藥理學(xué)-抗結(jié)核病藥-課件

第四十五章

抗結(jié)核病藥及抗麻風(fēng)藥1PPT課件分類(lèi):⑴抑制結(jié)核菌蛋白質(zhì)合成藥⑵干擾結(jié)核菌代謝藥⑶阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁合成藥⑷阻礙RNA合成藥⑸作用機(jī)制尚未完全清楚的藥2PPT課件按臨床應(yīng)用及藥理作用，抗結(jié)核藥可分為：“一線(xiàn)藥”和“二線(xiàn)藥”。一線(xiàn)藥包括：異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素等.二線(xiàn)藥包括：對(duì)氨基水楊酸、丙硫異煙肼、卡那霉素、環(huán)丙沙星.3PPT課件

二、各類(lèi)抗結(jié)核藥介紹（一）一線(xiàn)藥物異煙肼（Isoniazid）

特點(diǎn)：療效高、毒性低、穿透力強(qiáng)、適應(yīng)癥廣，價(jià)格便宜、口服方便、性質(zhì)穩(wěn)定、易溶于水。缺點(diǎn)：常出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒性、單獨(dú)應(yīng)用易產(chǎn)生耐藥等。4PPT課件【抗菌作用】對(duì)結(jié)核桿菌有高度的選擇性，抗菌活性高。較高濃度出現(xiàn)殺菌作用。單用時(shí)易發(fā)生耐藥性，與其他藥間無(wú)交叉耐藥性，合用可延緩耐藥發(fā)生，增強(qiáng)療效。5PPT課件【作用機(jī)制】抑制分枝桿菌酸(mycolicacid)的合成，使細(xì)菌喪失耐酸性、疏水性和增殖能力而最終死亡。6PPT課件【體內(nèi)過(guò)程】口服吸收完全，分布廣泛，穿透力強(qiáng)，透過(guò)血腦屏障，腦脊液內(nèi)濃度與血藥濃度相近；可滲入關(guān)節(jié)腔、腹水、胸水、纖維化或干酪化的結(jié)核病灶中。多在肝中被乙?；梢阴．悷熾?，少量以原形經(jīng)腎排泄。7PPT課件人類(lèi)乙?；俣确挚?、慢兩型，中國(guó)人慢乙?；驼?5.6%，快乙?；驼?9.3%；白種人慢乙?；?0~60%。慢型者因缺乏乙?；?，用藥后血藥濃度較高，顯效較快，t1/2延長(zhǎng)?？煨驼邉t反之。8PPT課件【臨床應(yīng)用】適用于各種類(lèi)型的結(jié)核病，宜與其他一線(xiàn)藥合用。對(duì)結(jié)核性腦炎、急性粟粒樣結(jié)核必須采用靜脈滴注?！静涣挤磻?yīng)】

1）神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)常見(jiàn)周?chē)窠?jīng)炎，特別是營(yíng)養(yǎng)不良及慢乙?；哉吒装l(fā)生。9PPT課件原因：

異煙肼與體內(nèi)的吡哆醛（維生素B6）結(jié)合成腙，然后從體內(nèi)排除，造成維生素B6缺乏。維生素B6在維持神經(jīng)系統(tǒng)功能穩(wěn)定方面具有重要作用。維生素B6的缺乏可造成外周神經(jīng)炎；中樞維生素B6缺乏可使GABA短缺，引起一系列中樞癥狀.10PPT課件2）肝毒性中老年人、快乙酰化型者較多見(jiàn)，轉(zhuǎn)氨酶升高。肝功能不良者慎用。11PPT課件【藥物相互作用】

1．異煙肼可抑制苯妥英鈉、雙香豆素類(lèi)抗凝血藥與交感胺等的代謝，導(dǎo)致這些藥物的血藥濃度升高，作用增強(qiáng)。

2．同時(shí)應(yīng)用皮質(zhì)激素，可降低異煙肼藥效。

3．飲酒會(huì)增加異煙肼的肝炎發(fā)病率；異煙肼與利福平合用，能增加肝毒性。12PPT課件

利福平（Rifampicin，RFP)特點(diǎn)：高效、低毒、廣譜抗菌藥。【抗菌作用】對(duì)結(jié)核、麻風(fēng)桿菌及耐藥金葡菌作用強(qiáng)大。對(duì)革蘭陰性菌、沙眼衣原體和某些病毒也有抑制作用。殺滅結(jié)核菌作用強(qiáng)度與異煙肼相近，強(qiáng)于鏈霉素。13PPT課件【作用機(jī)制】特異性地抑制細(xì)菌依賴(lài)DNA的RNA多聚酶，阻礙mRNA的合成。對(duì)動(dòng)物細(xì)胞的RNA多聚酶無(wú)影響?！九R床應(yīng)用】與其他抗結(jié)核藥合用治療各種結(jié)核，尤其適用于重癥患者。也用于耐藥金葡菌感染和麻風(fēng)病的治療。14PPT課件【體內(nèi)過(guò)程】口服吸收完全，1~2小時(shí)達(dá)峰，t1/2為4小時(shí)，有效血藥濃度可維持8~12小時(shí)。穿透力強(qiáng)，分布廣泛。肝內(nèi)代謝,代謝產(chǎn)物橘紅色.多數(shù)膽道排泄.【不良反應(yīng)】常見(jiàn)消化道反應(yīng)，偶見(jiàn)黃疸、藥物熱、血小板減少等。

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乙胺丁醇（ethambutol）【抗菌作用】一線(xiàn)抗結(jié)核藥。體內(nèi)、外均產(chǎn)生較強(qiáng)的殺菌作用。對(duì)鏈霉素、異煙肼耐藥菌仍對(duì)本藥敏感。單用也發(fā)生耐藥性，但較緩和，常與利福平或異煙肼合用?！咀饔脵C(jī)制】易滲入生長(zhǎng)旺盛的結(jié)核菌內(nèi)，干擾RNA的合成。（可能與其和二價(jià)金屬離子如Mg++結(jié)合有關(guān)）。16PPT課件【體內(nèi)過(guò)程】口服吸收良好，2小時(shí)血中藥物達(dá)峰濃度，t1/2為8小時(shí)，分布廣泛，主要經(jīng)腎排泄，腎功能不全時(shí)可能出現(xiàn)蓄積中毒，慎用或禁用?！静涣挤磻?yīng)】最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為視神經(jīng)炎、17PPT課件表現(xiàn)為視力下降，視野縮小，出現(xiàn)中央及周?chē)c(diǎn)等。一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)立即停藥，數(shù)周或數(shù)月可恢復(fù)。此外可見(jiàn)胃腸道反應(yīng)及肝功能損害。吡嗪酰胺（Pyrazinamide）抗結(jié)核作用強(qiáng)于對(duì)氨水楊酸鈉、但弱于異煙肼、利福平、鏈霉素。18PPT課件結(jié)核桿菌與本品接觸后有延緩生長(zhǎng)的作用，因而可用作間歇療法藥物之一。不良反應(yīng)較多，主要常導(dǎo)致肝損害如肝腫大、黃疸、肝功能異常等。19PPT課件由于能減少尿酸排泄，可誘發(fā)痛風(fēng)。與其它抗結(jié)核藥間無(wú)交叉抗藥性，但本身單用易產(chǎn)生抗藥性，故在嚴(yán)格控制劑量條件下與異煙肼、鏈霉素、利福平合用于抗藥菌株感染，或用于抗結(jié)核的短程化療。

20PPT課件（二）二線(xiàn)抗結(jié)核藥物

對(duì)氨基水楊酸鈉:細(xì)胞外抑菌,耐藥性產(chǎn)生較慢,聯(lián)合應(yīng)用時(shí)不宜與利福平合用.不良反應(yīng)較多.乙硫異煙胺:僅用于一線(xiàn)藥物治療無(wú)效者。不良反應(yīng)多。21PPT課件卷曲霉素通過(guò)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成產(chǎn)生抗結(jié)核作用。用于復(fù)治的病人。

環(huán)絲氨酸抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成,抗結(jié)核作用較弱。但不宜產(chǎn)生耐藥性和交叉耐藥性。不良反應(yīng)較多，用于復(fù)治的病人。22PPT課件三、新一代抗結(jié)核病藥利福定利福噴汀司帕沙星23PPT課件四、結(jié)核病的藥物治療原則1）早期應(yīng)用結(jié)核病早期，因病變部位血液供應(yīng)豐富，藥物易被輸送抵達(dá)病變部，達(dá)到較高效濃度并滲入菌體。早期病灶內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖旺盛，對(duì)藥物敏感性高。因此可獲得良好療效。24PPT課件

2）聯(lián)合用藥可提高療效，降低毒性，延緩耐藥，交叉消滅耐藥菌株，不至造成優(yōu)勢(shì)菌的治療失敗和復(fù)發(fā)。至于是2藥或3藥甚至4藥合用，哪個(gè)方案好？應(yīng)依病情、既往用藥史、結(jié)核菌對(duì)藥物的敏感性而定。3）足量用藥為充分發(fā)揮藥效，防止或延耐藥性的產(chǎn)生，用藥劑量要足，但一些不良反應(yīng)嚴(yán)重的藥物，25PPT課件如乙胺丁醇、吡嗪酰胺等不宜劑量過(guò)大。4.堅(jiān)持規(guī)律用藥結(jié)核病藥物治療的關(guān)鍵是長(zhǎng)期、避免耐藥的發(fā)生，力求根治。因此規(guī)律用藥顯得十分重要。26PPT課件療程及方案（1）短療程、強(qiáng)化療法（6~9個(gè)月）常用于單純結(jié)核病的首次治療，如病灶廣泛、病情嚴(yán)重可采用2HRZ/4HR方案（初2個(gè)月，異煙肼+利福平+吡嗪酰胺，后4個(gè)月，異煙肼+利福平），對(duì)異煙肼耐藥菌于上方案基礎(chǔ)上，再加上鏈霉素和/或乙胺丁醇（2SHRZ/4HRE方案）。27PPT課件（2）中療程方案（12個(gè)月）常用于營(yíng)養(yǎng)不良、惡性病且免疫功能低下者。（3）長(zhǎng)療程方案（18~24個(gè)月）常用于復(fù)發(fā)者和有其他合并癥者。對(duì)不規(guī)則治療而耐藥者可三藥合用。最常用的治療方案為短療程方案。28PPT課件第二節(jié)抗麻風(fēng)藥一、抗麻風(fēng)藥氨苯砜（dapsone，DDS）【抗菌作用】對(duì)麻風(fēng)桿菌有較強(qiáng)的抑菌作用。由于氨苯砜毒性較大，故不適于作為一般抗菌藥物應(yīng)用?？咕鷻C(jī)制與磺胺類(lèi)藥相似。麻風(fēng)桿菌能對(duì)本類(lèi)藥物產(chǎn)生耐藥性。29PPT課件[體內(nèi)過(guò)程]口服可吸收.分布廣,肝腎及病變皮膚濃度較高.原形及代謝產(chǎn)物可從膽及腎排泄.[不良反應(yīng)]較多。溶血性性貧血和發(fā)紺常見(jiàn).其次高鐵血紅蛋白血癥.胃腸反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等.30PPT課件利福平（rifampicin）它對(duì)麻風(fēng)桿菌包括對(duì)氨苯砜耐藥菌株有快速的殺菌作用，麻風(fēng)患者用藥數(shù)日至數(shù)周，從皮損檢出菌體呈現(xiàn)碎裂、粒變現(xiàn)象。臨床應(yīng)用600～1200mg后，在4天內(nèi)即可殺滅99.9％的活菌。單獨(dú)應(yīng)用易致耐藥性。

31PPT課件氯法齊明(clofazimine）又名氯苯吩嗪能與菌體DNA結(jié)合，抑制DNA的模板功能，抗麻風(fēng)菌作用與DDS相當(dāng)，具有弱的殺菌作用，兼有抗炎作用，因而該藥還能用于治療或預(yù)防麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑。對(duì)耐DDS的麻風(fēng)菌株有效，是目前推薦作為多重耐藥麻風(fēng)病治療藥物。治療麻風(fēng)病不易發(fā)生麻風(fēng)反應(yīng),在其他藥物引起急性麻風(fēng)反應(yīng)而不能繼續(xù)用藥時(shí)，可改用本品。32PPT課件主要副作用為皮膚色素沉著等，末發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)。二、其它新的抗麻風(fēng)藥（－）氟喹諾酮類(lèi)藥培氟沙星、氧氟沙星和斯帕沙星，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均顯示了殺菌作用與麻風(fēng)菌延遲生長(zhǎng)。試驗(yàn)性抗麻風(fēng)病的作用以斯帕沙星為最強(qiáng)，其次為