設備清洗清潔驗證培訓課件

設備清洗清潔驗證FDA（CGMP）設備清潔和維護：間隔一定時間應該對設備和用具清洗、維護和消毒，防止可能的故障和污染。改變藥品安全性、均一性、效價、質(zhì)量和純度。2設備清洗清潔驗證歐盟GMP：336生產(chǎn)設備的設計必須容易進行徹底清潔，必須按照詳細的書面操作規(guī)程進行清潔，并儲存在清潔干燥的條件下。337洗滌和清潔設備必須正確選擇，保證在使用時不會帶來污染。3設備清洗清潔驗證良好的清洗結果的重要性降低交叉污染的風險。使得產(chǎn)品受污染報廢的可能性最小?；颊叩呢撁嫘赡苄宰钚　＝档彤a(chǎn)品投訴的發(fā)生率。降低藥監(jiān)部門或其它機構檢查不合格的風險。延長設備的使用壽命。4設備清洗清潔驗證設備清洗定義：從設備表面去除可見及不可見物質(zhì)的過程。生產(chǎn)設備表面（接觸物料）內(nèi)表面外表面5設備清洗清潔驗證清洗過程去除的物質(zhì)活性成分活性物質(zhì)的衍生物輔料（賦型劑）清潔劑（來自清潔過程）微生物（來自物料污染、清潔污染）6設備清洗清潔驗證清洗過程去除的物質(zhì)延長設備的使用消毒劑潤滑劑（可能接觸物料的必須為食品級）環(huán)境污染物質(zhì)設備運行過程中釋放出的異物沖洗水中殘留的異物7設備清洗清潔驗證設備清洗的4個步驟：清洗消毒干燥貯存8設備清洗清潔驗證設備清洗需要說明（1）產(chǎn)品配方與生產(chǎn)工藝必須經(jīng)過評估，確定需清潔的殘留物。生產(chǎn)過程中所有設備都需被評估并標示出每個設備需清洗的殘留物。當多種產(chǎn)品的生產(chǎn)使用同一設備時，應確定最難去除的組分。說明設備組成的材質(zhì)，特別是與產(chǎn)品接觸的部分。說明設備的結構，列出取樣點及取樣方法，可用圖示表示。9設備清洗清潔驗證設備清洗需要說明（2）說明清潔工藝參數(shù)，例如清潔時間、溫度、壓力和清洗劑、消毒劑濃度。設備清潔時的拆卸或重新裝配程序。10設備清洗清潔驗證設備清洗需要說明（2）說明清潔方式，例如在線清洗（CIP），外用設備清洗（COP），使用的溶劑或洗滌劑，清潔過程等。清潔程序應說明清潔有效期，可通過清潔驗證中微生物檢測來確定。生產(chǎn)完成到清洗開始之間可等待的時間應確定，可在清潔驗證過程中確定，并應在三批清潔驗證中重復進行。11設備清洗清潔驗證清潔驗證：清潔驗證Cleaningvalidation可證明用于直接與產(chǎn)品接觸的設備表面的清潔的程序具有再現(xiàn)性與有效性的書面證據(jù)。12設備清洗清潔驗證清潔驗證的基本要求：評估工藝過程確定應去除殘留的類型。選擇合適的清潔劑檢查生產(chǎn)設備組成確定清潔方法，取樣方法和取樣點13設備清洗清潔驗證清潔驗證的基本要求：檢測方法必須適合適用并經(jīng)驗證必須建立書面接受標準建立書面證據(jù)表明設備已被清潔并符合接受標準。驗證或檢查中的不符合必須進行調(diào)查并通過糾偏（CAPA）程序提出報告。14設備清洗清潔驗證FDA清洗驗證檢查標準：檢查其科學數(shù)據(jù)能否證明系統(tǒng)穩(wěn)定一致地達到預期目的，系統(tǒng)結果穩(wěn)定地符合預期制定的標準。15設備清洗清潔驗證FDA清洗驗證的要求通則：建立書面標準操作程序（SOP）必須建立書面的清潔方法驗證通則。清洗方法驗證通則要規(guī)定執(zhí)行驗證的負責人、批準驗證工作的負責人、驗證標準（合格標準）、再驗證時間制訂專一特定的書面驗證計劃記錄嚴正結果最終的驗證報告16設備清洗清潔驗證開始清潔驗證：最難清潔的物質(zhì)和參照物質(zhì)最難清潔的部位和取樣點目檢不得有可見殘留物殘留物限度的確定微生物限度標準取樣和測試方法驗證方案17設備清洗清潔驗證設備清潔的類型：手工清洗：由操作人員用擦洗或用高壓軟管進行的清洗。自動清洗：由自動控制進行洗刷直至干燥的清洗（用來模仿生產(chǎn)進行的清洗）。半自動清洗：結合以上兩者的清洗過程。18設備清洗清潔驗證清潔驗證的策略：質(zhì)量、制造部門和技術部門必須科學地審定。確定在驗證過程中需要的文件支持。決定的條件：產(chǎn)品分組設備分組限度計算選擇分析方法取樣位置選擇19設備清洗清潔驗證最難清潔的物質(zhì)和參照物質(zhì)：活性成分、復方制劑（多種活性成分）殘留的“參照物”：多種活性成分中最難清潔（溶解）的物質(zhì)。輔料（賦型劑）20設備清洗清潔驗證最難清潔的部位和取樣點：設備內(nèi)部死角。清潔劑不易接觸的部位。壓力、流速迅速變化處。管徑變化處。各類工藝管路的連接處。21設備清洗清潔驗證清潔驗證取樣點的確定：取樣點的確定依據(jù)：設備最難清洗部位。關鍵部位。最有代表性部位。結構材料的不同部位。取樣點的方便性和重現(xiàn)性。設備的總尺寸。繪制取樣點位置示意圖22設備清洗清潔驗證設備清潔驗證的三個層面：目檢（肉眼檢測）化學檢驗微生物檢驗23設備清洗清潔驗證1、肉眼檢測限度：目檢不得有可見殘留物是直觀、定性、簡單評估清潔的方式經(jīng)驗數(shù)據(jù)：目見能發(fā)現(xiàn)最低的殘留物限度是1ug/cm224設備清洗清潔驗證2、化學檢驗-殘留物限度的確定殘留物濃度限度：10*10-6（百萬分之十）生物活性度：正常治療量的1/1000殘留溶劑限度標準25設備清洗清潔驗證（1）殘留物濃度限度10*10-6（百萬分之十）/10ppm含義：上批產(chǎn)品殘留在設備里析物質(zhì)全部溶解到下批產(chǎn)品中的濃度限度不大于10*10-6檢測：最終沖洗水中殘留物的濃度限度不大于10*10-626設備清洗清潔驗證（2）生物活性度：正常治療量的1/1000含義：最低日治療劑量（MTDD）的1/1000檢測：MTDD＝每次給藥數(shù)*活性成分*每日最少給藥次數(shù)27設備清洗清潔驗證（2）生物活性度：允許殘留物總量（ug/cm2）=

MTDD*最小生產(chǎn)批量*1000單個制劑質(zhì)量*每日最多使用制劑數(shù)*設備內(nèi)表面積28設備清洗清潔驗證（3）殘留溶劑限度標準：可用于清洗的化學溶劑（三級溶劑）在下批生產(chǎn)中允許的溶劑殘留小于初始溶劑濃度的0.5%29設備清洗清潔驗證3、微生物檢測：清潔設備的微生物限度標準應該等同于所生產(chǎn)的產(chǎn)品的微生物限度。清洗周期驗證。30設備清洗清潔驗證清潔驗證取樣方法：擦拭取樣（表面直接取樣法）棉簽取樣最終沖洗水取樣漂洗液樣品31設備清洗清潔驗證棉簽取樣優(yōu)勢：屬于物理取樣適用于多種表面取樣價格經(jīng)濟可以在任何的表面取樣允許取樣多種藥物殘渣可以在干燥或潮濕的表面取樣溶劑可以很好幫助殘渣分散在稀釋液內(nèi)32設備清洗清潔驗證棉簽取樣劣勢：依賴取樣技術棉簽和棉簽的各類對回收率和特異性試驗有影響可以有預先浸潤的棉簽不允許有較硬的棉簽劃傷取樣表面必須要確定回收率取樣區(qū)域不準棉纖維會脫落33設備清洗清潔驗證接觸平板預罐裝平板尺寸：15*65mm單位面積25cm2用途：表面取樣無菌包裝34設備清洗清潔驗證沖洗水取樣優(yōu)勢適應在線檢測出結果快速取樣簡單適用于大面積和難以到達的位置取樣僅表面取樣多種藥物殘渣可以溶出可以加大沖洗水的量，增加藥物的溶出。35設備清洗清潔驗證沖洗水取樣劣勢不能直接在表面取樣殘渣的溶解性取決于沖洗水的性能。檢驗量大沖洗水的用量可能較大沖洗水樣可能要求濃縮或預先浸出不能夠保證相同性質(zhì)的物質(zhì)溶出36設備清洗清潔驗證微生物限度標準（2）在清潔結束后，干燥前，取最終清洗水。最終清洗水限度：≦100cfu/ml38設備清洗清潔驗證清潔驗證取樣：化學取樣棉簽取樣沖洗水取樣最終清洗水取樣微生物取樣棉簽取樣最終清洗水取樣39設備清洗清潔驗證清潔驗證檢驗方法：檢驗方法對于分析物是特定的檢驗方法必須經(jīng)過驗證以證明：合適的取樣方法有效的檢驗方法40設備清洗清潔驗證清潔驗證檢驗方法：薄膜過濾濾膜孔徑為0.45um41設備清洗清潔驗證清洗劑的選擇根據(jù)將要去除的殘留物選擇清洗劑與材料相容的安全、無危害的經(jīng)濟實惠的對環(huán)境無污染的無毒的對去除微生物有效的本身非常容易去除的低發(fā)泡的配方應該是可控的42設備清洗清潔驗證清洗劑的使用如果有任何可能，不建議使用清洗劑需要對清洗劑的殘留進行驗證，清洗劑的使用引入了許多復雜潛在的風險必須有清洗劑完全信息在很多情況下，清洗劑的測定和分析的驗證需要非常專業(yè)的知識和人力物力43設備清洗清潔驗證何時要做清潔驗證首次使用驗證日常工作中檢查清潔程序變更后檢查操作者的工作質(zhì)量產(chǎn)品、工藝或設備變化后設備維修后周期性驗證44設備清洗清潔驗證設計一個全面合理的清潔驗證設備/器具清潔驗證清潔周期驗證存放周期驗證連續(xù)生產(chǎn)清潔驗證45設備清洗清潔驗證清潔驗證的新手段：TOC檢測TOC（總有機碳）：特別適用于清潔劑殘留及沖洗水樣的殘留測定樣品中的有機碳：活性成分輔料清潔劑46設備清洗清潔驗證引入TOC法的好處：可以作為清洗干凈的綜合指標高的靈敏度（1ppm）使用簡便測試快速測試成本低47設備清洗清潔驗證TOC的局限性：進行測定的成分必須含有碳進行測定的成分必須為水溶的不是專門針對碳的含量測定48設備清洗清潔驗證實驗室玻璃儀器的清潔驗證：在清洗驗證中出現(xiàn)的未知峰可能是由于實驗室未清洗干凈的玻璃儀器引入的在進行玻璃儀器清洗驗證時要引入至少2種活性成份在進行玻璃儀器清洗驗證時應該使用最不容易溶解的（最難清洗的活性成份）49設備清洗清潔驗證實驗室玻璃儀器的清潔驗證：在進行玻璃儀器清洗驗證時應該使用實驗室最常用的玻璃儀器