藥物化學(xué)-局部麻醉藥課件

第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

第五節(jié)局部麻醉藥局部麻醉藥LocalAnesthetics

酯類(lèi)局部麻醉藥：鹽酸普魯卡因

酰胺類(lèi)局部麻醉藥：鹽酸利多卡因其他類(lèi)局部麻醉藥：鹽酸達(dá)克羅寧局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)與作用局部麻醉藥

LocalAnesthetics

定義局部麻醉藥是指當(dāng)局部使用時(shí)能夠阻斷神經(jīng)沖動(dòng)從局部向大腦傳遞的藥物。結(jié)構(gòu)分類(lèi)酯類(lèi)，酰胺類(lèi)，氨基醚類(lèi)，氨基酮類(lèi)，氨基甲酸酯類(lèi)，脒類(lèi)等。發(fā)展過(guò)程體現(xiàn)了剖析活性天然產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)，通過(guò)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化、作用優(yōu)化、類(lèi)型衍化，進(jìn)行藥物化學(xué)研究的思路。酯類(lèi)局部麻醉藥酯類(lèi)局麻藥具有共同的基本結(jié)構(gòu)，即構(gòu)成酯的兩部分分別是芳香酸和胺基醇。以鹽酸普魯卡因（ProcaineHydrochloride）為其代表藥物。Procaine是對(duì)天然生物堿可卡因（Cocaine）進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造獲得的。Procaine的發(fā)現(xiàn)從Cocaine到Procaine苯甲酸酯占有重要地位甲氧羰基并非活性所必須的基團(tuán)莨菪烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)并不是必須的氨基苯甲酸酯具有局部麻醉作用氨代烷基側(cè)鏈的重要性Procaine的發(fā)現(xiàn)苯甲酸酯占有重要地位Procaine的發(fā)現(xiàn)甲氧羰基并非活性所必須的基團(tuán)Procaine的發(fā)現(xiàn)莨菪烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)并不是必須的Procaine的發(fā)現(xiàn)氨基苯甲酸酯具有局部麻醉作用氨代烷基側(cè)鏈的重要性鹽酸普魯卡因

ProcaineHydrochloride

4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽（2-（Diethylamino）ethylp-aminobenzoate

monohydrochloride），又名鹽酸奴佛卡因（Novocainehydrochloride）

鹽酸普魯卡因

ProcaineHydrochloride

鹽酸普魯卡因

ProcaineHydrochlorideProcaine含芳伯氨基，顯芳香第一胺類(lèi)反應(yīng)在稀鹽酸中與亞硝酸鈉生成重氮鹽，加堿性β-萘酚試液，生成猩紅色偶氮顏料。Procaine芳伯氨基的氧化是其變色的原因。其氧化受pH和溫度的影響。酸性溶液中較穩(wěn)定，堿性溶液中較易氧化。溫度高，氧化增多。紫外光、空氣中的氧、重金屬離子均可加速其氧化變色。鹽酸普魯卡因

ProcaineHydrochlorideProcaine化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有酯基，水解后麻醉作用消失。Procaine在體內(nèi)的代謝過(guò)程也主要為水解生成對(duì)氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。酸、堿和體內(nèi)酯酶均能促使其水解。在堿性溶液中比酸性溶液中更易水解。鹽酸普魯卡因

ProcaineHydrochloride對(duì)Procaine的易水解、易氧化性加以改善，增強(qiáng)并延長(zhǎng)其局麻作用苯環(huán)上取代基變化：空間障礙和電性因素的綜合效應(yīng)酯鍵變化：換以對(duì)水解作用較穩(wěn)定的功能基，產(chǎn)生了酰胺類(lèi)，氨基醚類(lèi)，氨基酮類(lèi)，氨基甲酸酯類(lèi)，脒類(lèi)等多種結(jié)構(gòu)類(lèi)型的局麻藥氨烷基側(cè)鏈變化：主要為空間效應(yīng)酰胺類(lèi)局部麻醉藥在前述酯類(lèi)局麻藥中，一個(gè)芳香酸通過(guò)酯鍵連結(jié)一個(gè)含氮側(cè)鏈。用酰胺鍵來(lái)代替酯鍵，并將胺基和羰基的位置互換，使氮原子連接在芳環(huán)上，羰基為側(cè)鏈一部分，就構(gòu)成了酰胺類(lèi)局部麻醉藥的基本結(jié)構(gòu)。Lidocaine的發(fā)現(xiàn)源于人們對(duì)生物堿蘆竹堿（gramine）的化學(xué)結(jié)構(gòu)研究。鹽酸利多卡因

LidocaineHydrochlorideN-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺鹽酸鹽一水合物（2-(Diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamidehydrochloridemonohydrate）

用作局部麻醉藥。還靜脈注射用于治療室性心動(dòng)過(guò)速和頻發(fā)室性早搏，是治療室性心律失常和強(qiáng)心苷中毒引起的心律失常的首選藥物。還可用于頑固性癲癇、功能性眩暈癥以及各種疼痛的治療。Lidocaine的代謝途徑

Lidocaine的合成

氨基酮類(lèi)局部麻醉藥

鹽酸達(dá)克羅寧

DyclonineHydrochloride法立卡因

Falicaine

氨基醚類(lèi)局部麻醉藥

普莫卡因

Pramocaine

奎尼卡因Quinisocaine

氨基甲酸酯類(lèi)局部麻醉藥

地哌冬Diperodon

卡比佐卡因Carbizocaine

脒類(lèi)局部麻醉藥

非那卡因Phenacaine

局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)與作用局麻藥通常含有如下基本結(jié)構(gòu)，包括三個(gè)部分：①親脂性芳香環(huán)；②中間連接功能基；③親水性胺基。親脂性芳環(huán)部分保證藥物分子具有相當(dāng)?shù)闹苄?。親水性胺基部分通常為叔胺結(jié)構(gòu)（因其刺激性較輕），既保證藥物分子具有一定水溶性以利轉(zhuǎn)運(yùn)，也提供了與Na+通道受點(diǎn)部位結(jié)合的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。局部麻醉藥通過(guò)穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜上鈉離子通道，降低神經(jīng)細(xì)胞興奮性，從而阻斷神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)。

局麻藥的解離與其作用

局麻藥與受體結(jié)合作用及芳環(huán)取代基的影響

丁卡因和酰胺類(lèi)可形成兩性離子

局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系

3-3、下列敘述哪個(gè)不正確A.Scopolamine分子中有三元氧環(huán)結(jié)構(gòu)，使分子的親脂性增強(qiáng)B.托品酸結(jié)構(gòu)中有一個(gè)手性碳原子，S構(gòu)型者具有左旋光性C.Atropine水解產(chǎn)生托品和消旋托品酸D.莨菪醇結(jié)構(gòu)中有三個(gè)手性碳原子C1、C3和C5，具有旋光性E.山莨菪醇結(jié)構(gòu)中有四個(gè)手性碳原子C1、C3、C5和C6，具有旋光性3-5、下列與epinephrine不符的敘述是可激動(dòng)α和β受體 飽和水溶液呈弱堿性C.含鄰苯二酚結(jié)構(gòu)，易氧化變質(zhì) D.β-碳以R構(gòu)型為活性體，具右旋光性E.直接受到單胺氧化酶和兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶的代謝3-6、臨床藥用(－)-ephedrine的結(jié)構(gòu)是A.

B.C.

D.E.上述四種的混合物3-7、Diphenhydramine屬于組胺H1受體拮抗劑的哪種結(jié)構(gòu)類(lèi)型乙二胺類(lèi) B.哌嗪類(lèi)C.丙胺類(lèi) D.三環(huán)類(lèi)E.氨基醚類(lèi)3-8、下列哪一個(gè)藥物具有明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用Chlorphenamine

B.ClemastineC.Acrivastine

D.LoratadineE.Cetirizine3-9、若以下圖代表局麻藥的基本結(jié)構(gòu)，則局麻作用最強(qiáng)的X為A.－O－

B.－NH－C.－S－

D.－CH2－E.－NHNH－3-10、Lidocaine比procaine作用時(shí)間長(zhǎng)的主要原因是Procaine有芳香第一胺結(jié)構(gòu) Procaine有酯基C.Lidocaine有酰胺結(jié)構(gòu) D.Lidocaine的中間部分較procaine短E.酰氨鍵比酯鍵不易水解溴化N-甲基-N-（1-甲基乙基）-N-[2-（9H-呫噸-9-甲酰氧基）乙基]-2-丙銨B.溴化N，N，N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基]苯銨C.（R）-4-[2-（甲氨基）-1-羥基乙基]-1，2-苯二酚D.N，N-二甲基-g-（4-氯苯基）