藥理學(xué)-抗心律失常藥課件

抗心律失常藥

(anti-arrhythmiadrugs)常用異丙腎上腺素或阿托品治療。緩慢型(心率＜60次/分),如：竇性心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯快速型(心率＞100次/分),室速、房顫、房撲、室顫、室撲、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速等

一、心律失常（arrhythmia）：指心臟沖動(dòng)起源部位、頻率、節(jié)律、沖動(dòng)傳導(dǎo)速度以及興奮次序等的異常。二分類第一節(jié)心臟的電生理學(xué)基礎(chǔ)

一、正常心肌電生理（一）心肌細(xì)胞膜電位

1、靜息膜電位：呈內(nèi)負(fù)外正的極化狀態(tài)（約為-90mv）

2、動(dòng)作電位:IonchannelsandAP01234INaICaIKrIKsIK1IK1IToINaAP特點(diǎn)：①

0相除極主要由Na+內(nèi)流介導(dǎo)②除極速度快，傳導(dǎo)速度快，振幅大,③靜息膜電位高（負(fù)值較高，-80~-90mv）。（鈉通道阻滯藥）（二）快、慢反應(yīng)細(xì)胞1、快反應(yīng)細(xì)胞：心房肌、心室肌細(xì)胞、希蒲氏細(xì)胞

AP特點(diǎn)：①

0相除極主要由L-型Ca2+電流（慢鈣電流）介導(dǎo)，②除極速度慢，傳導(dǎo)速度慢，振幅小,③靜息膜電位低（負(fù)值較低，-40~-70mv）。④靜息膜電位不穩(wěn)定，易產(chǎn)生4期自動(dòng)除極化，自律性高。2、慢反應(yīng)細(xì)胞：竇房結(jié)和房室結(jié)細(xì)胞（三）自律性：竇房結(jié)細(xì)胞、房室結(jié)細(xì)胞、希普氏細(xì)胞

4相緩慢自動(dòng)除極

快反應(yīng)細(xì)胞由Na+內(nèi)流決定慢反應(yīng)細(xì)胞由Ca2+內(nèi)流決定

心肌細(xì)胞AP0相去極化速率決定傳導(dǎo)性的快慢膜反應(yīng)性高低是決定傳導(dǎo)速度的重要因素高

→傳導(dǎo)快；低

→傳導(dǎo)慢，易受到藥物的影響。（四）傳導(dǎo)性

（五）有效不應(yīng)期（effectiverefractoryperiod,ERP)

ERP表示:Na+通道重新開放的最短時(shí)間ERP/APD大：意味著心肌不起反應(yīng)時(shí)間延長不應(yīng)期與動(dòng)作電位時(shí)間+200-20-40-60-80-1001230動(dòng)作電位時(shí)間絕對不應(yīng)期有效不應(yīng)期(ERP)(APD)第二節(jié)心律失常發(fā)生機(jī)制（一）折返（沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙）（二）自律性增高（沖動(dòng)形成障礙）

（三）后除極（沖動(dòng)形成障礙）

1、折返（reentry）：指一次沖動(dòng)下傳后，又可順著另一環(huán)路折回再次興奮原已興奮過的心肌?？煞譃榻馄市院凸δ苄哉鄯祪煞N以浦肯野纖維和心室肌環(huán)路為例正常沖動(dòng)傳導(dǎo)單向阻滯區(qū)浦氏纖維末梢正常沖動(dòng)傳導(dǎo)、單向阻滯和折返形成1CAB2單向阻滯和折返CAB

引起自律性增高的因素：

①4相自動(dòng)除極速度加快（Na+、Ca2+內(nèi)流加快）；

②最大舒張電位上移（3相K+外流減少）；

③閾電位下移（一般情況下，閾電位很少變化）

④交感神經(jīng)活性增高，心肌缺血導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)失鉀、低血鉀（血鉀過低，細(xì)胞膜對K+通透性降低，K+外流減少）

2、自律性增高特點(diǎn)：頻率較快，振幅較小，呈振蕩性波動(dòng)，膜電位不穩(wěn)定，易促發(fā)異常沖動(dòng)發(fā)放，發(fā)生心律失常分類:早后除極(EAD)遲后除極(DAD)后除極

（afterdepolarization）：

在一個(gè)AP后，產(chǎn)生一個(gè)提前的除極化。3、后除極mVt(s)23早后除極（earlyafterdepolarization,EAD)與觸發(fā)活動(dòng)誘發(fā)因素：APD過長、

c外低鉀導(dǎo)致APD延長原因：Ca2+內(nèi)流↑mVt(s)44遲后除極（delayedafterdepolarization,DAD）觸發(fā)活動(dòng)原因：胞內(nèi)Ca2+Na+短暫內(nèi)流誘發(fā)因素：強(qiáng)心苷中毒、心肌缺血、細(xì)胞外高鈣心律失常沖動(dòng)形成障礙沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙竇房結(jié)自律性增高普氏纖維后除極早后除極遲后除極單純性傳導(dǎo)障礙折返房室結(jié)心律失常發(fā)生機(jī)制第三節(jié)抗心律失常藥的基本作用機(jī)制及分類一、抗心律失常的基本作用機(jī)制

1、降低自律性：

2、減少后除極:

3、延長有效不應(yīng)期

1）減慢4相自動(dòng)除極速率：抑制4相Na+內(nèi)流或Ca2+內(nèi)流--→自律性↓

2）增大最大舒張電位：促進(jìn)K+外流---增加最大舒張電位--→自律性↓（腺苷和Ach激活A(yù)ch敏感性鉀通道，促進(jìn)鉀離子外流）1、降低自律性：3）提高動(dòng)作電位的發(fā)生閾值4）延長APD：阻滯K+外流，主要延長ERP早后除極：Ca2+內(nèi)流↑所致

－－鈣拮抗藥遲后除極：C內(nèi)Ca2+過多和短暫Na+內(nèi)流

－－鈣拮抗藥+Na+通道阻滯藥2、減少后除極①

β受體阻斷藥：減慢房室結(jié)傳導(dǎo)，消除房室結(jié)折返所致的室上性心動(dòng)過速

②鉀通道阻滯藥、鈣拮抗藥、鈉通道阻滯藥：

延長ERP，消除折返3、改變傳導(dǎo)性、延長ERP—消除折返a.ERP↑﹥APD↑→絕對延長b.ERP↓﹤APD↓→相對延長二、抗心律失常藥物的分類Ⅰ類—鈉通道阻滯藥

Ⅰa類適度阻滯鈉通道:奎尼丁、普魯卡因胺

Ⅰb類輕度阻滯鈉通道:利多卡因、苯妥英鈉

Ⅰc類明顯阻滯鈉通道:普羅帕酮VaughanWilliams分類法Ⅱ類—β受體阻斷藥:普萘洛爾Ⅲ類—延長APD藥:胺碘酮Ⅳ類—鈣拮抗藥:維拉帕米第四節(jié)常用抗心律失常藥Ⅰ類—鈉通道阻滯藥Ⅰa類藥（適度(-)Na+通道,(-)K+和Ca2+通道）

(-)

0相Na+內(nèi)流----傳導(dǎo)速度↓

(-)

4相Na+內(nèi)流----自律性↓

延長

ERP及APD

奎尼?。╭uinidine）

（Ⅰa類廣譜抗心律失常藥）【來源】

1、降低自律性2、減慢傳導(dǎo)3、延長ERP4、對植物神經(jīng)的影響阻斷M-R---抗膽堿

阻斷α-R—心率加快（反射性）

[藥理作用]1、降低自律性：↓4相除極速度，↑閾電位

治療量：①心房肌、心室肌、普肯耶f—自律性↓②對正常竇房結(jié)：不明顯③竇房結(jié)功能不全時(shí)：明顯抑制中毒量：增加4相去極斜率—自律性↑

抑制快鈉通道—0相Na+內(nèi)流↓—0相去極速度↓—

傳導(dǎo)↓—

單向阻滯變?yōu)殡p向阻滯—

消除折返

2、減慢傳導(dǎo)：心房肌、心室肌、普肯耶纖維(-)3相K+外流，延長心房、心室、普肯耶f的APD

和ERP，消除折返3、延長有效不應(yīng)期奎尼丁對心肌動(dòng)作電位、心電圖及ERP/APD比值的影響01234

20

0-20-40-60-80-100A

動(dòng)作電位時(shí)相QSTB

相應(yīng)的心電圖RERPCERP/APD比值A(chǔ)PD1、預(yù)防和轉(zhuǎn)復(fù)心律：房顫、房撲、室上性和室性心動(dòng)過速---電轉(zhuǎn)律術(shù)后防止復(fù)發(fā)2、頻發(fā)性室上性和室性早博

【臨床應(yīng)用】廣譜奎尼丁【不良反應(yīng)】2、“金雞納”反應(yīng)1、胃腸道反應(yīng)輕者：聽力↓、耳鳴、視力模糊、胃腸不適重者：復(fù)視、神志不清、譫妄、精神失常３.心臟毒性(嚴(yán)重)

治療量→Q-Tc↑，＞50%為中毒癥狀高濃度→竇房阻滯、房室阻滯、室速、室顫、心臟停搏（奎尼丁暈厥）

(普肯耶纖維出現(xiàn)異常自律性↑)

Ⅰa類普魯卡因胺Procainamide

廣譜【藥理作用】：特點(diǎn)（與奎尼丁比較）1膜穩(wěn)定作用≈奎尼丁2抗膽堿作用微弱3不阻斷受體普魯卡因胺【臨床應(yīng)用】：廣譜抗心律失常1房撲和房顫:＜奎尼丁2室性心動(dòng)過速:＞奎尼丁3急性心肌梗死，口服可預(yù)防室性心律失常（猝死）的發(fā)生【不良反應(yīng)】：較奎尼丁少且輕長用：紅斑狼瘡樣反應(yīng)普魯卡因胺Ⅰb類利多卡因（lidocaine）1、輕度抑制Na+內(nèi)流：減慢傳導(dǎo)、降低自律性僅作用于希-浦氏系統(tǒng)(室性)2、主要作用于普肯耶纖維、心室肌3、臨床用于各種室性心律失常

①室性心律失常--室性早搏、室性心動(dòng)過速、室顫首選

②急性心?；驈?qiáng)心苷中毒所致室速或室顫

【不良反應(yīng)】1CNS：嗜睡、頭痛、視力模糊、抽搐、驚厥、呼吸停止2II、III度房室傳導(dǎo)阻滯禁用3眼震顫是利多卡因毒性的早期信號(hào)利多卡因

（輕度阻滯鈉通道）1降低自律性（浦肯野纖維）:2與強(qiáng)心苷競爭Na+-K+-ATP酶，抑制強(qiáng)心苷中毒所致的遲后除極4用于室性心律失常（尤強(qiáng)心苷中毒所致）

Ⅰb類苯妥英鈉（phenytoin

）IC類普羅帕酮（propafenone)

（明顯阻滯鈉通道，抑制鉀通道，抑制β-R）1、減慢傳導(dǎo)（心房、心室和普肯耶f）；

降低自律性（浦肯野f）；

延長ERP2、阻斷β受體和Ca2+通道（輕度）

3、用于室性和室上性心律失常【藥理作用】

1、降低自律性：竇房結(jié)、房室結(jié)、普肯野f

2、減慢傳導(dǎo)：房室結(jié)傳導(dǎo)；

3、延長ERP：房室結(jié)、浦肯野f普萘洛爾

Ⅱ類-受體阻斷藥：普萘洛爾(propranolol)

（降低交感神經(jīng)活性；心臟功能抑制）【臨床應(yīng)用】1、竇性心動(dòng)過速：

交感神經(jīng)興奮、甲亢所致首選2、室上性心律失常：房顫、房撲、陣發(fā)性室上速3、心梗：減少心律失常發(fā)生，降低病死率4、室性心律失常：運(yùn)動(dòng)、情緒激動(dòng)引發(fā)者普萘洛爾

竇性心動(dòng)過緩、房室傳阻；心衰、哮喘；低Bp反跳現(xiàn)象【不良反應(yīng)】胺胺碘酮

(amiodarone

乙胺碘呋酮)胺碘酮

Ⅲ類延長APD藥[藥理作用]1、降低自律性：竇房結(jié)、浦肯野f2、減慢傳導(dǎo)速度：房室結(jié)、浦肯野f3、延長APD和ERP：心房和浦肯野f4、阻斷α、β受體（抑制鉀通道，鈉通道，鈣通道）【臨床用途】廣譜1、房撲，房顫及室上性心動(dòng)過速較好2、室速、室顫、室早療效好，長期po可防止復(fù)發(fā)，↓猝死率胺碘酮1、消化道反應(yīng)：惡心、嘔吐、肝壞死（少數(shù)）

2、心臟抑制：竇緩，房室傳阻，Q-T長；偶見尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速3、低血壓：靜脈給藥常見4、角膜褐色微粒沉著：停藥消失5、嚴(yán)重：間質(zhì)性肺炎可形成肺纖維化；6、甲狀腺機(jī)能紊亂：甲亢或甲減（抑制T4向T3轉(zhuǎn)化）胺碘酮【不良反應(yīng)】【藥理作用】阻斷L-型慢鈣通道1.↓自律性:竇房結(jié)、房室結(jié)

（缺血心室、普f)(-)4相Ca2+內(nèi)流2.↓傳導(dǎo)性:房室結(jié)

(-)0相Ca2+內(nèi)流3.↑ERP：竇房結(jié)、房室結(jié)Ⅳ類—鈣拮抗藥：維拉帕米

(Verapamil)（抑制鈣通道，抑制鉀通道）1、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速：首選2、房室結(jié)折返所致室