擬鈣劑在慢性腎臟病患者中應(yīng)用的專家共識(shí)簡(jiǎn)介

擬鈣劑在慢性腎臟病患者中應(yīng)用的專家共識(shí)簡(jiǎn)介二三四概述一擬鈣劑臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)目錄展望擬鈣劑在SHPT中的應(yīng)用規(guī)范合理使用西那卡塞提高血清PTH，鈣，磷達(dá)標(biāo)率改善CKD-MBD患者的預(yù)后精準(zhǔn)管理CKD-MBD促進(jìn)中國(guó)腎臟病臨床的發(fā)展一、概述：共識(shí)目的一、概述：CKD患者SHPT的發(fā)病機(jī)制PTH升高

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)

血鈣↓↓不能生成活性VD3

開(kāi)始不能排泄P

血磷↑↑P直接刺激甲狀旁腺細(xì)胞分泌PTH

開(kāi)始Ca吸收下降作用于甲狀旁腺細(xì)胞上的CaSRPTH持續(xù)分泌，腺體增生（代償性-自主分泌）一、概述：CKD患者SHPT的危害心血管系統(tǒng)骨骼肌肉神經(jīng)毒性皮膚損害生殖消化纖維性骨炎、骨折、骨痛、骨骼畸形肌力下降、肌腱鈣化斷裂性激素紊亂、停經(jīng)、不孕惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、營(yíng)養(yǎng)不良鈣化防御、潰瘍、瘙癢、毒素狙擊皮膚組織、皮膚粗糙、結(jié)節(jié)形成血管鈣化動(dòng)脈鈣化、心臟瓣膜鈣化心血管事件、心力衰竭、死亡精神失常、腦電圖異常肌力減退、肌萎縮影響EPO和RBC貧血、下調(diào)紅系干細(xì)胞EPO受體表達(dá)、RBC生成減少、壽命縮短、VD缺乏導(dǎo)致EPO減少SHPT血液系統(tǒng)鈣磷代謝紊亂中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)-慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診斷與治療100問(wèn)一、概述：SHPT患者的管理CKD-5D患者PTH目標(biāo)值：正常上限2-9倍（KDIGO）150-300pg/mL（KDOQI）60-240pg/mL（JSDT）CKD非透析患者無(wú)明確推薦2017

KDIGOCKD-MBD指南動(dòng)態(tài)全面地綜合管理不同分期CKD患者的鈣、磷、PTH應(yīng)關(guān)注血鈣水平升高或正鈣平衡的潛在危害。WheelerDC,WinkelmayerWCJDN.2017,Suppl113(113):1-4.FukagawaM,YokoyamaK,KoiwaF,etal.TherApherDial,2013,17(3):247-288.KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomesCKDMBDWG.KidneyIntSuppl,2009,113):S1-130.NationalKidneyF.AmJKidneyDis,2003,42(4Suppl3):S1-201.一、概述：SHPT的治療飲食療法限制飲食P的攝入藥物療法擬鈣劑西那卡塞活性維生素D制劑及其類似物磷酸鹽結(jié)合劑含Ca磷結(jié)合劑非含Ca磷結(jié)合劑鹽酸司維拉姆碳酸鑭手術(shù)干預(yù)PEIT、PTx透析療法一、概述：SHPT的治療——存在的問(wèn)題應(yīng)用不當(dāng)——無(wú)動(dòng)力性骨病(Adynamicbonedisease,

ABD)發(fā)生高鈣血癥、高磷血癥風(fēng)險(xiǎn)增加異位鈣化活性維生素D及其類似物單用磷結(jié)合劑降磷效果有限，血磷達(dá)標(biāo)率不理想含鈣磷結(jié)合劑增加鈣負(fù)荷磷結(jié)合劑WheelerDC,WinkelmayerWCJDN.2017,Suppl113(113):1-4一、概述：SHPT的治療——存在的問(wèn)題圍術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)：出血、感染喉返神經(jīng)損傷永久性甲狀旁腺功能減退PTH再次升高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)治療：PEIT/PTx透析不充分可能透析治療一、概述：SHPT治療對(duì)策——擬鈣劑抑制PTH分泌藥物性的甲狀旁腺切除術(shù)降低血清鈣、磷水平降低FGF-23擬鈣劑——2017版KDIGO指南推薦SHPT一線用藥目錄二三四展望概述擬鈣劑在SHPT中的應(yīng)用一擬鈣劑臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)二、擬鈣劑在SHPT中的應(yīng)用：歷史（西那卡塞）2000年日本開(kāi)始臨床研發(fā)2004年美國(guó)上市用于透析患者SHPT2007年-2008年日本批準(zhǔn)上市用于SHPT2009年中國(guó)臨床開(kāi)發(fā)2014年-2015年中國(guó)批準(zhǔn)上市用于CKD維持性透析患者的SHPT治療1997年美國(guó)、歐洲臨床研發(fā)2005年歐洲批準(zhǔn)上市用于透析患者SHPT開(kāi)發(fā)史鹽酸西那卡塞片已在全球60多個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市二、擬鈣劑在SHPT中的應(yīng)用：擬鈣劑使用情況西那卡塞日本：平均處方率約26%美國(guó)：平均處方率約20%-30%*歐洲：平均處方率約15%-20%*中國(guó)：遠(yuǎn)低于其他發(fā)達(dá)國(guó)家，低于3%*Unpubulisheddata-2015DOPPS二、擬鈣劑在SHPT中的應(yīng)用：機(jī)制擬鈣劑：提高受體對(duì)鈣離子的敏感性不增加腸道對(duì)鈣磷的吸收不升高血鈣和血磷擬鈣劑擬鈣劑擬鈣劑西那卡塞通過(guò)結(jié)合至甲狀旁腺細(xì)胞表面鈣受體的跨膜域并轉(zhuǎn)移擬鈣信號(hào)至細(xì)胞中，從而抑制PTH分泌FishbaneS,ShapiroWB,CorryDB,etal.ClinJAmSocNephrol,2008,3(6):1718-1725.MessaP,MacárioF,YaqoobM,etal.ClinicalJournaloftheAmericanSocietyofNephrologyCjasn,2008,3(1):36.HiratakaK.,ShoheiN.,etal.ClinJAmSocNephrol,2010,5:2305-2314.LafranceJ.P.,MartineL.etal.BMCNephrology,2013,14:100.PaoloR.,GlennM.,etal.NephoralDialTransplant,2011,26:1327-1339.JuegenF.Yumik.,etal.ClinJAmSocNephrol,2015,10:800-807.InvestigatorsET,ChertowGM,BlockGA,etal.NEnglJMed,2012,367(26):2482-2494.BehetsGJ,SpasovskiG,SterlingLR,etal.KidneyInternational,2015,87(4):846.二、擬鈣劑在SHPT中的應(yīng)用：現(xiàn)有藥物概況現(xiàn)有擬鈣劑：鹽酸西那卡塞EtelcalcetideEvocalcet

降低患者血清PTH、鈣、磷水平縮小增生的甲狀旁腺體積，減少手術(shù)需求抑制血管鈣化和減輕鈣化防御抑制和緩解鈣磷代謝紊亂并發(fā)癥目前唯一在中國(guó)上市并銷(xiāo)售的擬鈣劑產(chǎn)品二、擬鈣劑在SHPT中的應(yīng)用：ADVANCE研究RaggiPetal,Nephrol.Dial.Transplant.(2011)26(4):1327-1339二、擬鈣劑在SHPT中的應(yīng)用：ADVANCE研究設(shè)計(jì)RaggiPetal,Nephrol.Dial.Transplant.(2011)26(4):1327-1339二、擬鈣劑在SHPT中的應(yīng)用：ADVANCE研究評(píng)價(jià)主要評(píng)價(jià)項(xiàng)目從登記時(shí)到給藥后第52周按Agatston法測(cè)定的CAC評(píng)分和容積積分（VS）變化率次要評(píng)價(jià)項(xiàng)目給藥后第52周按Agatston法測(cè)定的CAC評(píng)分變化量從登記時(shí)到給藥后第52周的胸主動(dòng)脈、主動(dòng)脈瓣以及二尖瓣的鈣化評(píng)分變化率與變化量?從登記時(shí)到給藥后第52周CAC進(jìn)展15％以上的患者比例從登記時(shí)到給藥后44-52周時(shí)的PTH值、Ca值、P值和Ca×P值的變化率與變化量CAC：Coronaryartery

calcificationRaggiPetal,Nephrol.Dial.Transplant.(2011)26(4):1327-1339RaggiPetal,Nephrol.Dial.Transplant.(2011)26(4):1327-1339二、擬鈣劑在SHPT中的應(yīng)用：ADVANCE研究對(duì)中度至重度的SHPT患者，西那卡塞能夠抑制血管和心臟瓣膜的鈣化進(jìn)展。二、擬鈣劑在SHPT中的應(yīng)用：ADVANCE研究RaggiPetal,Nephrol.Dial.Transplant.(2011)26(4):1327-1339西那卡塞組血清iPTH、鈣、磷鈣磷乘積顯著降低二、擬鈣劑在SHPT中的應(yīng)用：EVOLVE研究ClinJAmSocNephrol10:800–807,May,2015二、擬鈣劑在SHPT中的應(yīng)用：EVOLVE研究設(shè)計(jì)ClinJAmSocNephrol10:800–807,May,2015二、擬鈣劑在SHPT中的應(yīng)用：EVOLVE研究分析意向治療分析（ITT）：

使用了到研究終止時(shí)收集的所有數(shù)據(jù)滯后刪失分析：對(duì)停用試驗(yàn)藥物6個(gè)月后的數(shù)據(jù)予以刪失后進(jìn)行分析（預(yù)先設(shè)定的分析方法）。之所以選擇6個(gè)月，是基于礦物代謝的改變對(duì)骨外鈣化的預(yù)期持續(xù)影響時(shí)間。研究者認(rèn)為停藥6個(gè)月后患者所發(fā)生的終點(diǎn)事件與試驗(yàn)藥物無(wú)關(guān)，這部分?jǐn)?shù)據(jù)會(huì)影響意向治療分析結(jié)果的準(zhǔn)確性，因此進(jìn)行了滯后刪失分析。二、擬鈣劑在SHPT中的應(yīng)用：EVOLVE終點(diǎn)分析001.048121620242832364044485256601,9351,7891,6151,2991,08087573962552547441935330318093261,9481,8351,6271,3761,1791,00284773163255149142536223913028時(shí)間西那卡塞安慰劑高危受試者:0.90.80.70.60.50.4無(wú)事件比例安慰劑西那卡塞危險(xiǎn)比，0.85（95%置信區(qū)間，0.76-0.95）對(duì)數(shù)秩p=0.003（月）西那卡塞顯著降低患者的主要終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)15%（滯后刪失分析）ClinJAmSocNephrol10:800–807,May,2015二、擬鈣劑在SHPT中的應(yīng)用：EVOLVE終點(diǎn)分析心力衰竭00100908070605040無(wú)事件比例西那卡塞安慰劑有風(fēng)險(xiǎn)的人數(shù)4812162024283236404448525660安慰劑西那卡塞風(fēng)險(xiǎn)比,0.72（95％CI,0.58-0.89）p=0.0031,9351,8341,6811,3711,158949810690581521459397345208109311,9481,8671,6861,4381,2461,06991380070060954547440827014835研究月數(shù)西那卡塞顯著降低心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)28%（滯后刪失分析）ClinJAmSocNephrol10:800–807,May,2015二、擬鈣劑在SHPT中的應(yīng)用：EVOLVE終點(diǎn)分析西那卡塞顯著降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)17%（滯后刪失分析）00100908070605040無(wú)事件比例西那卡塞安慰劑有風(fēng)險(xiǎn)的人數(shù)4812162024283236404448525660安慰劑西那卡塞風(fēng)險(xiǎn)比,0.83（95％CI,0.73-0.96）p=0.0091,9351,8611,7291,4221,2111,004867743628567499429380234119331,9481,8901,7171,4741,2821,11396785775766359751845229316742研究月數(shù)ClinJAmSocNephrol10:800–807,May,2015二、擬鈣劑在SHPT中的應(yīng)用：中國(guó)III期臨床iPTH推移血清Ca推移血清P推移血清CaxP推移西那卡塞可以有效降低血清iPTH、鈣、磷及鈣磷乘積MeiC,ChenN,DingX,etal.HemodialInt,2016,20(4):589-600.雙盲、多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究12家血透中心，238名病人在不同透析病人中擬鈣劑有效降低iPTH水平二、擬鈣劑在SHPT中的應(yīng)用：降低iPTHLindbergJS,CulletonB,WongG,etal.JournaloftheAmericanSocietyofNephrologyJasn,2005,16(3):800.BlockGA,MartinKJ,deFranciscoAL,etal..NEnglJMed,2004,350(15):1516-25.擬鈣劑應(yīng)用降低iPTH水平擬鈣劑在基線PTH不同患者有效降低iPTH二、擬鈣劑在SHPT中的應(yīng)用：提高HD患者生化指標(biāo)達(dá)標(biāo)率FishbaneS,ShapiroWB,CorryDB,etal.ClinJAmSocNephrol,2008,3(6):1718-1725.MessaP,MacarioF,YaqoobM,etal.ClinJAmSocNephrol,2008,3(1):36-45.擬鈣劑降低HD患者血清PTH、鈣、磷以及鈣磷乘積，同時(shí)提高生化達(dá)標(biāo)率ACHIEVE研究二、擬鈣劑在SHPT中的應(yīng)用：降低PTx的需求ParfreyPS,ChertowGM,BlockGA,etal.JClinEndocrinolMetab,2013,98(12):4834-4844.擬鈣劑的應(yīng)用減少HD患者接受PTx比率降低患者骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)——西那卡塞組累積骨折發(fā)生率低二、擬鈣劑在SHPT中的應(yīng)用：降低HD患者骨折風(fēng)險(xiǎn)BehetsGJ,SpasovskiG,SterlingLR,etal.KidneyInternational,2015,87(4):846.MoeSM,AbdallaS,ChertowGM,etal.JournaloftheAmericanSocietyofNephrology,2015,26(6):41-41二、擬鈣劑在SHPT中的應(yīng)用：改善HD患者骨代謝水平降低血內(nèi)骨代謝生化指標(biāo)BehetsGJ,SpasovskiG,SterlingLR,etal.KidneyInt,2015,87(4):846?856.二、擬鈣劑在SHPT中的應(yīng)用：改善HD患者骨代謝水平基線隨訪結(jié)束B(niǎo)ehetsGJ,SpasovskiG,SterlingLR,etal.KidneyInt,2015,87(4):846?856.改善腎性骨病患者骨轉(zhuǎn)運(yùn)狀態(tài)至隨訪結(jié)束，23%的患者恢復(fù)正常二、擬鈣劑在SHPT中的應(yīng)用：PD患者降低患者異位鈣化及骨折的發(fā)生率降低患者死亡率及心血管事件的發(fā)生率降低iPTH，控制血清鈣、血清磷MessaP,CastelnovoC,ScalamognaA.ContributionstoNephrology,2012,178(178):143.LindbergJS,CulletonB,WongG,etal.JournaloftheAmericanSocietyofNephrologyJasn,2005,16(3):800.BoverJ,Ure?aP,Ruiz-GarcíaC,etal.ClinicalJournaloftheAmericanSocietyofNephrologyCjasn,2016,11(1):161.二、擬鈣劑在SHPT中的應(yīng)用：PD患者特點(diǎn)維生素D缺乏更明顯15432血磷清除率較高ABD發(fā)生率高擬鈣劑臨床研究相對(duì)較少擬鈣劑同樣適用于PD患者有低鈣傾向仍有殘余腎功能使用相對(duì)鈣濃度較高的透析液骨對(duì)PTH敏感度低MessaP,CastelnovoC,ScalamognaA.ContribNephrol,2012,178:143?149.二、擬鈣劑在SHPT中的應(yīng)用：非透析患者不常規(guī)使用擬鈣劑有引起高磷血癥和低鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)很少如果患者的SHPT難以使用常規(guī)藥物糾正，謹(jǐn)慎使用擬鈣劑初始劑量：25mg（1片）/d密切監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)在PTH高于目標(biāo)值且血清鈣水平高于8.4mg/dL時(shí)才考慮調(diào)高劑量AriadnaPR,MariaGB,MariaAR,etal.PlosOne,2016,11(9):e0161527.CharytanC,CoburnJW,ChoncholM,etal.AmericanJournalofKidneyDiseases,2005,46(1):58-67.ChoncholM,LocatelliF,AbboudHE,etal.AmericanJournalofKidneyDiseases,2009,53(2):197-207.二、擬鈣劑在SHPT中的應(yīng)用：腎移植患者移植后SHPT的原因移植前存在三發(fā)性甲旁亢，移植后仍分泌過(guò)多的PTH移植后部分患者腎功能未完全恢復(fù)，持續(xù)刺激甲狀旁腺增生表現(xiàn)鈣磷代謝紊亂長(zhǎng)期存在（高鈣血癥/骨密度低下/腎結(jié)石/鈣質(zhì)沉著等）患者移植腎失功和死亡的風(fēng)險(xiǎn)增高治療維生素D及類似物等藥物治療，以及PTx擬鈣劑療效不確定需大規(guī)模和長(zhǎng)期的臨床研究結(jié)果二、擬鈣劑在SHPT中的應(yīng)用：臨床循證改善死亡率改善QOL抑制增生

減少PTx減少骨折抑制血管鈣化↓PTH↓Ca↓P↓FGF23全因和心血管死亡,n=19186,KidneyInt.2010EVOLVE,n=3800,NEJM2012↓腺體體積,n=168,CJASN2010EVOLVE,n=3800,NEJM2012ADVANCE,n=360,NDT2011OPTIMA,n=552,CJASN2008ACHIEVE,n=91,CJASN2010↓骨折發(fā)生率,n=1184,KidneyInt.2005↓骨折,n=6137,JSDT2009↑QOL評(píng)分,n=1184,KidneyInt.2005目錄二三四展望概述擬鈣劑在SHPT中的應(yīng)用一擬鈣劑臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)三、擬鈣劑臨床應(yīng)用中需要注意的問(wèn)題：西那卡塞特點(diǎn)藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)Cmax：口服后2～6hCmax和AUC：與食物同服，可增加50%~82%隨給藥劑量的增大而成比例地增加雙相消除，T1/2為30～40h，連續(xù)給藥7天血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)體內(nèi)Vd：1000LBRPP（血清蛋白結(jié)合率）：93%～97%，透析不能清除代謝途徑經(jīng)CYP3A4、CYP2D6、CYP1A2等多種酶代謝主要經(jīng)腎臟排出（80%），約17%經(jīng)糞便排出三、擬鈣劑臨床應(yīng)用中需要注意的問(wèn)題：西那卡塞口服初始劑量：25mgqd隨餐服用或餐后即服不建議切分用法及劑量給藥前測(cè)定給藥初期及調(diào)整劑量：iPTH：一次/兩周，血清鈣：一次/周維持期：一次/兩周iPTH穩(wěn)定后：一次/月iPTH和血清鈣監(jiān)測(cè)根據(jù)患者指標(biāo)調(diào)整增量幅度為25mg/次，調(diào)整間隔≥3周最大劑量：100mg治療無(wú)效：最大劑量使用2個(gè)月iPTH不下降劑量調(diào)整三、擬鈣劑（西那卡塞）臨床應(yīng)用中需要注意的問(wèn)題惡心嘔吐胃部不適食欲不振腹脹類型西那卡塞劑量服用時(shí)間推薦下午或夜間服藥相關(guān)因素時(shí)間短暫輕微至中度癥狀明顯則對(duì)癥處理處理MeiC,ChenN,DingX,etal.HemodialysisInternational,2016,20(4):589-600.胃腸道反應(yīng)三、擬鈣劑臨床應(yīng)用中需要注意的問(wèn)題：低鈣血癥（1）QT間期延長(zhǎng)肌肉痙攣血壓下降等治療初期及劑量調(diào)整階段：1次/周維持期：至少1次/2周推薦校正血清鈣立即監(jiān)測(cè)血鈣血清鈣＜7.5mg/dL，停藥恢復(fù)酌情使用鈣劑或VD制劑癥狀血清鈣監(jiān)測(cè)處理WangG,LiuH,WangC,etal.SciRep,2018,8(1):3111.三、擬鈣劑臨床應(yīng)用中需要注意的問(wèn)題：低鈣血癥（2）血清鈣濃度措施鹽酸西那卡塞給藥調(diào)整方式處理措施檢查增量或重新給藥7.5mg/dL～8.4mg/dL原則上不增量(可根據(jù)情況減量)考慮使用鈣制劑或維生素D制劑每周至少測(cè)定一次血清鈣，建議行心電圖檢查。增量時(shí)，需確定血清鈣恢復(fù)至8.4mg/dL以上重新開(kāi)始給藥時(shí)，需確定血清鈣恢復(fù)至8.4mg/dL以上，并從停藥前劑量或更低劑量開(kāi)始給藥。＜7.5mg/dL立即停藥三、擬鈣劑臨床應(yīng)用中需要注意的問(wèn)題：藥物相互作用細(xì)胞色素P4503A4酶（CYP3A4）強(qiáng)抑制劑類藥物：升高鹽酸西那卡塞藥物濃度合并使用強(qiáng)CYP3A4抑制劑，需要減少鹽酸西那卡塞的劑量。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)PTH