藥物的變質(zhì)反應(yīng)與代謝反應(yīng)-藥物的變質(zhì)反應(yīng)（藥物化學(xué)課件）

藥物的變質(zhì)反應(yīng)聚合反應(yīng)5氧化反應(yīng)2異構(gòu)化反應(yīng)3脫羧反應(yīng)4水解反應(yīng)1二氧化碳的影響1藥物常見變質(zhì)反應(yīng)一、藥物的水解變質(zhì)反應(yīng)（一）易水解藥物的結(jié)構(gòu)類型及水解過程:1、易水解藥物的結(jié)構(gòu)類型主要有:1）鹽類2）酯類(-CO-O-)

3）酰胺(-CO-NH-)

酰鹵(-CO-X-)

酰肼(-CO-NH-NH-)

酰脲(-CO-NH-CO-NH-)

酸酐(-CO-O-CO-)4)苷類、活潑鹵化物類、縮氨、多聚糖、蛋白質(zhì)和多肽類等藥物的水解變質(zhì)反應(yīng)2、水解過程1）鹽類藥物的水解藥物的水解變質(zhì)反應(yīng)2）酯類藥物的水解普魯卡因藥物的水解變質(zhì)反應(yīng)3）酰胺類藥物的水解青霉素：內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)藥物的水解變質(zhì)反應(yīng)（二）影響藥物水解的因素影響因素內(nèi)因外因一、藥物的水解變質(zhì)反應(yīng)內(nèi)因決定因素：羰基中碳原子的電子云密度（1）如果藥物分子中的取代基能夠使羰基碳原子的電子云密度降低，則水解速度增快；（2）如果藥物分子中的取代基能夠使羰基碳原子的電子云密度增加，則水解速度降低。1．藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的電子效應(yīng)對(duì)水解速度的影響2．離去酸酸性越強(qiáng)的藥物越易水解常見離去酸酸性強(qiáng)弱順序如下：HX＞RCOOH＞ArOH＞ROH＞H2NCOONH2＞NH3羧酸衍生物的水解速度：酰鹵＞酸酐＞酚酯＞醇酯＞酰脲＞酰胺3．鄰助作用對(duì)水解的影響青霉素類不穩(wěn)定原因：1、β-內(nèi)酰胺環(huán)不穩(wěn)定2、側(cè)鏈酰基氧原子的鄰助作用4．空間位阻的掩蔽作用減慢水解速度異丁基水楊酸的水解速度比阿司匹林慢10倍異丁基水楊酸阿司匹林外因1、水分3、溫度4、金屬離子1、水分提問：青霉素鉀鹽在制備和使用過程中的注意事項(xiàng)是什么？1、制成粉針劑K青霉素鉀2、控制含水量不超過1.0%，嚴(yán)封陰涼干燥處保存3、現(xiàn)用現(xiàn)配2、酸堿度藥名pH藥名pH鹽酸硫胺3.0～3.9磺胺醋酰鈉4.0～9.0鹽酸普魯卡因3.4～4.0尼可剎米5.5～6.5硫酸阿托品3.7硫酸鏈霉素4.5～7.0氯霉素6.0紅霉素7.8青霉素G6.5巴比妥鈉8.0～10.0鹽酸阿糖胞苷6.9

通常采用加緩沖溶液的方法調(diào)節(jié)藥液的pH值3、溫度溫度升高水解速率加快

水解速率隨溫度升高而加快，在藥物的生產(chǎn)和貯存中要注意控制溫度。

制備半合成青霉素的?；磻?yīng)宜在低溫進(jìn)行，以防止β-內(nèi)酰胺環(huán)水解。在滅菌時(shí)，宜采用流通蒸汽滅菌法，而不宜采用高壓滅菌法。在貯存時(shí)，應(yīng)置于陰涼處或冷處貯存。4、金屬離子Cu2+Fe3+Mn2+Pb2-解決方法：加入EDTA(乙二胺四乙酸二鈉)，游離金屬離子形成穩(wěn)定的配合物。防止水解的發(fā)生（一）易發(fā)生氧化反應(yīng)的官能團(tuán)（三）影響氧化變質(zhì)反應(yīng)發(fā)生的外因二、藥物的氧化變質(zhì)反應(yīng)（二）影響氧化變質(zhì)反應(yīng)發(fā)生的內(nèi)因（一）易發(fā)生氧化反應(yīng)的官能團(tuán)1、碳碳雙鍵維生素A2、酚羥基(Ar-OH)嗎啡腎上腺素3、芳伯氨基(Ar-NH2)普魯卡因磺胺甲噁唑磺胺醋酰鈉4、醛基(-CHO)硫酸鏈霉素5、烯醇基(＝C-OH)維生素C6、巰基(-SH)巰嘌呤卡托普利7、肼基(-NH-NH2)異煙肼8、雜環(huán)氯丙嗪氨基比林（二）影響氧化變質(zhì)反應(yīng)發(fā)生的內(nèi)因內(nèi)因1、藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)2、電性效應(yīng)3、空間位阻效應(yīng)（三）影響氧化變質(zhì)反應(yīng)發(fā)生的外因外界因素1、氧氣2、光3、溫度4、金屬離子5、溶液的酸堿度1、氧氣解決方法1、充惰性氣體2、加入抗氧劑水溶性抗氧化劑：硫酸氫鈉、焦亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、半胱氨酸和維生素C油溶性抗氧化劑：沒食子酸丙酯、氫醌、維生素E和二叔丁基對(duì)甲基苯酚2、光

可見光和紫外光都能催化自動(dòng)氧化，但不同波長(zhǎng)的光催化能力不同。

一般情況下，波長(zhǎng)越短，能量越大，催化能力越強(qiáng)。所以紫外光催化能力最強(qiáng)，紅光催化能力最弱。3、溫度藥物氧化反應(yīng)隨溫度升高而加快，溫度每升高10℃，氧化反應(yīng)速率增加2-4倍。滅菌方法貯存條件：陰涼或低溫間歇滅菌法流通蒸汽滅菌法4、金屬離子溶液由無(wú)色變?yōu)辄S色Cu2+Fe3+Mn2+解決方法加入EDTA(乙二胺四乙酸）二鈉，與游離金屬離子形成穩(wěn)定的絡(luò)合物。延緩氧化變質(zhì)反應(yīng)的發(fā)生5、溶液的酸堿度

溶液在酸性時(shí)，H+濃度大，對(duì)O-H、S-H、N-H等的自動(dòng)氧化起抑制作用，而易在pH值增大時(shí)發(fā)生氧化。維生素C酸性條件下既可被氧化成去氫抗壞血酸，去氫抗壞血酸又可被還原成維生素C，為可逆反應(yīng)堿性時(shí)，能促進(jìn)脫氫維生素C進(jìn)一步水解，使氧化反應(yīng)變?yōu)椴豢赡娣磻?yīng)，最終氧化生成蘇阿糖酸和草酸結(jié)論：

內(nèi)因是事物發(fā)展的根本原因，外因是事物發(fā)展的必要條件。內(nèi)因和外因作為同時(shí)存在的內(nèi)部和外部的聯(lián)系，都對(duì)事物發(fā)展發(fā)生作用。這是唯物辯證法關(guān)于事物發(fā)展動(dòng)因的基本觀點(diǎn)。內(nèi)因：藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)外因：氧氣、光、溫度、金屬離子、溶液的酸堿度藥物發(fā)生氧化變質(zhì)反應(yīng)三、異構(gòu)化反應(yīng)光學(xué)異構(gòu)外消旋化幾何異構(gòu)差向異構(gòu)化異構(gòu)化問題：

臨床常用藥頭孢噻肟鈉為什么一定要避光密閉保存？異構(gòu)化光照頭孢噻肟鈉順式反式避光避光輸液器活性降低療效變差四環(huán)素pH2-64-差向四環(huán)素4位發(fā)生差向異構(gòu)化R-(-)腎上腺素S-(+)腎上腺素消旋化活性降低什么是藥物的聚合反應(yīng)？由同種藥物的分子相互結(jié)合成大分子的反應(yīng)稱為聚合反應(yīng)四、聚合反應(yīng)青霉素高分子聚合物1、水解2、聚合過敏反應(yīng)五、脫羧反應(yīng)維生素C水解脫羧糠醛聚合多聚物療效降低毒性增加鹽酸普魯卡因?qū)Π被郊姿崴饷擊缺桨范玖?、二氧化碳?duì)藥物的影響1、改變藥物的酸堿度4、引起固體藥物變質(zhì)2、促使藥物分解變質(zhì)3、導(dǎo)致藥物產(chǎn)生沉淀1、改變藥物的酸堿度CO2CO2CO21、二氧化碳溶于水生成的碳酸，可以使水溶液的酸性

，pH

。2、如果堿性藥物水溶液吸收二氧化碳，則會(huì)生成碳酸鹽從而使藥物堿性

。2、促使藥物分解變質(zhì)硫代硫酸鈉注射液吸收CO2氨茶堿顆粒溶液吸收CO2單質(zhì)S氨茶堿3、導(dǎo)致藥物產(chǎn)生沉淀（1）二氧化碳可以降低溶液的pH，使-些酸性低于碳酸的強(qiáng)堿弱酸鹽析出游離的難溶弱酸；（