用比延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間第31頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月小結(jié)細(xì)菌的耐藥性日益嚴(yán)重MIC+PK/PD有助于改善療效/降低耐藥時(shí)間依賴性抗菌藥物T>MIC增加藥物劑量縮短給藥間隔/增加給藥頻率延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間或持續(xù)給藥改變給藥方法,有助于克服細(xì)菌耐藥的限制第32頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月濃度依賴性抗生素對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切，即血藥峰濃度越高，清除致病菌的作用越強(qiáng)。這類(lèi)可以通過(guò)提高血藥峰濃度來(lái)提高臨床療效。但在這類(lèi)藥物中對(duì)于治療窗比較狹窄的抗生素如氨基糖苷類(lèi)的藥物，應(yīng)注意在治療中不能使藥物濃度超過(guò)最低毒性劑量。timeEffectPK/PD第33頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月濃度依賴性抗菌藥物喹諾酮類(lèi)，氨基糖苷類(lèi)，四環(huán)素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑評(píng)價(jià)本類(lèi)藥物PK/PD相關(guān)參數(shù)：

AUC/MIC（AUIC）125或

Peak/MIC10-12.5 Cmax/MIC第34頁(yè)，課件共42頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月AUC/MIC

環(huán)丙750mg

左氧500mg

加替400mg

莫西400mg(188–377)