國際新近阿爾茨海默病治療指南解讀

國際新近阿爾茨海默病治療指南解讀阿爾茨海默?。ˋlzheimer＇sDiseas，AD）的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，半個(gè)世紀(jì)以來，隨著AD臨床和病理研究的深入以及其診斷標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善[1-6]國際上針對(duì)其治療的研究也越來越多但迄今AD的治療仍是難點(diǎn)。解析國際上在大量臨床研究基礎(chǔ)上所做出的新近治療指南，對(duì)目前更好地治療癡呆，并讓患者最大程度獲益有著重要的指導(dǎo)作用。1國際新近AD治療指南（EFNS阿爾茨海默病診療指南[7]（EFNSguidelinesforthediagnosisandmanagementofAlzheimer＇sDisease，uroanJournalfNey，2010）、2008年發(fā)表在AnnalsofInternalMedicine雜（P和美國家庭醫(yī)師協(xié)會(huì)(AAFP)發(fā)布的癡呆最新藥物治療臨床操作指南[8]（Curentpharmacologictrtofdementia:aclinicalpracticeguidelinefromtheAmericanCollegefPhysiciansandtheAmericanAcademyfPhysicians，fle0082007年由美國精神病學(xué)（A）發(fā)布的阿爾茨海默病及其他癡呆診療指南[9（PeertfPsWithAlzheimer’sDiseaseandOtherDementiasnlfy2007）指南為藍(lán)本，建議AD治療應(yīng)注意如下原則：1.1AD認(rèn)知癥狀的治療（1）應(yīng)用抗AD一線治療藥物：乙酰膽堿酯酶抑制劑（ChE）及美金剛EFNS[10]及A指南均一致推薦C加酸為的一線治療藥物，無論是從病理機(jī)制還是臨床大量的研究均驗(yàn)證了療效的有效性和安全性。ChEIs度有（A也有研究支持ChEIs用于重度AD治重度AD患（l療效果優(yōu)于其他癥（B度患者的治療。（2）聯(lián)S及A合ChEI和美金剛治療比單獨(dú)應(yīng)用ChI可讓患者更有效獲益，兩者聯(lián)合有相互增效的作用有研究顯示2種ChE適當(dāng)劑量的聯(lián)合應(yīng)用也較單獨(dú)使用1種CI療效更好。（3的問題在于，醫(yī)生未與患者和家屬詳盡探討患者的受益限于延緩疾病的發(fā)展或輕度好轉(zhuǎn)，不能完全逆轉(zhuǎn)或治愈疾病，致使許多患者在用藥2～月后因感覺不到治療效果而停藥，以致疾病逐漸加重。（4）注意A指南提醒醫(yī)生應(yīng)用ChEI乙（Ah）外周M受體有降低血壓、減慢心率、增加腺體分泌等作用，患有病竇或嚴(yán)重房室傳導(dǎo)阻滯、急性胃炎、胃潰瘍、嚴(yán)重哮喘或慢性h反藥2～4天后會(huì)逐漸減輕，如能忍受開始幾天的不適，以后可能無不適癥狀。（6）堅(jiān)持隨訪，對(duì)療效進(jìn)行評(píng)估。EFNS指南建議，應(yīng)至少每3～6月隨訪1次，對(duì)治療進(jìn)行評(píng)估，如使用簡易智能狀態(tài)檢查表（MMSE），以根據(jù)評(píng)估結(jié)果調(diào)整藥物的劑量及治療方案，確保療效的有效性。1.2AD精神行為異常癥狀的處理（1（BPSD療EFNS及指南建議針對(duì)AD患者BPSD尋找誘因，如是否有生活、環(huán)境及軀體的不適，糾正其潛在的病因，采取非藥物管理（LevelC）。（2）擇性5-羥色胺（5-HT）重?cái)z取抑制劑（SSRIs）而不是三環(huán)類抗抑郁藥治療AD伴發(fā)的抑郁、焦慮等BPSD（lB）SSRIs類藥物能補(bǔ)充AD病理所致的5-HT降低，改善抑郁相關(guān)的神經(jīng)精神癥狀，如攻擊、焦慮、情感淡漠和精神病癥，傳統(tǒng)三環(huán)類抗抑郁藥（如阿米替林、丙咪嗪）有抗膽堿能不良反應(yīng)，應(yīng)該避免使用。（3抗精神病藥僅用于AD患者ChEIs治療或非藥物管理無效的中重度BPSD（lA制的D但其不良反應(yīng)大，應(yīng)在不得不應(yīng)用時(shí)少量短期使用，非典型抗精神病藥如阿立哌唑、喹硫平、奧氮平和利哌酮的不良反應(yīng)包括：增加死亡風(fēng)險(xiǎn)、心腦血管意外、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、體重增加、糖尿病、過度鎮(zhèn)靜、意識(shí)模糊和認(rèn)知功能的惡化，因此，必須謹(jǐn)慎使用這類藥物，應(yīng)予最低有效劑量，還應(yīng)告知患者和家屬抗精神病藥潛在的效益和風(fēng)險(xiǎn)，特別是死亡的風(fēng)險(xiǎn)。沒有證據(jù)表明傳統(tǒng)抗精神病藥在中風(fēng)或死亡危險(xiǎn)上比非典型抗精神病藥更加安全，傳統(tǒng)藥物缺乏確定的證據(jù)而且不良反應(yīng)更大（LevelB）。（4）苯二氮類藥可能對(duì)AD患者的焦慮癥狀有一定作用。A南認(rèn)為，苯二氮類藥比抗精神病藥有更多的不良反應(yīng)和更少的益處，只偶爾用于有些激惹或焦慮較突出的患者，應(yīng)該避免長期使用，苯二氮類藥物的不良反應(yīng)包括過度鎮(zhèn)靜、增加跌倒、呼吸抑制、認(rèn)知功能惡化、譫妄及增加情緒低落的風(fēng)險(xiǎn)，勞拉西泮和奧沙西泮沒有活性代謝產(chǎn)物，其作用優(yōu)于半衰期較長的藥物（地西泮或氯硝西泮），而短效藥物更易出現(xiàn)跌倒和髖關(guān)節(jié)骨折，苯二氮卓類藥物依賴也是一個(gè)值得關(guān)注的風(fēng)險(xiǎn)。（5A對(duì)AD激惹癥狀有中度受益，卡馬西平?jīng)]有被推薦為癡呆患者激惹癥狀的常規(guī)藥物使用抗精神病藥物無效時(shí)可以考慮使用卡馬西平丙戊酸鹽EFNS指南認(rèn)為，卡馬西平可能對(duì)攻擊性行為有幫助，但多數(shù)丙戊酸試驗(yàn)結(jié)果陰性。在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，某些AD患者有顳葉癲癇，很可能被誤認(rèn)為精神行為癥狀，抗癲癇藥物很可能不僅對(duì)激惹、攻擊精神癥狀有幫助，而是控制了癲癇所致的精神行為異常。（等非苯二氮類藥物治療AD患者睡眠障礙療效的數(shù)據(jù)很少，可結(jié)合患者的臨床效果個(gè)體化治療。而苯二氮類藥物因其不良反應(yīng)不推薦使用或僅短期使用。苯海拉明因其抗膽堿能作用不推薦使用。不應(yīng)該只為治療睡眠障礙而使用抗精神病藥。1.3其他輔助手段（非甾體類抗炎（NSAIDs如阿司匹林不用于AD的治（LevelA的ADD患者老年斑周圍有明顯的免疫炎性反應(yīng)，T淋巴細(xì)胞侵潤，細(xì)胞因子、補(bǔ)體及與免疫反應(yīng)相關(guān)蛋白的存在，而在年齡相匹配的健康對(duì)照組中則未發(fā)現(xiàn)此種現(xiàn)象A用NSAIDs，林研究未顯示其有治療AD的依據(jù)，但在控制AD的危險(xiǎn)因素，如高血壓、高脂血癥、腦卒中時(shí)，建議應(yīng)用阿司匹林。（2抗氧化劑單獨(dú)使用無治療AD的有效依據(jù)氧化應(yīng)激反應(yīng)增加Aβ神經(jīng)毒性作用，抗氧化劑可以保護(hù)神經(jīng)元免受Aβ導(dǎo)的經(jīng)性用。如杏制、素和來，指指，依顯抗化劑單獨(dú)使用能使AD素臨床試驗(yàn)安全性的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，有提高劑量依賴的死亡率，建議維生素E不應(yīng)用于AD的治療（LvelA）。（3）促智藥物治療AD的有效性和安全性還不確定（LevelA）。腦代謝活化劑（甲磺酰麥角堿混合物，如腦通、二氫麥角堿、尼麥角林等）及吡咯烷酮衍生物（吡拉西坦、茴拉西坦、奈非西坦、奧拉西坦）。麥角堿類通過增強(qiáng)腦細(xì)胞的新陳代謝增加腦細(xì)胞攝氧和葡萄糖的作用，營養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，從而改善認(rèn)知功能。吡咯烷酮衍生物能增加腦代謝功能，其主要機(jī)制是作用于神經(jīng)傳遞中的突觸前膜離子通道。通過增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞的電位依賴性鈣通道的電流，增強(qiáng)了鈣離子的攝入，從而促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。各指南未推薦此類藥物常規(guī)使用，但指南亦指出，因其有效性和安全性還不確定，臨床醫(yī)生常用于有選擇的患者或輔助性治療。（）改善腦血液循環(huán)藥物的輔助治療AD患者腦中存在明顯的腦血管淀粉樣變（CAA）及腦動(dòng)脈粥樣硬化，可使腦血管狹窄，腦組織缺血，（PET（SPECT）驗(yàn)證了腦血流灌注減少現(xiàn)象，雖然各指南均未涉及中醫(yī)領(lǐng)域，但目前我國中醫(yī)界對(duì)中醫(yī)藥治療AD正在進(jìn)行大量研究，改善腦血液循環(huán)，從機(jī)制上可減少繼發(fā)性腦缺血導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞功能損害，尚需臨床驗(yàn)證研究。（5輕度到中度AD患者可使用認(rèn)知刺激或康復(fù)治（好的實(shí)踐參考。專業(yè)性認(rèn)知康復(fù)治療可提高患者的功能并減少照料的需（lB指南建議應(yīng)輔以康復(fù)治療，包括刺激導(dǎo)向療法（如娛樂活動(dòng)）、藝術(shù)療法、音樂療法和寵物療法。情感導(dǎo)向療法，予支持性心理治療，以解決患者早期的功能喪失回憶性治療在改善情緒和行為癥狀方面有適度的研究支持。認(rèn)知導(dǎo)向療法如針對(duì)特殊認(rèn)知缺陷的本體定位認(rèn)知再訓(xùn)練和技能訓(xùn)練，但尚不能讓患者持久受益。2AD患者的全面管理帶來更大臨床受益在探討圍繞AD的機(jī)制及臨床癥狀的指南治療原則的基礎(chǔ)上，結(jié)合長期治療經(jīng)驗(yàn)，對(duì)AD患者實(shí)行全面管理可以給患者帶來更大獲益。針對(duì)疾病多靶點(diǎn)機(jī)制的全面治療可使患者長期保持病情穩(wěn)定或輕度好轉(zhuǎn)，通過對(duì)癡呆庫200多例堅(jiān)持隨訪～3年以上患者進(jìn)行總結(jié)分析顯示，應(yīng)用多靶點(diǎn)全面治療的AD患者，在MMSE隨訪評(píng)測中，顯示病情基本穩(wěn)定。未能堅(jiān)持全面治療或停止治療的患者如失訪半年或1年又因病情加重而返回我們中心，則表現(xiàn)出顯著下降。多靶點(diǎn)全面治療包括：①盡量聯(lián)合應(yīng)用一線抗癡呆藥物和美金剛②對(duì)AD精神行為癥狀患者如抑郁、淡漠、焦慮、煩躁、退縮等應(yīng)用SSRI類藥物，對(duì)在應(yīng)