（實(shí)用課件）抗膽堿藥

第二節(jié)抗膽堿藥AnticholinergicDrugs學(xué)習(xí)要求1、掌握抗膽堿藥的類(lèi)型2、掌握硫酸阿托品、溴丙胺太林的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及用途。3、熟悉泮庫(kù)溴銨的結(jié)構(gòu)、作用特點(diǎn)和用途。4、了解M和N膽堿受體拮抗劑的發(fā)展及結(jié)構(gòu)類(lèi)型。膽堿受體拮抗劑作用–阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的相互作用治療–膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度興奮造成的病理狀態(tài)神經(jīng)節(jié)阻斷劑在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1膽堿受體–穩(wěn)定突觸后膜，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳遞–降低血壓治療重癥高血壓（見(jiàn)“心血管系統(tǒng)藥物”）神經(jīng)肌肉阻斷劑

與骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板膜上的N2受體結(jié)合–阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞–骨骼肌松弛作用–（肌肉松弛藥）臨床用作麻醉輔助藥M膽堿受體拮抗劑分類(lèi)1,生物堿類(lèi)–硫酸阿托品2,合成類(lèi)-溴丙胺太林硫酸阿托品AtropineSulfate結(jié)構(gòu)與命名（±）-α-（羥甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-3-辛酯硫酸鹽水合物歷史

歷史悠久的藥物（毒物）–顛茄(AtropabelladonnaL.)–曼陀羅(DaturastramoniumL.)–莨菪（天仙子）(Hyoscyamusniger)1831年分離1880年闡明結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)莨菪烷（Tropane）骨架莨菪醇的構(gòu)象莨菪酸莨菪堿外消旋體莨菪烷（Tropane）莨菪烷–3α位羥基為莨菪醇（托品）（endo)–3β位羥基為偽莨菪醇(exo)手性碳:C1、C3和C5內(nèi)消旋而無(wú)旋光性莨菪酸莨菪酸（托品酸，Tropicacid）–α-羥甲基苯乙酸天然的（-）-莨菪酸為S-構(gòu)型莨菪堿（-）-莨菪堿（天仙子胺）–即（-）-莨菪酸與莨菪醇形成的酯外消旋體Atropine是莨菪堿的外消旋體–莨菪酸在分離提取過(guò)程中極易發(fā)生消旋化抗膽堿活性主要來(lái)自S（-）-莨菪堿理化性質(zhì)1,堿性2,水解性3,鑒別反應(yīng)堿性Kb=4.5*10-5，pKa(HB+)9.8–在水溶液中能使酚酞呈紅色水解性堿性時(shí)易水解–成莨菪醇和消旋莨菪酸酯鍵在弱酸性、近中性條件下較穩(wěn)定–pH3.5~4.0最穩(wěn)定鑒別反應(yīng)1，Vitali反應(yīng)2，重鉻酸鉀氧化3，生物堿顯色劑Vitali反應(yīng)莨菪酸的特征反應(yīng)–初顯深紫色，后轉(zhuǎn)暗紅色，最后顏色消失–稱Vitali反應(yīng)作用臨床用于–散瞳–平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛–有機(jī)磷（膽堿酯酶抑制劑）中毒等常引起多種不良反應(yīng)–由于藥理作用廣泛阿托品類(lèi)似物氫溴酸山莨菪堿合成M膽堿受體拮抗劑溴丙胺太林–PropanthelineBromide–普魯本辛（Probanthine）作用較強(qiáng)的外周抗M膽堿作用及弱的神經(jīng)節(jié)阻斷作用對(duì)胃腸道平滑肌有選擇性發(fā)現(xiàn)從Atropine結(jié)構(gòu)改造中發(fā)展Atropine的缺點(diǎn)藥理作用廣泛，常引起多種不良反應(yīng)對(duì)Atropine結(jié)構(gòu)改造的目標(biāo)–尋找選擇性高，作用強(qiáng)，毒性低–具有新適應(yīng)癥的合成抗膽堿藥Atropine的結(jié)構(gòu)分析藥效基本結(jié)構(gòu)M受體拮抗劑與激動(dòng)劑的比較通過(guò)含氮的正離子部分與受體的負(fù)離子位結(jié)合分子中其它部分與受體的附加結(jié)合產(chǎn)生拮抗劑與激動(dòng)劑的區(qū)別合成抗膽堿藥的發(fā)展方向?qū)ふ覍?duì)M受體亞型有選擇性的藥物–哌侖西平和替侖西平----選擇性拮抗胃腸道M1受體–對(duì)平滑肌、心肌、唾液腺等的M受體親和力低N膽堿受體拮抗劑神經(jīng)節(jié)N1受體阻斷劑–（心血管藥物）神經(jīng)肌肉接頭處N2受體阻斷劑–（肌松藥）右旋氯筒箭毒堿d-TubocurarineChloride作用特點(diǎn)第一個(gè)非去極化型肌松藥，作用較強(qiáng)–曾用于治療震顫麻痹、破傷風(fēng)、狂犬病、士的寧中毒等–因麻痹呼吸肌的危險(xiǎn)，已少用注射液多用于腹部外科手術(shù)–應(yīng)用前須做好急救準(zhǔn)備–重癥肌無(wú)力和支氣管哮喘者忌用AtracuriumBesilate分子內(nèi)對(duì)稱的雙季銨結(jié)構(gòu)季銨氮原子的β位上有吸電子基團(tuán)取代以兩個(gè)酯鍵相連結(jié)代謝特點(diǎn)在生理?xiàng)l件下可以迅速代謝為無(wú)活性的代謝物–發(fā)生非酶性Hofmann消除反應(yīng)–非特異性血漿酯酶催化的酯水解反應(yīng)–最大作用3-5’，維持時(shí)間約0.5hSoftDrugAsoftdrugisacompoundthatisdegradedinvivotopredictablenon-toxicandinactivemetabolites,afterhavingachieveditsth