Road-show-利拉魯肽幻燈課件

人GLP-1類似物利拉魯肽

改善2型糖尿病的治療XXX教授2011Roadshow人GLP-1類似物利拉魯肽

基于腸促胰素的治療機(jī)制人GLP-1類似物——利拉魯肽的臨床研究結(jié)果利拉魯肽相比其他基于腸促胰素的治療優(yōu)勢主要內(nèi)容基于腸促胰素的治療機(jī)制主要內(nèi)容腸促胰素在正常胰島素應(yīng)答反應(yīng)中至關(guān)重要Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,健康志愿者(n=8)口服葡萄糖負(fù)荷

靜脈輸注葡萄糖血漿葡萄糖(mmol/L)–10–56012018010時間(分)5015血漿葡萄糖盡管血漿葡萄糖濃度相似，口服葡萄糖后的胰島素應(yīng)答反應(yīng)要強(qiáng)于靜脈輸注葡萄糖胰島素應(yīng)答反應(yīng)胰島素(mU/L)80604020–10–5601201800時間(分)腸促胰素效應(yīng)腸促胰素在正常胰島素應(yīng)答反應(yīng)中至關(guān)重要Naucketal

2型糖尿病中腸促胰素作用減弱020406080胰島素(mU/L)0306090120150180時間(min)*******0204060800306090120150180時間(min)***2型糖尿病患者正常人靜脈注射葡萄糖口服葡萄糖*與口服后的相應(yīng)值相比p≤.05NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.2型糖尿病中腸促胰素作用減弱020406080胰島素(mToft-Nielsenetal.JClinEndocrinolMetab(2001)進(jìn)餐進(jìn)餐時間（min）時間（min）T2DM患者進(jìn)餐引起的GLP-1分泌受損而非GIPToft-Nielsenetal.JClinEnd胰腺胃心臟大腦肝臟GLP-1具有更多針對T2DM病理生理的作用AdaptedfromBaggio&Drucker.Gastroenterol2007;132;2131–57Intestine心臟保護(hù)

心功能飽腹感胃排空葡萄糖輸出胰島素合成Beta細(xì)胞量葡萄糖依賴胰高糖素分泌β葡萄糖依賴胰島素分泌胰腺胃心臟大腦肝臟GLP-1具有更多針對T2DM病理生理的作基于腸促胰素GLP-1的治療機(jī)制人GLP-1類似物——利拉魯肽的臨床研究結(jié)果利拉魯肽相比其他基于腸促胰素的治療優(yōu)勢主要內(nèi)容基于腸促胰素GLP-1的治療機(jī)制主要內(nèi)容利拉魯肽與天然GLP-1保持高度同源性Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–943434被DPP-IV酶降解從皮下組織緩慢吸收不被DPP-IV酶降解，不從腎臟濾過血漿半衰期13小時，降糖作用>24小時26利拉魯肽與天然GLP-1保持高度同源性Knudsenet每日一次利拉魯肽

可達(dá)到GLP-1類似物高藥理學(xué)濃度Agers?etal.Diabetologia2002;45:195–202單變量模式：給藥3次后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿利拉魯肽(pmol/L)時間(天)21268104600040002000800091173151330個基準(zhǔn)點制成的曲線模型每日一次利拉魯肽

可達(dá)到GLP-1類似物高藥理學(xué)濃度Ag利拉魯肽具有更多針對T2DM病理生理的作用＊動物實驗利拉魯肽具有更多針對T2DM病理生理的作用＊動物實驗單次劑量利拉魯肽可恢復(fù)β細(xì)胞的葡萄糖敏感性試驗前9小時，對2型糖尿病患者注射利拉魯肽或安慰劑(交叉)檢測胰島素分泌情況利拉魯肽可使β細(xì)胞對葡萄糖濃度升高的反應(yīng)性恢復(fù)至健康對照水平胰島素分泌率

(pmol/min/kg)mmol/Lmg/dL024681012144681012葡萄糖安慰劑利拉魯肽7.5μg/kg健康對照(n=10)80100140180220120200160Dataaremean±SEM;type2diabetespatients(n=10).Changetal.Diabetes2003;52:1786–9118單次劑量利拉魯肽可恢復(fù)β細(xì)胞的葡萄糖敏感性試驗前9小時，對2利拉魯肽在低血糖時不誘導(dǎo)胰島素分泌對應(yīng)的血糖平臺水平mmol/L(mg/dL)胰島素分泌率

(pmol/kg/min)時間(分)100601201802404.3

(77)3.7

(67)3.0

(54)2.3

(41)利拉魯肽數(shù)據(jù)為平均±SEM;2型糖尿病患者(n=11)安慰劑Naucketal.Diabetes2003;52(Suppl.1):A12819

利拉魯肽在低血糖時不誘導(dǎo)胰島素分泌對應(yīng)的血糖平臺水平mmol利拉魯肽在低血糖時不抑制胰高糖素分泌對應(yīng)的血糖平臺水平mmol/l(mg/dl)利拉魯肽(體重7.5μg/kg)(n=11)安慰劑(n=11)利拉魯肽不抑制低血糖誘導(dǎo)的胰高糖素分泌1

利拉魯肽葡萄糖輸注率與安慰劑相同1不影響總體低血糖反調(diào)節(jié)應(yīng)答胰高糖素(pq/ml)分鐘06012018024040801201604.3

(77)3.7

(67)3.0

(54)2.3

(41)Adaptedfrom:1.Naucketal.Diabetes2003;52(Suppl1):A12819.Dataaremean±SEM利拉魯肽在低血糖時不抑制胰高糖素分泌對應(yīng)的血糖平臺水平mmo利拉魯肽可改善第一時相胰島素分泌和

β細(xì)胞最大胰島素分泌能力鉗夾試驗胰島素平均值利拉魯肽安慰劑血清胰島素(pmol/L)8932856780510441283152217611999223824772716時間(分)0153045607590105135150Figure8.1MeanFirstPhaseInsulin(Clamp)ProfilesConcentration(pmol/L)8910411913515016518019521122624125602468101214161820第一時相胰島素分泌β細(xì)胞最大胰島素分泌能力精氨酸刺激試驗DegnKB,etal.Diabetes2004;53:1187–9417.利拉魯肽可改善第一時相胰島素分泌和

利拉魯肽對β細(xì)胞有多重積極作用分泌能力胰島素原/胰島素第一時相胰島素分泌β細(xì)胞功能(HOMA)β細(xì)胞量2型糖尿病患者動物實驗體外研究β細(xì)胞凋亡β細(xì)胞的葡萄敏感性(胰島素分泌率)β細(xì)胞Madsbadetal.Diabetologia2006;49(Suppl.1):A004;Sturisetal.BrJPharmacol2003;140:123–32.Rolinetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab2002;283:E745–52;Bregenholtetal.Diabetologia2001;44(Suppl.1):A19;Bregenholtetal.Diabetes2001:50(Suppl.2):A31;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94;Changetal.Diabetes2003;52:1786–91利拉魯肽對β細(xì)胞有多重積極作用分泌能力胰島素原/胰島素LEAD研究為利拉魯肽的臨床應(yīng)用提供依據(jù)41個國家602個中心4000多名患者LiraglutideEffectandActioninDiabetesLEAD研究為利拉魯肽的臨床應(yīng)用提供依據(jù)41個國家Lira利拉魯肽可用于2型糖尿病治療的各個階段加用另一種口服藥加用第三種口服藥或開始使用胰島素利拉魯肽單用vs.SULEAD3利拉魯肽+METvs.SU+METLEAD2利拉魯肽+SUvs.TZD+SULEAD1利拉魯肽+MET+TZDvs.MET+TZDLEAD4利拉魯肽+Met+SUvs.甘精胰島素+Met+SULEAD5利拉魯肽+MET和/或SUvs.Exenatide+MET和/或SULEAD6

LEAD:LiraglutideEffectandActioninDiabetes.Allstudies26weeks’duration(LEAD3=52weeks);allRCT;allwithdoubledummy

exceptLEAD5vs.glargine.Marreetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A4(LEAD1);Naucketal,DiabetesCare,publishedonline10.2337/dc08-1355(LEAD2);Garberetal,TheLancet,earlyonlinepublication,25Sept2008(LEAD3);Zinmanetal.Diabetologia2008;51(Suppl.1):Poster898(LEAD4);Russell-Jonesetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A159(LEAD5);Blondeetal.CanJDiabetes2008;32(Suppl):A107(LEAD6).飲食/運動開始一種口服藥加另一種口服藥加第三種口服藥或開始胰島素治療利拉魯肽可用于2型糖尿病治療的各個階段加用另一種口服藥加用第LEAD研究中患者的基線特征LEAD3

單藥治療LEAD2

聯(lián)合二甲雙胍LEAD1

聯(lián)合磺脲類LEAD4

二甲雙胍+噻唑烷二酮LEAD5

二甲雙胍+磺脲類隨機(jī)患者74610911041533581研究時間(周)5226262626年齡(歲)53.056.856.155.157.5糖尿病時間(年)5.47.47.99.29.4空腹血糖(mM)9.510.09.810.19.2HbA1c(%)8.38.48.48.38.2BMI(kg/m2)33.131.030.033.530.5體重(kg)98.888.681.696.385.4LEAD研究中患者的基線特征LEAD3

單藥治療LEAD利拉魯肽有效降低糖化血紅蛋白達(dá)1.6%全部患者,除?之前接受飲食和運動控制的患者,?之前接受OAD單藥治療的患者*與對照相比具有顯著差異0.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4聯(lián)合SULEAD-1?

聯(lián)合Met

LEAD-2?

聯(lián)合Met+TZD

LEAD-4

聯(lián)合Met+SULEAD-5

-1.6-1.3*-1.5*-1.5*單藥LEAD-3?51%43%-1.4*-1.3-1.2-1.6*-1.2*-1.5*-0.9-1.3

-0.8-1.1-0.5基線A1c%8.38.18.68.58.48.78.68.48.38.88.78.58.58.4-1.1*-0.8Met和/或SULEAD-6

8.28.1利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮甘精胰島素安慰劑艾塞那肽HbA1c變化(%)Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)利拉魯肽有效降低糖化血紅蛋白達(dá)1.6%全部患者,除?之前利拉魯肽可使更多患者HbA1c達(dá)到ADA標(biāo)準(zhǔn)#全部人群中達(dá)到ADA標(biāo)準(zhǔn)的患者(LEAD-4,-5,-6);飲食、運動控制失敗后加用利拉魯肽的患者

(LEAD-3);或OAD單藥治療加用利拉魯肽的患者(LEAD-2,-1).*p<0.01,**p<0.001,***p≤0.0001，與活性對照相比Garberetal.Lancet2009;373(9662):473–81(LEAD-3);Naucketal.DiabetesCare2009;32:84–90(LEAD-2);Marreetal.DiabetMed2009;26:268–78(LEAD-1);

Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224-30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046-55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374(9683):39-47(LEAD-6)達(dá)標(biāo)的患者百分比

(%)LEAD-1

聯(lián)合SULEAD-2

聯(lián)合MetLEAD-4聯(lián)合Met+TZDLEAD-5聯(lián)合Met+SULEAD-3單藥治療LEAD-6聯(lián)合Met±SU*********************利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮甘精胰島素艾塞那肽安慰劑利拉魯肽可使更多患者HbA1c達(dá)到ADA標(biāo)準(zhǔn)#全部人群中達(dá)到利拉魯肽可長期維持HbA1c水平（LEAD3）Garberetal.Diabetes2009***Liraglutide1.2mgvsglimepiride,p=0.0376**Liraglutide1.8mgvsglimepiride,p=0.00167.5%7.1%6.9%*利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲8mg周HbA1c

(%)利拉魯肽可長期維持HbA1c水平（LEAD3）Garber利拉魯肽迅速有效降低空腹和餐后血糖FPG(mmol/L)10二甲雙胍

+磺脲類

LEAD5

利拉魯肽降低FPG(2周內(nèi))降低三餐后血糖周180281226987利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg0123PPG降低(mmol/L)聯(lián)合磺脲類LEAD1

聯(lián)合二甲雙胍LEAD2

二甲雙胍

+TZDLEAD4

單用LEAD3利拉魯肽1.8+二甲雙胍+磺脲類甘精胰島素+二甲雙胍+磺脲類Marreetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A4(LEAD1);NauckM,etal.DiabetesCare.2009Jan;32(1):84-90.(LEAD2);GarberA,etal.Lancet.2009Feb7;373(9662):473-81.(LEAD3);Zinmanetal.Diabetologia2008;51(Suppl.1):Poster898(LEAD4);Russell-Jonesetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A159(LEAD5).利拉魯肽迅速有效降低空腹和餐后血糖FPG(mmol/L)1利拉魯肽使HbA1c達(dá)標(biāo)同時低血糖事件仍然較少不同HbA1c控制水平時的低血糖發(fā)生率LEAD1-6薈萃分析N=3967Diabetes2010;59(Suppl.1):A208–9(764-P)低血糖事件/患者-年利拉魯肽使HbA1c達(dá)標(biāo)同時低血糖事件仍然較少不同HbA1cHbA1c的改善與基線體重?zé)o明顯相關(guān)*p<0.05,**p<0.001,***p<0.0001，與基線相比Schmidtetal.Diabetologia2009;52(Suppl.1):S289（Poster737）利拉魯肽1.8mg安慰劑BMI>35kg/m2BMI≥30kg/m2to≤35kg/m2BMI≥25kg/m2to<30kg/m2BMI<25kg/m2***-0.19****-1.38-0.21***-1.42***-0.35***-1.50**-0.37p<0.0001-1.30p<0.0001p<0.0001p<0.0001327n=210375123417187357137平均HbA1C的變化

(%)HbA1c的改善與基線體重?zé)o明顯相關(guān)*p<0.05,**p患者HbA1c的改善不依賴于體重減輕按體重自基線變化的百分比分組HbA1C的變化

(%)體重增加體重減輕0–3%體重減輕3–5%體重減輕>5%327n=2104701922246531852p<0.0001p<0.0001p<0.0001p<0.0001Schmidtetal.Diabetologia2009;52(Suppl.1):S289利拉魯肽1.8mg安慰劑患者HbA1c的改善不依賴于體重減輕按體重自基線變化的百分比利拉魯肽使降低體重可達(dá)3.2kg體重變化(kg)0.0-0.5-1.0-1.5-2.0-1.8*-2.0*51%43%-2.6*-2.1*-2.5*-1.0*+1.1-2.8*+1.6+0.6-2.5-3.0-3.2-2.9-3.52.52.01.51.00.5+1.0+0.3*-0.2*

+2.1聯(lián)合SULEAD-1

聯(lián)合MetLEAD-2

聯(lián)合Met+TZDLEAD-4

聯(lián)合Met+SULEAD-5

單藥治療LEAD-3聯(lián)合Met和/或SULEAD-6

安慰劑利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮甘精艾塞那肽全部患者；*與對照相比具有顯著差異Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)利拉魯肽使降低體重可達(dá)3.2kg體重變化(kg)0.0-0體重降低與基線BMI的關(guān)系p<0.0001p<0.0001p<0.0001p<0.0001Schmidtetal.Diabetologia2009;52(Suppl.1):S289平均體重的變化

(%)體重降低與基線BMI的關(guān)系p<0.0001p<0.0001p利拉魯肽主要減少內(nèi)臟脂肪

86%體重減的是脂肪組織(利拉魯肽1.8mg)LEAD2substudy,originallypresentedasJendleetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A32.體內(nèi)脂肪變化DEXA（雙能X-線吸收儀）掃描-4-3-2-10123體內(nèi)脂肪變化,kg(%)利拉魯肽1.2mg+二甲雙胍格列美脲+二甲雙胍-1.6*(-1.1%*)-2.4*(-1.2%*)+1.1kg(+0.4%)利拉魯肽1.8mg+二甲雙胍內(nèi)臟脂肪vs.皮下脂肪CT掃描-25-20-1550510-10內(nèi)臟脂肪皮下脂肪體內(nèi)脂肪變化百分比(%)-17.1-16.4-4.8-7.8*-8.5*+3.4數(shù)據(jù)為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差;*p<0.05vs.格列美脲+二甲雙胍;n=160.利拉魯肽主要減少內(nèi)臟脂肪86%體重減的是脂肪組織(利拉魯利拉魯肽可降低收縮壓（SBP）達(dá)6.7mmHgMarreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)SBP變化(mmHg)聯(lián)合SU

LEAD-1聯(lián)合Met

LEAD-2聯(lián)合Met+TZD

LEAD-4聯(lián)合Met+SULEAD-5單藥治療LEAD-31-5-6-7-4-3-2-10-0.7-2.8*0.4-2.6-2.8-6.7-5.6-4.0*0.5-0.9-2.3*-2.1-3.6******-2.5-2.0聯(lián)合Met和/或SULEAD-6

-1.1全部患者。

***p<0.0001**p<0.001*p<0.05，與基線相比。安慰劑利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮甘精艾塞那肽利拉魯肽可降低收縮壓（SBP）達(dá)6.7mmHgMarree利拉魯肽引起的胃腸道不適為一過性Proportionofsubjectswithnauseabyweekandtreatment–safetypopulationGarberetal.Lancet2008;373:473–81利拉魯肽引起的胃腸道不適為一過性Proportionof復(fù)合終點——平衡患者獲益與風(fēng)險*p<0.01vs.liraglutide1.8mgZinmanetal.Diabetologia2009;52(Suppl.1):S291–2(presentedasaposteratEASD2009)復(fù)合終點：HbA1c<7%,無體重增加，無低血糖患者比例（％）復(fù)合終點——平衡患者獲益與風(fēng)險*p<0.01vs.lir利拉魯肽的特點迅速、高效、持久的血糖控制，低血糖發(fā)生少改善β細(xì)胞功能顯著降低體重顯著降低收縮壓利拉魯肽的特點迅速、高效、持久的血糖控制，低血糖發(fā)生少基于腸促胰素GLP-1的治療機(jī)制人GLP-1類似物——利拉魯肽的臨床研究結(jié)果利拉魯肽相比其他基于腸促胰素的治療優(yōu)勢主要內(nèi)容基于腸促胰素GLP-1的治療機(jī)制主要內(nèi)容基于腸促胰素的藥物分類人GLP-1類似物基于艾塞那肽的治療GLP-1受體激動劑DPP-IV抑制劑基于腸促胰素的治療基于腸促胰素的藥物分類人GLP-1基于艾塞那肽GLP-1受出現(xiàn)抗體增多的患者比率利拉魯肽1

020406080100艾塞那肽+

二甲雙胍243%8.6%97%的氨基酸與人GLP-1同源53%

的氨基酸與人GLP-1同源利拉魯肽抗體未導(dǎo)致療效降低Studyduration:Liraglutide26weeks;exenatide30weeks.

1LEAD1,2,3,4,5meta-analysisofantibodyformation;Dataonfile;2DeFronzoetal.DiabetesCare2005;28:1092內(nèi)源性人GLP-1利拉魯肽艾塞那肽利拉魯肽:與人GLP-1同源性高，較少產(chǎn)生抗體出現(xiàn)抗體增多的患者比率利拉魯肽1

020406080100抗體形成:利拉魯肽與艾塞那肽比較LEAD研究中8.6%的患者有抗體產(chǎn)生對藥效沒有影響，與副作用無關(guān)LEAD6–

利拉魯肽與艾塞那肽頭對頭的比較利拉魯肽抗體陽性病人:1.5%艾塞那肽抗體陽性病人:61%抗體水平效果(A1c改變)利拉魯肽艾塞那肽0-20%B/T-1.3%-1.0%(n=132)>20%B/TNA-0.5%(n=47)>50%B/TNA-0.1%(n=6)Buseetal.ADA2010抗體形成:利拉魯肽與艾塞那肽比較LEAD研究中8.6%的患*Timeofday=07:00–09:00**Timeofday=17:00–19:00Rosenstocketal.Diabetes2009與艾塞那肽相比，利拉魯肽

藥代動力學(xué)曲線平穩(wěn)，能夠保證24小時有效利拉魯肽1.8mgOD艾塞那肽10μgBID箭頭顯示注射時間181614121086420140120100806040200一次給藥后時間(h)0246810***12141618202224利拉魯肽濃度(nmol/L)艾塞那肽濃度(pmol/L)*Timeofday=07:00–09:00**利拉魯肽降低HbA1c顯著優(yōu)于艾塞那肽利拉魯肽艾塞那肽艾塞那肽組轉(zhuǎn)換至利拉魯肽治療(第26周)利拉魯肽利拉魯肽艾塞那肽利拉魯肽0HbA1c目標(biāo)值均值(2標(biāo)準(zhǔn)誤)其中所用0–26周數(shù)據(jù)僅包括參加LEAD-6擴(kuò)展研究的患者數(shù)據(jù)7.21%6.95%p<0.0001Buseetal.Lancet2009;374(9683):39–47(LEAD-6);Buseetal.DiabetesCare2010;33:1300-03(LEAD-6Ext)治療時間(周)26－40周HbA1c水平變化(%)艾塞那肽利拉魯肽利拉魯肽利拉魯肽-0.32-0.06p<0.0001HbA1c的變化(%)利拉魯肽降低HbA1c顯著優(yōu)于艾塞那肽利拉魯肽艾塞那肽艾塞那利拉魯肽治療患者7點血糖譜*p<0.05兩不同治療組間早餐、晚餐后血糖的比較Mean(2SE)Buseetal.Lancet2009;374:39–47利拉魯肽治療患者7點血糖譜*p<0.05兩不同治療組間早利拉魯肽降低體重與艾塞那肽相當(dāng)0治療時間(周)艾塞那肽組轉(zhuǎn)換至利拉魯肽治療(第26周)利拉魯肽利拉魯肽艾塞那肽利拉魯肽利拉魯肽艾塞那肽Buseetal.Lancet2009;374(9683):39–47(LEAD-6);Buseetal.DiabetesCare2010;33:1300-03(LEAD-6Ext)艾塞那肽利拉魯肽利拉魯肽利拉魯肽26－40周體重變化(kg)

無顯著性意義p<0.0001-0.4-0.9利拉魯肽降低體重與艾塞那肽相當(dāng)0治療時間(周)艾塞那肽組轉(zhuǎn)輕度低血糖發(fā)生率更低

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所有受試者

p=0.0131Weeks0–26Weeks0–26艾塞那肽利拉魯肽Weeks26–40Weeks26–40艾塞那肽→利拉魯肽利拉魯肽→利拉魯肽Weeks0–26:twomajorhypoglycaemicevents(exenatidegroup)Weeks26–40:onemajorhypoglycaemicevent(liraglutide→liraglutidegroup)Buseetal.DiabetesCare2010;33:1300-03(LEAD-6Ext)輕度低血糖發(fā)生率更低–所有受試者p=0.0131Wee惡心發(fā)生率Buseetal.Lancet2009;374(9683):39–47(LEAD-6);Buseetal.DiabetesCare2010;33:1300-03(LEAD-6Ext)圖中數(shù)據(jù)是指暴露治療的患者數(shù)量(%)(安全性人群);第26周全人群變化值的估計治療間差異***p<0.0001所用0–26周數(shù)據(jù)僅包括參加LEAD-6擴(kuò)展研究的患者數(shù)據(jù)治療時間(周)02468101214161802468101214161820222426受試者比例(%)艾塞那肽10μgBID利拉魯肽1.8mgQD***28303234363840艾塞那肽組轉(zhuǎn)換為利拉魯肽治療(26周)利拉魯肽利拉魯肽艾塞那肽利拉魯肽惡心發(fā)生率Buseetal.Lancet2009;3已知GLP-1受體激動劑與DPP-4抑制劑特點

GLP-1受體激動劑注射GLP-1升至藥理學(xué)水平不受內(nèi)源性分泌制約強(qiáng)效降低體重惡心時有發(fā)生

DPP-4抑制劑口服GLP-1水平在生理范圍內(nèi)升高受內(nèi)源性分泌水平的限制療效適中體重?zé)o變化耐受性良好已知GLP-1受體激動劑與DPP-4抑制劑特點GLP-藥理濃度的GLP-1才能夠恢復(fù)其降糖作用生理水平GLP-11

(15mM高糖鉗夾)藥理水平GLP-12

(15mM高糖鉗夾)00306090120時間(分)100020003000400050006