輔助生殖技術(shù)中的黃體支持課件

輔助生殖技術(shù)中的

黃體支持南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院/江蘇省人民醫(yī)院/江蘇省婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室臨床生殖醫(yī)學(xué)中心冒韻東1精選課件EM-INF治療EM-INF治療血清中的孕酮水平

排卵前1ng/ml

黃體期5-20ng/ml

早孕期20-30ng/ml

中孕期50-100ng/ml

晚孕期100-400ng/ml2精選課件小黃體細(xì)胞（卵泡膜黃體細(xì)胞）

孕酮雄烯二酮睪酮大黃體細(xì)胞（顆粒黃體細(xì)胞）

孕酮雌激素3精選課件

自然周期黃體功能不足的原因卵泡發(fā)育不良黃體功能缺陷其它各種臨床問(wèn)題高泌乳素血征高雄激素狀態(tài)消瘦精神壓力過(guò)度運(yùn)動(dòng)發(fā)生率約8.1%Ginsburg,1992Rosenbergetal.,1980

4精選課件ART周期的黃體功能不足的原因在取卵后未移植的周期，黃體期較移植周期短ART促排卵周期GnRH-a的降調(diào)作用嚴(yán)重干擾了黃體期孕酮產(chǎn)生的量和時(shí)間ART周期高的雌激素水平可能有溶黃體的作用取卵手術(shù)中大量顆粒黃體細(xì)胞的丟失，黃體細(xì)胞減少幾乎所有經(jīng)促排、取卵的女性都存在黃體功能不足5精選課件正常周期中黃體的生成因子和溶黃體因子是一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡

黃體生成因子

人絨毛膜促性腺激素（HCG）促性腺激素（LH）孕酮小劑量雌激素

溶黃體因子前列腺素催產(chǎn)素大劑量雌激素6精選課件Scottetal.1991黃體-胎盤(pán)的“接力”227精選課件在刺激周期黃體期的孕酮水平

Macklonetal,20068精選課件Cochrane:2011,ART&黃體支持9精選課件Cochrane:2011,ART&黃體支持10精選課件黃體支持孕酮給藥方式肌注黃體酮陰道黃體酮口服黃體酮黃體酮的劑型11精選課件針劑黃體酮注射的利弊經(jīng)典、效果確切20~50mg/天，生理性血漿水平疼痛偶有局部感染膿腫發(fā)生偶有局部皮膚過(guò)敏需要護(hù)士或丈夫幫助注射5例報(bào)道：IVF后因注射黃體酮導(dǎo)致的急性嗜伊紅細(xì)胞型肺炎12精選課件陰道應(yīng)用黃體酮無(wú)肝首過(guò)效應(yīng)減少副反應(yīng)子宮內(nèi)膜中轉(zhuǎn)化，高效13精選課件陰道用黃體酮對(duì)子宮的滲透使用后4小時(shí)Bullettietal.HumReprod.1997;12:1073.使用后1小時(shí)

陰道或肛門(mén)用黃體酮栓劑25mg，每天2次。陰道膠凍（8%)90mg，每天1次。微粒化孕酮制劑100mg，每天3次。14精選課件肌注vs陰道黃體酮持續(xù)妊娠率的比較Zarutskieetal.FertilSteril.2009;92:163.StudyIMProgesteronen/NVaginalProgesteronen/NOddsRatio(Fixed)95%CIOddsRatio

(Fixed)95%CIWithGnRHa Smitz199225/13140/131 1.86 (1.05,3.30) Abate199915/526/52 0.32 (0.11,0.91) Saucedo200011/4011/37 1.12 (0.41,3.00) Propst200139/9925/102 0.50 (0.27,0.91) Saucedo20037/5015/50 2.63 (0.97,7.17) DalPrato200838/13832/137 0.80 (0.47,1.38)Total(therapeuticdoses)135/510129/509 0.94 (0.71,1.26)IntramuscularvsvaginalPadministration:ongoingpregnancyperETTestforhomogeneitychi-square=18.8df=5P=0.002TestforoverallP=0.676.15精選課件陰道vs肌注黃體酮血清水平的比較Mitwallyetal.FertilSteril.2010.微?；疨，200-300mg/d黃體酮油劑，100mg/d16精選課件肌注和口服黃體酮的藥代動(dòng)力學(xué)肌肉注射孕酮8小時(shí)血內(nèi)濃度達(dá)最高峰，可維持24小時(shí)肌肉注射孕酮10mg25mg50mg血漿濃度7ng/mL28ng/mL50ng/mL口服微粒化黃體酮后2-3小時(shí)血漿濃度最高微?；S體酮100mg200mg300mg最高血濃度17.3±21.9ng/mL38.1±37.8ng/mL60.6±72.5ng/mL半衰期18.3±3.3小時(shí)16.8±2.3小時(shí)16.2±2.7小時(shí)17精選課件對(duì)垂體不產(chǎn)生抑制，口服方便依從性好每次10mg，每天2-3次，可于排卵后服用，直至孕3個(gè)月左右?？梢院痛萍に睾?或HCG聯(lián)用；但是有數(shù)個(gè)報(bào)道：人工周期中使用地屈孕酮出現(xiàn)相對(duì)的子宮內(nèi)膜發(fā)育延遲。

(Pelliceretal,1989;Lietal,1994;Fatemietal,2007)

地屈孕酮（達(dá)芙通）18精選課件口服地屈孕酮vs陰道用黃體酮微?；S體酮地屈孕酮19精選課件達(dá)芙通治療流產(chǎn)的機(jī)理-免疫耐受與免疫排斥妊娠對(duì)于母體而言-異基因型，為半同種異體移植物移植是否成功-免受母體免疫系統(tǒng)攻擊，涉及母胎面的免疫耐受與免疫排斥20精選課件達(dá)芙通治療流產(chǎn)的機(jī)理-母/胎界面免疫活性T輔助細(xì)胞（Thelpercell，Th）的功能性分化，根據(jù)分泌的細(xì)胞因子類(lèi)型不同分為兩個(gè)亞群Thl/Th2：作用不同的細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)人體的免疫平衡Th1:參與細(xì)胞介導(dǎo)免疫、巨噬細(xì)胞活化、NK細(xì)胞激活(TNF-α,IFN-γ,IL-2,IL-12)Th2:介導(dǎo)體液免疫反應(yīng)(Th2:IL-4,IL-5,IL-6,IL-10,IL-13)21精選課件達(dá)芙通治療流產(chǎn)的機(jī)理-成功妊娠的維持Thl型細(xì)胞因子：抑制胚胎著床、滋養(yǎng)細(xì)胞生長(zhǎng)，導(dǎo)致流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生Th2型細(xì)胞因子：抑制Thl型細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫應(yīng)答正常妊娠：母體免疫系統(tǒng)主要的細(xì)胞因子是Th2型細(xì)胞因子，從Thl向Th2方向轉(zhuǎn)化22精選課件

在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和IVF多次植入失敗的患者中Th1反應(yīng)性增加23Kwak-Kimetal2003正常生育對(duì)照組n=21復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)n=26試管受精失敗但沒(méi)有反復(fù)自然流產(chǎn)的病史n=14Th1/Th2細(xì)胞因子比率23精選課件達(dá)芙通治療流產(chǎn)的機(jī)理

-PIBF是胚胎存活的關(guān)鍵PIBF（progesterone-inducedblockingfactor）胎兒-母體界面蛻膜細(xì)胞、PBMC合成孕激素與孕激素受體結(jié)合激活后產(chǎn)生早產(chǎn)和先兆流產(chǎn)孕婦血中PIFB的含量低于正常的孕婦，提示PIBF是一種保護(hù)性因子24精選課件達(dá)芙通治療流產(chǎn)的機(jī)理

-地屈孕酮誘導(dǎo)PIBF的作用Szekeres-BarthóJ.AmericanJournalofReproductiveImmunology

2005

53:4(166-171)地屈孕酮濃度μg/ml01020304060PIBF陽(yáng)性細(xì)胞(%)501225501000dose-dependent25精選課件達(dá)芙通治療流產(chǎn)的機(jī)理

-PIBF作用是胚胎存活的關(guān)鍵ProgesteroneInducedTh1toTh2shift+P-RPIBFIL-4IL-6IL-10Th1/Th2ImmunologicTolerance

26精選課件連接內(nèi)分泌與免疫系統(tǒng)的橋梁Szekeres-Bartho&Wegmann1996;

Szekeres-Bartho2002R.Raghupathy2009Normalpregnancy27精選課件達(dá)芙通治療流產(chǎn)的機(jī)理

一氧化氮(NO)在妊娠中的作用NO是一種“內(nèi)皮細(xì)胞衍生舒張因子”(EDRF)作用舒張母親-胎盤(pán)循環(huán)血管子宮&胎兒-胎盤(pán)血流使子宮在分娩前處于靜止?fàn)顟B(tài)MamamtavrishviliIetal.InternationalJGyn&Obs2000;70(2):105-105(1)NO維持胎兒-胎盤(pán)低血管阻力狀態(tài)DHD—NO—增加胎兒-胎盤(pán)血流28精選課件達(dá)芙通治療流產(chǎn)的機(jī)理

-Th1>Th2占優(yōu)勢(shì)血管炎凝血Th1細(xì)胞因子(損傷性細(xì)胞因子)超過(guò)Th2細(xì)胞因子(保護(hù)性細(xì)胞因子)血管內(nèi)凝血蛻膜血管截?cái)嘟q毛膜下出血妊娠丟失DimitriePO.,GynecologicalEndocrinology,October2007;23(S1):77–8129精選課件達(dá)芙通治療絨毛膜下出血預(yù)防先兆流產(chǎn):100名孕婦均出現(xiàn)陰道出血、超聲下診斷為絨毛膜下出血給予口服達(dá)芙通40

mg/day，93例妊娠成功流產(chǎn)率7%阻止出血血管重建作用血腫部位血管再通(彩色多普勒超聲成像術(shù))地屈孕酮可使流產(chǎn)率下降15.9%達(dá)芙通治療流產(chǎn)的機(jī)理

-治療絨毛膜下出血Dimitrieetal.Subchorionichemorrhagetreatmentwithdydrogesterone.GynecologicalEndocrinology,October2007;23(S1):77–8130精選課件Cochrane:2011,ART&黃體支持不同給藥途徑比較31精選課件Cochrane:2011,ART&黃體支持32精選課件Cochrane:2011,ART&黃體支持33精選課件地屈孕酮/黃體酮凝膠/微?；S體酮比較

（2011，RCT，F(xiàn)&S）34精選課件35精選課件地屈孕酮/黃體酮凝膠/微?；S體酮比較

（2011，RCT，F(xiàn)&S）亞組分組方法age>37years,FSH>9–12IU/mL,densepelvicadhesions,distorteduterineshapeandsize,basalantralfollicularcountfewerthansix,bodymassindex(BMI)>25kg/m2,anddurationofinfertility>7years.ThesefactorswereconsideredtobeunfavorableforIVFoutcome.Eachfactorwasgivenascoreof1ifunfavorable,or0otherwise.Thesubjectsweregradeddependingonthetotalscores.Grade0(score0),gradeI(scores1–3),andgradeII(scores3–5)orrespondedtohighlyfavorable,unfavorable,andhighlyunfavorablecategories,respectively.36精選課件37精選課件江蘇省人民醫(yī)院生殖中心IVF/ICSI周期

地屈孕酮的應(yīng)用

A組B組

(60mg黃體酮）（40mg黃體酮+20mg地屈孕酮）

周期數(shù)n=200n=186

受精方式(IVF/ICSI)139/61121/65NS

年齡31.67±4.7930.82±4.17NS

不孕年限5.67±3.714.63±2.94NS

基礎(chǔ)FSH值7.93±5.048.45±3.46NS

平均移植胚胎數(shù)2.16±0.572.16±0.52NS

種植率

20.6%27.7%P<0.05

妊娠率38%47.3%NS

流產(chǎn)率8.5%4.8%NS

38精選課件新鮮IVF/ICSI刺激周期地屈孕酮的應(yīng)用

2008年1月-2009年8月

地屈孕酮20mg+黃體酮20mg地屈孕酮10mg+黃體酮20mg地屈孕酮10mg+黃體酮40mg周期數(shù)9531431823年齡29.9±3.930.4±4.330.2±4.1不孕年限4.5±3.04.8±3.24.8±3.3BMI(kg/m2)21.7±2.722.0±2.521.8±2.6基礎(chǔ)FSH(U/L)7.5±2.38.0±3.77.8±3.0ET胚胎數(shù)1.94±0.311.97±0.361.99±0.38種植率(%)33.03%32.03%27.31%生化妊娠(%)58.03%59.44%49.92%臨床妊娠(%)50.79%51.05%43.39%流產(chǎn)率(%)7.02%12.33%13.27%江蘇省人民醫(yī)院生殖中心39精選課件新鮮IVF/ICSI刺激周期黃體支持的應(yīng)用

2010年5月-2010年8月

黃體酮20mg+達(dá)芙通20mg安琪坦300mg+達(dá)芙通20mgP周期436149NS年齡30.4±4.030.0±3.9NS不孕年限4.6±3.14.3±3.1NSBMI21.8±2.622.1±2.5NSBasalFSH(U/L)7.5±2.17.4±2.1NS平均ET胚胎數(shù)1.8±0.41.8±0.4NS種植率(%)26.6%32.6%0.056妊娠周期數(shù)17970

妊娠率(%)41.0%47.0%NS流產(chǎn)周期數(shù)104

流產(chǎn)率(%)5.6%5.7%NS江蘇省人民醫(yī)院生殖中心40精選課件

有的報(bào)告認(rèn)為其效果不如黃體酮。但有的報(bào)告認(rèn)為比黃體酮更有效。每3天給2500U-5000U。

在自然周期的研究中，HCG黃體支持組的妊娠率最高。ReprodBiomedOnline.2007

人絨毛膜促性腺激素HCG41精選課件Cochrane:2011,ART&黃體支持42精選課件孕酮versushCG：持續(xù)妊娠率OR:1.04[0.65,1.68]孕酮versushCG：流產(chǎn)率

OR:1.14[0.27,4.74]孕酮versushCG：OHSS.

OR:0.45[0.26,0.79]孕酮優(yōu)孕酮versushCG：多胎妊娠率

OR:0.32[0.04,2.30]孕酮優(yōu)Cochrane:2011,ART&黃體支持43精選課件雌激素在使用GnRH-a和FSH或HMG刺激卵巢的周期中，雌二醇和孕酮一同補(bǔ)充可能提高持續(xù)妊娠率，防止胚胎早期丟失。ET后14天E2低于100pg/L者，早期胎兒丟失率大于血E2高于100pg/L者。補(bǔ)充E2有明顯的改善。應(yīng)用劑量可以在黃體期補(bǔ)充雌二醇2mg-6mg/天，孕酮50-100mg/天。EarlyPregnancy2000Jul;4(3):191-9

44精選課件Cochrane:2011,ART&黃體支持45精選課件Cochrane:2011,ART&黃體支持46精選課件孕酮versus孕酮+雌二醇：持續(xù)妊娠率

OR:1.00[0.77,1.31]孕酮versus孕酮+雌二醇：流產(chǎn)率

OR:0.99[0.69,1.43]孕酮versus孕酮+雌二醇：OHSSOR:0.14[0.01,2.21]孕酮優(yōu)Cochrane:2011,ART&黃體支持47精選課件P+E2/P+hCG/P三種黃體支持方案比較（2011，RCT，F(xiàn)&S）Group1：2mgmicronizedE2,(Estrofem;NovoNordisk,Bagsvaerd,Denmark),BID+P(Crinone8%;MerckSerono)at90mg，QD，fromthedayofoocytepickup（E2+P）Group2：hCG1,500IU，IMontheETday,aswellas3and6daysafterthetransferalong+vaginalPgel，QD.（hCG+P）

Group3：onlydailyvaginalPgelfromthedayofoocytepickup（P）ThevaginalPgelwascontinuedinallpatientswhobecamepregnantinallthreegroupsuntilthe12thweekofpregnancy.48精選課件49精選課件50精選課件51精選課件52精選課件IVF黃體支持的開(kāi)始時(shí)間在取卵前給黃體酮比取卵后給降低妊娠率黃體支持開(kāi)始于取卵后6天，比較取卵后3天，降低

24%的妊娠率黃體支持開(kāi)始于取卵日還是移植日(D3)，其臨床指標(biāo)無(wú)差異Sohnetal,1999Williamsetal,2001Baruffietal,200353精選課件IVF黃體支持停止的時(shí)間Stovall等188個(gè)IVF和GIFT周期，在停經(jīng)4周時(shí)測(cè)定血清孕酮水平，如大于60ng/ml，則停止使用黃體酮，這些婦女的血清孕酮值會(huì)持續(xù)高于30ng/ml，而不需要黃體支持。其活產(chǎn)率高于持續(xù)黃體支持組。Stelling等評(píng)估了1322個(gè)HCG陽(yáng)性的IVF和GIFT周期，其中1056個(gè)周期在HCG陽(yáng)性后持續(xù)使用黃體酮，另外266個(gè)周期在