糖尿病用藥治療

糖尿病用藥治療第1頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月第2頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月

糖尿病已經成為世界范圍內嚴重的公共健康問題，估計全球約有1.32億人。2010年達2.4億。我國現(xiàn)有2000萬～3000萬人。其中Ⅱ型占90～95%。糖耐量減退者3000～4000萬?！疤悄虿　币辉~來源于英文“DiabetesMellitus”，在希臘語中“Diabetes”意味著極度的口渴以及多尿；而“Mellitus”在拉丁語中則表示蜂蜜，因此顧名思義，“糖尿病”即患者的尿中有過多的糖份?！饵S帝內經》中，古人就已經對糖尿病的癥狀予以了描述并且將其形象地稱為"消渴癥"。高血糖則會進一步引起極度口渴、多尿、視力下降、易疲勞以及其它癥狀。第3頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)糖尿病的分類及治療原則

糖尿病是由于胰島素分泌缺陷或/和胰島素作用障礙所導致的，以慢性血糖升高為特點的一組代謝性疾病。多因素誘發(fā)。

診斷標準

(1)糖尿?。弘S機血糖>=11.1mmol/L，F(xiàn)PG＞=7.0mmol/L或2hPG＞=11.1mmol/L；(2)正常：FPG＜6.1mmol/L-1；(3)糖耐量異常(IGT)：FPG＜7.0mmol/L和2hPG>=7.8mmol/L和(或)＜11.1mmol/L；(4)空腹糖耐量低減(IFG)：FPG＞=6.1mmol/L和＜7.0mmol/L；

臨床表現(xiàn)：高血糖、糖尿、多飲、多尿及多食，

慢性并發(fā)癥：心血管、腎；視網(wǎng)膜和神經系統(tǒng)的病變，

急性并發(fā)癥：糖尿病酮癥酸中毒，高滲性非酮癥糖尿病昏迷。

第4頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月一、糖尿病類型

Ⅰ型糖尿病

Ⅱ型糖尿病患者妊娠糖尿病

特異型糖尿病

第5頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月★Ⅰ型糖尿病

Ⅰ型糖尿病(IDDM)為兒童及青少年最常見的內分泌疾病，一旦發(fā)病需終生注射胰島素．其急慢性并發(fā)癥是兒童及其成年后致死和致殘的主要原因。不同國家Ⅰ型糖尿病的患病率有較大的不同，Ⅰ型糖尿病大約占總糖尿病患者的5%至10%，大多數(shù)糖尿病患者為Ⅱ型糖尿病。第6頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月危險因素

家族史Ⅰ型糖尿病家族史。

人種白種人。盡管Ⅰ型糖尿病發(fā)生在各個種族中，但是，其更容易發(fā)生在白種人中。

年齡小于20歲。半數(shù)Ⅰ型糖尿病患者發(fā)病時年齡小于20歲。

第7頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月

病因

遺傳：Ⅰ型糖尿病不完全是由遺傳引起的。但有遺傳傾向。遺傳在Ⅰ型糖尿病發(fā)病中有可能起到了一定的作用。研究表明，Ⅰ型糖尿病家族史可以使疾病發(fā)生的危險因素升高，近十余年來，研究人員發(fā)現(xiàn)一系列基因有可能使Ⅰ型糖尿病發(fā)病的危險性升高，但是卻未能發(fā)現(xiàn)單一基因可以導致Ⅰ型糖尿病發(fā)病。第8頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月自身免疫：抗胰島細胞胞漿抗體(ICCA)抗胰島B細胞表面抗體（ICSA）抗胰島素自身抗體(IAA)谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）第9頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月病毒：流行性腮腺炎病毒、風疹病毒、巨細胞病毒、肝炎病毒等。臨床中經常發(fā)現(xiàn)，有些青少年在病毒感染后很快會發(fā)生Ⅰ型糖尿病，在某些病毒流行期后，總會有Ⅰ型糖尿病發(fā)病率的顯著升高。這些病毒所含有的蛋白質與β細胞上的蛋白質相似，免疫系統(tǒng)對β進行攻擊，殺死了正常的β細胞，使得人體喪失了產生分泌胰島素的能力，從而引起Ⅰ型糖尿病發(fā)生。第10頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月化學物質及藥品：如四氧嘧啶、鏈脲菌素等牛奶：研究發(fā)現(xiàn)嬰兒喝過多的牛奶，有可能使發(fā)生Ⅰ型糖尿病的危險性升高。牛奶中的某些蛋白質與在β細胞上發(fā)現(xiàn)的某些蛋白質有非常相似的地方，從而導致被攻擊。目前學術界還存在有許多的爭論。最近的一些研究并沒有發(fā)現(xiàn)在嬰兒中，喝牛奶與Ⅰ型糖尿病發(fā)病危險性升高之間存在有任何相關。盡管這種可能性僅是一種非常小的機率，但是畢竟有研究發(fā)現(xiàn)牛奶有可能增加了發(fā)生Ⅰ型糖尿病的危險性，因此這就進一步強調了母乳喂養(yǎng)的重要性。第11頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月★Ⅱ型糖尿病90～95%為Ⅱ型糖尿病。胰島素抵抗胰腺代償分泌使血糖水平維持在較為正常的范圍內。失代償后，胰島素分泌模式開始出現(xiàn)異常，進餐后更加明顯，使葡萄糖在血液中蓄積，血糖水平超出正常范圍，引起Ⅱ型糖尿病。體重增加、體育活動減少，Ⅱ型糖尿病中的這種情況會進行性加重。胰島素分泌缺陷及胰島素抵抗是引起Ⅱ型糖尿病發(fā)病的兩個不可缺少的原因。第12頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月

胰島素抵抗指在較高的胰島素濃度下，胰島素執(zhí)行其生物作用的能力下降。在存在有胰島素抵抗的個體中，為了代償胰島素生物作用的缺陷，胰島素分泌異常地升高；在發(fā)生胰島素抵抗時，只有較高水平的胰島素才能恰當?shù)卮碳て咸烟窍蚣∪饧爸窘M織中進行轉運，并且抑制肝臟葡萄糖產生。但是，在這些個體中，血漿葡萄糖水平將不可避免地升高，最終將會引起糖尿病的發(fā)生。胰島素抵抗經常伴隨著較多的其它異常，包括肥胖、高血壓、高血脂及高尿酸血癥，此外胰島素抵抗還多伴隨著久坐的生活方式。分子生物學上的異?？蓪е乱葝u素抵抗的產生。如胰島素受體表達的降低；信號傳導途徑的異常。胰島素受體基因的突變也將會導致胰島素抵抗，但是發(fā)生此類情況的患者數(shù)量有限。第13頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月

危險因素

遺傳：與Ⅰ型糖尿病一樣，Ⅱ型糖尿病有較為明顯的家族史

年齡：大多數(shù)Ⅱ型糖尿病于30歲以后發(fā)病。在半數(shù)新診斷的Ⅱ型糖尿病患者中，發(fā)病時年齡為55歲以上。

種族：與白種人及亞洲人比較，Ⅱ型糖尿病更容易在土著美洲人、非洲—美洲人及西班牙人群中發(fā)生。

超重、肥胖及久坐的生活方式：隨著體重的增加及缺乏體育運動，胰島素抵抗會進行性加重，進而導致胰島素分泌缺陷和Ⅱ型糖尿病的發(fā)生。第14頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月既往有妊娠糖尿病的婦女：既往的妊娠糖尿病增加了將來發(fā)生2型糖尿病的危險性。曾經分娩過巨大胎兒的婦女：分娩胎兒體重大于4kg,此類婦女發(fā)生妊娠糖尿病的危險性增高。

使用某些藥物：可以引起Ⅱ型糖尿病的藥物包括噻嗪類利尿劑、類固醇類藥物等。高血壓患者使用β受體阻斷劑與未服用任何藥物者比較患糖尿病上升2.8%。

吸煙：吸煙指數(shù)在130以上的男性是130以下的1.37倍，女性為1.92倍。第15頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月病因

遺傳因素事實上Ⅱ型糖尿病的遺傳性強于Ⅰ型糖尿病，研究認為單一的基因變化不可以引起Ⅱ型糖尿病的發(fā)生。

肥胖是較為重要的危險因素，是引起胰島素抵抗最常見的原因。與瘦者相比，肥胖者基礎及24小時胰島素分泌速率顯著升高3～4倍。與正常人相比，某些肥胖者胰島素分泌量升高了5～8倍，每24小時胰島素分泌量為500U。肥胖也存在著遺傳易感性。脂肪組織主要堆積在腹部易感性高。在中國，一半的Ⅱ型糖尿病患者為肥胖者，西方國家80%為肥胖者。肥胖引起胰島素抵抗的原因現(xiàn)在還不十分清楚。在Ⅱ型糖尿病治療時，飲食及運動是非常重要的要素，因為這樣可以減輕體重、增加肌肉組織，這將使身體更為有效地利用胰島素，以降低血糖水平，有利于病情控制。第16頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月★妊娠糖尿病妊娠糖尿病是指，在既往無糖尿病史的婦女中，于妊娠期間發(fā)生了糖尿病。在美國，每年有13.5萬例新發(fā)生的妊娠糖尿病。作為典型的妊娠糖尿病，當婦女完成分娩后，糖尿病就會自行好轉。但研究發(fā)現(xiàn)，在分娩后的15年內，40%的妊娠糖尿病患者將發(fā)展成為Ⅱ型糖尿病。所有懷孕婦女在妊娠第24周及第28周時，需要進行檢查以除外妊娠糖尿病。第17頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月

危險因素

遺傳：妊娠糖尿病發(fā)病同樣有家族性。

肥胖：肥胖可以導致胰島素抵抗。

種族：與白種人及亞洲人比較，美洲西班牙人、土著美洲人以及非洲--美洲人發(fā)生妊娠糖尿病的危險性大大升高，因為這些種族人群更容易發(fā)生肥胖。第18頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月病因

激素：孕婦會產生多種嬰兒生長發(fā)育必需的激素，這些激素有可能影響母體對胰島素的敏感性，而使母親發(fā)生胰島素抵抗。所有的懷孕婦女都會有不同程度的胰島素抵抗，胰島素抵抗導致妊娠糖尿病的發(fā)生通常將會是在妊娠的第24周左右。故這個時期需要對妊娠婦女進行檢查的原因.

遺傳：因為妊娠糖尿病及Ⅱ型糖尿病均會發(fā)生胰島素抵抗，因此研究人員認為此兩種疾病有相同的遺傳背景。第19頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月★其他類型糖尿病雖然這些不同類型的糖尿病多多少少有一些差別，但是它們有一個共同的特點，這就是人體利用葡萄糖的能力缺失或者下降，從而導致血糖的升高。長期的高血糖可以引起人體多種組織損傷，導致糖尿病并發(fā)癥的形成。這些糖尿病并發(fā)癥有：第20頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月心臟病、中風以及血管病變：這些統(tǒng)稱為心血管病變。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，心血管病變是引起人群死亡的首要原因。與非糖尿病人群相比，糖尿病患者發(fā)生心血管病變的危險性顯著升高。腎臟病變：糖尿病腎病是引起腎衰的最為重要的原因。眼?。涸谌澜绶秶鷥?，于新發(fā)生的失明病歷中，糖尿病是主要的誘因。神經系統(tǒng)病變：此病變將影響糖尿病患者感覺疼痛的能力，并且可以導致足部及下肢的嚴重的感染。第21頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月

糖尿病引起的并發(fā)癥是導致患者死亡的主要原因。所有的糖尿病并發(fā)癥可以通過嚴格血糖控制，從最大程度上進行預防。如果糖尿病患者能將自己的血糖水平控制在接近正常的血糖范圍內，則糖尿病并發(fā)癥就不會出現(xiàn)，或者出現(xiàn)得比較晚并且程度也較輕。嚴格血糖控制”并不是一件輕而易舉的事情，但是只要糖尿病患者能夠充分了解疾病所帶來的危害，認真掌握“嚴格血糖控制”的要領，花費一些時間和精力，這一切都是可以做到的。目前還沒有完全認識到糖尿病的病因，但遺傳及環(huán)境因素聯(lián)合在一起有可能是引發(fā)糖尿病的原因，如病毒感染、不良飲食習慣以及久坐的生活方式等。第22頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月二、糖尿病的藥物治療

糖尿病是慢性病，應采用綜合治療原則，飲食控制、藥物治療和體育鍛煉是治療糖尿病的主要手段。治療的目的就是使患者的血糖控制在正常水平或接近正常范圍，糾正代謝紊亂，防止或減少并發(fā)癥，提高生活質量。I型糖尿病患者發(fā)病突然，年齡多在30歲以下，常發(fā)生酮癥，依賴胰島素治療；Ⅱ型糖尿病患者發(fā)病緩慢，年齡多在30歲以上，臨床癥狀不明顯，少見酮癥發(fā)生，約有20％～30％病人需要胰島素治療，并同時控制飲食、體育鍛煉和應用口服降血糖藥物。

第23頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月㈠、胰島素胰島素(insulin)由β細胞分泌分子量56000，酸性蛋白質51個氨基酸，由A、B二條多肽組成，其間通過兩個二硫鍵以共價相聯(lián)。藥用胰島素由豬、牛胰腺提取，1965年我國科學家首先合成了結晶牛胰島素，目前可通過重組DNA技術利用大腸桿菌合成人的胰島素。

第24頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月[藥理作用]

●對代謝的影響(1)糖代謝：降低血糖促進葡萄糖對細胞膜的主動轉運加速葡萄糖的氧化和酵解促進葡萄糖的利用促進糖原合成抑制糖原分解和異生(2)脂肪代謝：抑制脂肪分解增加脂肪酸轉運促進脂肪的合成并抑制其分解減少游離脂肪酸和酮體的生成(3)蛋白質代謝：增加氨基酸轉運，促進蛋白質的合成，抑制蛋白質的分解。

●促細胞生長作用

與胰島素樣生長因子(insulinlikegrowthfactor，IGF)IGF-l受體結合IGF-l和IGF-2，促細胞生長。第25頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月[作用機理]胰島素與胰島素受體結合而發(fā)揮作用，已知胰島素受體為細胞表面的糖蛋白，是由2個α亞單位(125000)和2個β亞單位(90000)所組成，當胰島素與其受體α亞單位結合后，β亞基自身磷酸化，激活酪氨酸蛋白激酶(Tpk)，迅速引起胞內其他蛋白的酪氨酸殘基磷酸化。從而啟動了磷酸化連鎖反應。胰島素受體激酶被激活后通過第二信使如磷脂肌醇系統(tǒng)等產生細胞效應。第26頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月

[藥動學]

口服無效被消化酶破壞皮下注射，吸收快、代謝快，t1/2為9min，但作用可以維持數(shù)小時。肝和腎代謝，組織中的胰島素經胰島素酶和谷胱甘肽胰島素脫氨酶滅活。第27頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月[臨床應用]

(1)胰島素依賴型糖尿病(Ⅰ型)

(2)非胰島素依賴型(Ⅱ型)糖尿病經飲食控制和久服口服降血糖藥無效，或各種急性或嚴重的并發(fā)癥，如酮癥酸中毒，非酮性高血糖高滲性昏迷，嚴重的心、肝、腎、腦及眼的并發(fā)癥。(3)繼發(fā)性糖尿病，如垂體性糖尿病胰島素的制劑很多，其溶解度主要取決于它的物理狀態(tài)，鋅含量和緩沖液的性質，根據(jù)其作用的時間分為短效、中效和長效類。第28頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月[不良反應]1.低血糖反應常見，為胰島素過量所致癥狀：饑餓感、頭暈、出汗、心跳、煩躁、驚煩甚至昏迷。為了防止低血糖癥的嚴重后果，應隨時準備糖食，嚴重者可靜脈注射葡萄糖。

2．過敏反應發(fā)生率低，一般反應輕微而短暫。蕁麻疹，血管神經性水腫、紫癜，偶可引起休克，使用抗組胺藥和糖皮質激素以及脫敏療法，嚴重反應者應中斷胰島素治療。雜質所致，近幾年來應用高純度制劑或人用胰島素，很少發(fā)生上述反應。

第29頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月

3．胰島素耐受性(insulinresistance)

糖尿病患者應用超過常用量的胰島素后沒有出現(xiàn)明顯的低血糖反應，即發(fā)生胰島素耐受，通常患者每日胰島素用量超過200IU的情況稱為胰島素耐受現(xiàn)象。

急性耐受性常因感染、創(chuàng)傷、手術或酮癥酸中毒等并發(fā)癥而引起。

慢性耐受性與胰島素抗體的產生有關，該抗體與胰島素結合形成復合物影響胰島素的生物活性，減弱了胰島素的降血糖作用；生長激素、糖皮質激素、兒茶酚胺和胰高血糖素分泌過多時，可引起組織對胰島素反應不敏感，也與慢性耐受性有關。第30頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月

4.其他

局部皮下脂肪萎縮：注射部位出現(xiàn)凹陷或硬結，這可能與胰島素制劑中有雜質有關，當停止該部位的注射后緩慢自然恢復。處理措施包括勤更換注射部位，更換高純度胰島素，也可以局部理療。

浮腫：初用胰島素者出現(xiàn)浮腫，這是由于水鈉潴留所致。輕癥者在數(shù)日內可自行消退，浮腫較重者可用利尿藥治療。第31頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月

[藥物劑量和用法]糖尿病患者表現(xiàn)的癥狀差異大，對胰島素制劑的反應亦有很大差異，因此，個體化用藥是十分重要的。胰島素依賴型糖尿病患者，在一般情況下，胰島素的需要量為0.6-0.7u／(kg·d)。一般2-4g糖給與注射1IU胰島素，輕型病例，每日給胰島素20IU以下，重型病例40IU以上,中型病例，在20IU-40IU之間，對糖尿病昏迷，可將100IU胰島素與葡萄糖50-100g一同靜脈注射。患者的胰島素用量受病情輕重，病人的運動量，飲食的熱量和成分等因素的影響，其劑量應按每日尿糖總量或血糖超過正常標準的總量，來調整胰島素的用量，第32頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月

[胰島素給藥方法的改進]1.將胰島素經鼻腔植入小片給藥，緩慢釋放胰島素，可維持幾天或幾周藥效。2.關閉環(huán)系統(tǒng)(closed-loopsystems)小型胰島素釋放裝置，可以根據(jù)體內血糖水平調節(jié)給藥的劑量和速度。

包括葡萄糖傳感器微型計算機泵胰島素貯存庫，

優(yōu)點理想地完全摹擬人體內胰島B細胞的工作程序，迅速控制高血糖使之恢復到正?；蚪咏?，而且穩(wěn)定性較好，血糖很少波動，這是一般的皮下注射治療所不能實硯的。此外，使用這一裝置還可迅速糾正血脂代謝索亂，這也是一般皮下注射療法所不能達到的。3.開放環(huán)系統(tǒng)(open-loopsystems)此系統(tǒng)是根據(jù)血糖的監(jiān)測來調節(jié)傳統(tǒng)劑量，采用皮下注射給藥方法，能很好地控制血糖水平。4.口服胰島素傳統(tǒng)方法又創(chuàng)傷、不能模仿生理性胰島素分泌?？诜奖銦o痛苦。問題：失活；吸收。

解決方法：保護層或保護性酶抑制劑；吸收促進劑或粘膜表面活化劑劑型：膠囊、膠丸、微囊。也又凝膠、片劑、乳液等。缺點：劑量、消化道粘膜的毒副作用。第33頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月3.其他

Exubera，已完成III期臨床試驗。對299例DM患者應用的結果顯示，達到并超過了注射胰島素的最佳水平(血糖濃度與注射胰島素組相比，平均下降了7％)，目前正等待FDA審查通過。

口服胰島素胰島素口服易被胃腸道酶破壞而失效，近年來美國研究人員對胰島素結構作了修飾，使之能抗降解破壞并能被腸道吸收進入血液，應用大劑量時，可達到與注射胰島素相當?shù)慕堤亲饔谩?/p>

第34頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月㈡、口服降血糖藥胰島素是廣泛用于治療糖尿病的良藥，但必須注射給藥，這對于需要長期用藥患者來說，非常不便，人工合成口服降血糖藥口服有效，使用方便。第35頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月

1.磺酰脲類磺酰脲類藥物作用于胰島β細胞膜上磺酰脲受體而促進胰島素釋放.

第一代甲苯磺丁脲，氯磺丙脲，醋磺己脲，妥拉磺酰脲其作用弱，維持時間短。

第二代格列本脲(優(yōu)降糖)，格列吡嗪(美吡達)，格列齊特(達美康.其作用較第一代強，降糖作用維持時間達24h。但這種長時間的降糖作用極有可能導致低血糖。

第36頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月第三代格列美脲、格列喹酮克服了前兩代的缺點，其作用強，起效快，作用維持時間較第二代藥物短(8—10h)，導致低血糖的可能性減小。格列美脲（1995年在瑞典首先上市）的降糖作用比甲苯磺丁脲強400倍，較格列本脲強2倍，且無抗利尿作用，每日服用1次即可控制24小時血糖，與此同時可降低空腹胰島素水平，且低血糖的發(fā)生率很低。格列美脲還有胰外作用，通過脂肪和骨骼肌細胞的葡萄糖運載體4的轉位作用，提高外周組織對胰島轟的敏感性。格列美脲的最大特點在于其特異性地作用于胰島細胞K+-ATP通道而幾乎不與心血管系統(tǒng)的K+-ATP通道作用。

第37頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月[藥理作用]降低正常人血糖和糖尿病患者的血糖胰腺至少保留30％正常功能嚴重的糖尿病患者和完全切除胰腺的糖尿病人，或胰島素分泌能力嚴重衰竭的糖尿病人無效，第38頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月[作用機制]直接刺激胰島β細胞釋放胰島素

機制：與胰島β細胞膜上特異性受體結合（140KD亞單位結構格列美脲與65KD亞單位結合），抑制ATP敏感的K+通道，開放電壓依賴性Ca2+通道，胞內Ca2+濃度增加，胰島素釋放。長期應用增加胰島素受體的數(shù)量/受體的結合力。從而增加了周圍組織對胰島素的敏感性和胰島素的作用。降低血清高血糖素的水平第39頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月[藥動學]

口服吸收快速、完全，生物利用度100％藥后約l小時起效，Tmax2—3h代謝肝臟代謝排泄原型及代謝產物約60％經腎臟排泄，40％經肝臟排泄，腎功能損害時經肝排泄增多。t1/2單劑:5h左右，多劑量9h，24—36小時在體內完全清除，

第40頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月[臨床應用]非胰島素依賴型糖尿病，單用飲食控制無效的輕、中度型病例，對胰島素耐受的病例，可以和胰島素合用，減少胰島素的用量，一般應在餐前0.5h服藥。不宜用于I型糖尿病患者。第41頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月[不良反應]毒性較低，較為安全，

胃腸反應：有胃腸不適、惡心、食欲不振，腹痛和腹瀉，大劑量應用l～2月內可出現(xiàn)肝損害和膽汁郁積性黃；過敏反應：皮疹，藥熱，皮膚紅斑等；低血糖反應：常因藥物過量所致，尤以氯磺丙脲和格列本脲為多見，老人和肝腎功能不良者較易發(fā)生；其他：中樞神經系統(tǒng)，如嗜睡、眩暈、共濟失調。血液系統(tǒng)，粒細胞減少等。第42頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月

[藥物相互作用]

磺酰脲類藥物有較高的血漿蛋白結合率，因此與保泰松、水楊酸鈉、吲哚美辛、青霉素、雙香豆素等會發(fā)生血漿蛋白競爭結合，使游離藥物濃度上升而引起低血糖反應。此外，糖皮質激素、噻嗪類利尿藥、口服避孕藥和氯丙嗪可降低磺酰脲類藥物的降血糖作用。第43頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月2.雙胍類甲福明(甲雙胍)、苯乙雙胍(苯乙福明)。[藥理作用及機制]

對糖尿病病人有降糖作用，正常人無降糖作用。

機制：增加外周組織對葡萄糖的攝取抑制肝糖原異生抑制胃腸道吸收葡萄糖增加胰島素與受體的結合能力降低血漿高血糖素水平第44頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月[臨床應用]

適用于肥胖和單用飲食控制無效者，可以與胰島素合用，治療I型糖尿病患者；對胰島素耐受的病人，如不宜用磺酰脲類，可用雙胍類，也可和第二代磺酰脲類合用治療對胰島素耐受的患者。[不良反應及注意事項]厭食、惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉，金屬味。乳酸血癥，苯乙雙胍發(fā)生率多。嚴重肝腎功能不全，嚴重心臟血管疾病及重度感染的病者，不宜用雙胍類藥物。第45頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月㈢、糖尿病的其他用藥1.α-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖(拜糖平)放線菌培養(yǎng)液分離而得的復雜低聚糖。

[藥理作用]

降低空腹血糖和減輕尿糖降低甘油三酯和減輕體重使全天血糖平穩(wěn)、緩慢的維持在一定水平改善糖化血紅蛋白濃度，使其不升高甚至降低，減少低血糖反應的發(fā)生率預防DM合并癥的發(fā)生和發(fā)展

第46頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月作用機制：可逆性地抑制小腸粘膜的α-葡萄糖苷酶活性，降低消化復雜多糖和蔗糖速度，延緩葡萄糖吸收，可降低餐后血糖升高；

[應用]

可單用或與其他降血糖藥合用治療糖尿?。á裥蛦斡脽o效）尤適用于肥胖型糖尿病患者尚有伏格列波糖（倍欣）、米格列醇

[不良反應]體內幾乎不吸收耐受性好、安全性高胃腸脹氣，偶有腹痛、腹瀉，低血糖發(fā)生率低。第47頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月

2．醛糖還原酶抑制藥

托瑞司他(to1restate)糖尿病發(fā)病中，葡萄糖經醛糖還原酶催化轉變?yōu)樯嚼娲歼^程加速，使紅細胞、晶體、外周神經和腎等組織中山梨醇含量增加，是糖尿病并發(fā)癥發(fā)病機制的主要環(huán)節(jié)，本藥主要用于治療糖尿病并發(fā)的外周神經性疾病、不良反應較輕，常見有頭暈、關節(jié)痛、腹痛、腹瀉等，肝腎功能不全、孕婦、授乳期婦女及休克者不用。第48頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月

3．胰島素增敏劑：

噻唑烷二酮(thiazalidinedione)類：如曲格列酮(96年FDA批準在美上市，2000年停止使用)，羅格列酮，比格列酮。[藥理作用]增加脂肪及肌肉組織對葡萄糖的攝取和氧化；增加糖原和脂質合成；減少肝糖原輸出及糖原分解；增強對肝組織、脂肪組織和肌肉組織對胰島素的敏感性；保護β細胞及改善胰島素應答的作用，改善胰島素抵抗狀態(tài)；糾正糖、脂代謝紊亂降低糖化血紅蛋白(HbAIc)水平第49頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月

不刺激胰島素分泌，但作用依賴于胰島素，若胰島素嚴重缺乏則不能奏效。最突出的特點是能改善β細胞功能和胰島素抵抗。降低血糖但不引起低血糖?？墒共秃笠葝u素、C肽和胰島素原下降。

機制：直接與過氧化物酶—增殖體受體(peroxisomeproliferatoractivatedreceptor-γ,PPARγ)結合并激活而產生作用。PPARγ存在于肝臟、脂肪組織和骨骼肌中，該藥能增加末梢組織對糖的攝取和處理作用，并抑制肝糖異生從而降低血糖。。第50頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月應用主要應用于對胰島素抵抗的Ⅱ型糖尿病患者?？蓡斡没蚺c胰島素、雙胍類或優(yōu)降糖協(xié)同使用。單用效果也很理想。吡格列酮還可改善血脂代謝，使甘油三酪(TG)明顯降低和高密度脂蛋白(HDL)明顯升高，延緩DM合并癥的進程。第51頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月4.餐時血糖調節(jié)劑

問題：

磺脲類無論病人血糖濃度如何，持續(xù)刺激β細胞的作用，導致低血糖，低血糖癥是磺脲類降糖藥最常見的副作用。按時進餐和加餐可以減少，但依從性差。

二甲雙胍耐受性胃腸道副作用，20～30%，腎損害病人禁用。

曲格列酮需要適當?shù)囊葝u素水平作為藥物起效的先決條件，除非通過補充或同時使用刺激胰島素分泌的藥物以獲得足夠的胰島素，否則曲格列酮可能在25～55%的病人中無效，曲格列酮還有肝損害作用，因此在治療前和治療的頭六個月應該監(jiān)測血清肝酶。

第52頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月瑞格列奈（諾和龍）為氨基甲酰甲基苯甲酸衍生物，是一種全新的治療Ⅱ型糖尿病的餐時血糖調節(jié)劑，起效快、作用時間短，限制餐后血糖升高，可以靈活、方便地餐時服用。第53頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月

[藥理作用]類似磺酰脲類，通過關閉ATP-鉀通道促進胰腺β細胞分泌內源性胰島素。與磺酰脲類的不同：①它在β細胞膜上兩個受體結合位點的親和力和磺酰脲相比明顯不同。②不直接刺激β細胞的胰島素胞吐作用。只在3～10mmol/L的葡萄糖濃度時才顯著增加胰島素的釋放。而磺脲類則不同。③保護小鼠胰島素的生物合成可以恢復DNP造成的小鼠胰島素釋放損傷。而磺脲類不同。第54頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月

[臨床應用]適用于通過飲食、運動及其它藥物控制不佳的Ⅱ型糖尿病患者。尤其是肥胖、老年人及腎功能不良者。應用原則是“進餐服用，不進餐不服藥”

納格列奈作用快持續(xù)時間短。第55頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月[不良反應]

耐受良好，少數(shù)有頭昏、頭痛，上感，乏力、震顫。食欲增加等。血脂代謝無不良影響。。低血糖：和磺脲類相比發(fā)生低血糖的危險性減少超過50%，尤其是當病人自由地采取靈活/正常的飲食模式時，這個優(yōu)勢更加突出。為了減少低血糖發(fā)生的危險性，服用磺脲類的病人必須定時進餐，并需在兩餐之間加餐，這樣做必然限制了病人的生活習慣和生活質量的追求，而且在限制熱量、要求病人減肥的同時，又勸其在餐間加餐似乎也不合邏輯。第56頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月4.其他：⑴.胰島素降解抑制劑：氯喹、羥基氯喹。抑制胰島素酶活性及抑制胰島素細胞外途徑降解，改善胰島素抵抗，降低高血糖及高胰島素血癥。報道15000U/d，經氯喹治療后降低為700U/d。⑵.釩：1985年發(fā)現(xiàn)降糖作用。主要有釩酸鹽、釩氧化物及有機釩體內、外有胰島素樣作用降血糖和血脂。降血壓口服硫酸氧釩50mg,bid,34w,可改善胰島素耐藥性對Ⅰ、Ⅱ型糖尿病均適用。已經進入Ⅰ期臨床。第57頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月（3）鉻人體必需的微量元素，三價鉻對人體有益，六價鉻是有毒的。人體對無機鉻的吸收利用率不到1％，有機鉻可達10％一25％。鉻對調節(jié)體內糖代謝、維持體內正常的葡萄糖耐量起重要作用，通過以鉻為主要成分的“葡萄糖耐量因子(GTF)“改善外周組織對胰島素的利用。補充足夠的鉻可減緩糖尿病病程，有利于Ⅱ型糖尿病思者的血糖控制。鉻每日推薦攝入量為50—200微克，鉻還未正式作為降糖藥物進入臨床。第58頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月(5)抗氧化劑

煙酞胺(NA)、N-乙酞-L-半胱氨酸(NAC)、維生素C和維生素E。氧自由基(FR)和一氧化氮(NO)通過干擾線粒體呼吸鏈功能和損壞DNA而使胰島細胞抗體出現(xiàn)在體循環(huán)中，這些抗體可在明顯的IDDM之前8年被控測到。

NA降低FR和NO而干擾免疫介導的β細胞損害；增加細胞內NAD的儲備因此可增加細胞內的能量供應。動物實驗和臨床證實，NA可預防和延遲糖尿病的發(fā)生。第59頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月NAC和維生素C、維生素E

NAC能夠保護高血糖激發(fā)的胰島素分泌功能、中度降低血糖水平。維生素C和維生素E單獨用時無此作用，與NAC合用時有療效。組織學分析顯示，抗氧化劑治療組患者的胰腺β細胞體積明顯大于未治療組。

機制抗氧化劑抑制了高血糖狀態(tài)下由氧化物質造成的β細胞凋亡、而沒有改變β細胞的增殖。因此認為抗氧化劑在IDDM的治療中有重要作用。第60頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月三、其他治療措施

1.藥物控制體重：

食欲抑制劑可影響CA類及5—HT等遞質在下丘腦的合成、釋放和攝取，抑制食欲，減少食物的攝人量，從而減輕體重。①．影響中樞5—HT類的藥物，如芬氟拉明、右芬氟拉明、氟西汀等。

芬氟拉明促進5—HT的釋放，并抑制其再攝取，通過下丘腦飽食中樞的作用，使食欲減退；且能促進肌肉等組織攝取及利用葡萄糖，增加外周組織對胰島素的敏感性；還能抑制腸道內脂肪的吸收，并能降低血清中總膽固醇及甘油三酯的含量，影響脂質代謝。

右芬氟拉明是芬氟拉明的活性右旋體。作用比芬氟拉明更強。該藥可改善患者的胰島素敏感性及糖耐量異常，降低血脂。

氟西汀

通過阻滯5—HT的再攝取，提高5—HT的功能，其降低體重的程度與芬氟拉明相似。

第61頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月

②．影響中樞兒茶酚胺類的藥物：通過促進中樞去甲腎上腺素和多巴破的釋放，阻斷NE的再攝取，增加交感神經的活性，產生飽感，攝食減少，降低體重。如苯丁胺、溴隱亭等。

苯丁胺為苯乙胺的衍生物，具有增加中樞CA類遞質發(fā)揮抑制食欲的作用，增加胰島素的敏感性。

DA受體激動劑

作用于DA受體產生飽感，抑制食欲。

第62頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月

③．同時影響兒茶酚胺及5-HT的藥物同時抑制NE及5—HT的再攝?。徽T發(fā)飽感，影響食物的攝入；還可以間接興奮

β3受體，增加代謝率；并可降低甘油三酯、膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇，升高高密度脂蛋白膽固醇。西布曲明為1997年FDA批準治療肥胖癥的新藥。

第63頁，課件共71頁，創(chuàng)作于2023年2月

抑制腸道脂肪消化吸收的藥物奧利司他(orlistat)為胃及胰腺脂肪酶的抑制劑，減少脂肪的吸收，且降低小腸對脂肪的吸收，降低總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇，改善高密度脂蛋白及低密度膽蛋白的比例。當采取較為平衡低熱卡的飲