藥物制劑新技術(shù)（中藥制劑技術(shù)課件）

包合技術(shù)包合技術(shù)：系指一種化合物分子（客分子）被全部或部分包嵌于另一種化合物分子（主分子）的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物的技術(shù)。一、定義利用主分子的包合作用掩蓋藥物的不良?xì)馕痘蛭兜溃档退幬锏拇碳ば耘c毒副作用，防止揮發(fā)性成分揮發(fā)，提高穩(wěn)定性使液體藥物固體化增加溶解度調(diào)節(jié)釋藥速率二、特點(diǎn)三、包合材料包合物中處于包合外層的主分子物質(zhì)稱為包合材料：環(huán)糊精（、β、三種）膽酸、淀粉、纖維素、蛋白質(zhì)、核酸常見有、、三種，分別由6、7、8個(gè)葡萄糖分子構(gòu)成，分別稱為-CD，-CD，-CD1、環(huán)糊精（Cyclodextrin,簡(jiǎn)稱CD）GG

GGGG-環(huán)糊精-環(huán)糊精-環(huán)糊精GGG

GGGGGGGGGGGG結(jié)構(gòu)俯視圖立體結(jié)構(gòu)圖親水性疏水性-CD在水中溶解度最小，易從水中析出結(jié)晶-CD的空穴內(nèi)徑適中，最常用立體結(jié)構(gòu)：上窄下寬兩端開口的環(huán)狀中空?qǐng)A筒型

2、環(huán)糊精衍生物對(duì)環(huán)糊精分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，更有利于容納客分子，可改善-CD的某些理化性質(zhì)。如將甲基、乙基、羥丙基、葡萄糖基等基團(tuán)引入-CD分子中，取代-OH上的氫。環(huán)糊精衍生物的分類水溶性環(huán)糊精衍生物（G--CD）提高難溶性藥物的溶解度疏水性環(huán)糊精衍生物（乙基--CD）降低水溶性藥物溶解度，達(dá)到緩釋效果藥物制劑新技術(shù)（一）固體分散技術(shù)（二）包合技術(shù)（三）微囊化技術(shù)藥物制劑新技術(shù)固體分散技術(shù)：是將藥物以分子、微晶、膠態(tài)或無定形狀態(tài)高度分散在另一種固體載體材料中的新技術(shù)。（一）固體分散技術(shù)包合技術(shù)：系指一種化合物分子（客分子）被全部或部分包嵌于另一種化合物分子（主分子）的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物的技術(shù)。（二）包合技術(shù)固體分散技術(shù)固體分散技術(shù)：是將藥物以分子、微晶、膠態(tài)或無定形狀態(tài)高度分散在另一種固體載體材料中的新技術(shù)。一、定義利用載體的包蔽作用：掩蓋藥物的不良臭味和刺激性、增加藥物穩(wěn)定性使液體藥物固體化增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率延緩或控制藥物釋放，控制藥物在小腸特定部位釋放二、特點(diǎn)（一）優(yōu)點(diǎn)載藥量小物理穩(wěn)定性差，易產(chǎn)生老化高度分散的藥物有可能自發(fā)地聚集成晶核，晶核逐漸長(zhǎng)大成晶粒，使固體分散體由亞穩(wěn)態(tài)轉(zhuǎn)化成穩(wěn)態(tài)，稱之為老化。（二）缺點(diǎn)

PEGPVP水溶性表面活性劑有機(jī)酸類糖類與醇類

EC難溶性

EudragitE/RL/RS

脂質(zhì)類（膽固醇、蜂蠟）腸溶性

CAP、HPMCPEudragitL/S100三、常用載體材料（1）按固體載體材料，分為：速釋型固體分散物—水溶性載體材料緩釋型固體分散物—難溶性載體材料腸溶型固體分散物—腸溶性載體材料四、固體分散體的類型（2）按藥物在載體中分散的狀態(tài)，分為：低共熔混合物（微晶）固態(tài)溶液（分子）共沉淀物（無定形物）玻璃溶液（膠態(tài)）五、固體分散體的速釋與緩釋原理（一）速釋原理1、藥物的分散狀態(tài)2、載體材料對(duì)藥物溶出的促進(jìn)作用1、藥物的分散狀態(tài)藥物在固體分散體中所處的狀態(tài)是影響藥物溶出速率的重要因素。（1）處于高度分散狀（2）形成高能狀態(tài)藥物以無定型或亞穩(wěn)態(tài)的晶型存在，處于高能狀態(tài)，擴(kuò)散能量高，溶出快。2、載體材料對(duì)藥物溶出的促進(jìn)作用（1）載體材料可提高藥物的潤(rùn)濕性（2）載體材料保證藥物的高度分散性（3）載體材料對(duì)藥物有抑晶性（4）增溶作用（二）緩釋原理藥物采用疏水或脂質(zhì)載體材料，制成的固體分散體均具有緩釋作用。緩釋原理：載體材料形成網(wǎng)狀骨架結(jié)構(gòu)，藥物的分子或微晶狀態(tài)分散于骨架內(nèi)，藥物的溶出必須首先通過載體材料的網(wǎng)狀骨架擴(kuò)散，故釋放緩慢。微囊化技術(shù)微囊化技術(shù)：利用天然或合成的高分子材料（囊材）將固體或液體藥物（囊心物）包裹制成微型膠囊（微囊）的技術(shù)。一、定義掩蓋藥物的不良臭味和口味，如魚肝油、氯貝丁酯提高藥物的穩(wěn)定性，如β-胡蘿卜素、阿司匹林、揮發(fā)油防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對(duì)胃的刺激，前者如紅霉素、胰島素等，后者如吲哚美辛、氯化鉀使液體藥物固體化，如油類、香料、脂溶性維生素減少復(fù)方制劑中藥物的配伍變化，如防止阿司匹林與氯苯那敏配伍后加速阿司匹林的水解，而將二者分別包裹可制備緩釋和控釋制劑，如復(fù)方甲地孕酮微囊注射液、慢心律微囊骨架片使藥物濃集于靶區(qū)，提高療效、降低毒副作用二、特點(diǎn)微囊的囊材要有無毒無刺激、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、具有適宜的釋藥性、有一定的強(qiáng)度、有合格的粘度等特性。常用的囊材主要有天然、半合成和合成高分子材料。三、囊材(1)天然高分子材料該類材料具有囊材要求的多種基本特性，無毒、穩(wěn)定、成膜性好，價(jià)廉易得，是目前最常用的一類囊材，有明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖等。（2）半合成高分子囊材：羧甲基纖維素鈉CMC-Na甲基纖維素MC羥丙基甲基纖維素HPMC乙基纖維素EC鄰苯二甲酸醋酸纖維素CAP（3）合成高分子囊材生物可降解非生物降解聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸PLA、丙交酯-乙交酯共聚物PLGA、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物PLA-PEG不受pH影響的可在一定pH條件下溶解的聚酰胺、硅橡膠聚丙烯酸樹脂、PVA物理化學(xué)法物理機(jī)械法化學(xué)法四、微囊化的常用方法（一）物理化學(xué)法：在液相中進(jìn)行，采用適宜方法使囊材的溶解度降低，從液相中凝聚成新的一相析出，又稱為相分離-凝聚法根據(jù)形成新相的方法不同，可分為：凝聚法（單凝聚法、復(fù)凝聚法）溶劑-非溶劑法液中干燥法（溶劑揮發(fā)法）1、凝聚法：這是當(dāng)前對(duì)于水不溶性的固體或液體藥物進(jìn)行微囊化最常用的方法一般不需要特殊的設(shè)備，常用的介質(zhì)是水(去離子水或蒸餾水，以免凝聚過程中受水中離子的干擾)。（1）單凝聚法以一種高分子化合物為囊材，將囊心物分散在囊材中，然后加入凝聚劑，由于囊材膠粒水合膜中的水與凝聚劑結(jié)合，致使體系中囊材的溶解度降低而凝聚形成微囊。凝聚劑：強(qiáng)親水性電解質(zhì)（硫酸鈉）強(qiáng)親水性非電解質(zhì)（乙醇）（2）復(fù)凝聚法本法利用兩種具有相反電荷的高分子材料為囊材，將囊心物分散(混懸或乳化)在囊材的水溶液中，在一定條件下，相反電荷的高分子互相交聯(lián)形成復(fù)合物(即復(fù)合囊材)，溶解度降低，自溶液中凝聚析出而成囊。復(fù)合囊材：明膠與阿拉伯膠、海藻酸鹽與聚賴氨酸（或殼聚糖）、海藻酸與白蛋白等。基本原理：以明膠與阿拉伯膠為例，將溶