腎性高血壓教學課件

最佳降壓高效保腎----從最新指南和研究看長效CCB在腎科地位高血壓相關(guān)損害高血壓外周血管病變心功能衰竭腦血管病變冠心病腎功能衰竭腎性高血壓三大治療目標JNC72007ESC/ESHK/DOQI1.嚴格控制血壓：≤130/80mmHg

如果蛋白尿≥1g/天:目標血壓則更低2.保護腎臟,延緩腎病進展3.降低心血管疾病危險JNC7.AmJKidneyDis2004;43(5Suppl1):S1-290.JournalofHypertension2007,25:1105–1187.2007歐洲高血壓指南：腎病為極高危險因素其它風險因素，OD或疾病正常SBP120-129或DBP80-84正常高值SBP130-139或DBP85-891級高血壓SBP140-159或DBP90-992級高血壓SBP160-179或DBP100-1093級高血壓SBP≥180或DBP≥110無其它風險因素平均風險平均風險低危中危高危1-2個風險因素低危低危中危中危極高危3個或更多的風險因素，MS，OD或疾病中危高危高危高危極高危已有心血管疾病或腎臟疾病極高危極高危極高危極高危極高危MS：代謝綜合征；OD：亞臨床器官損害2007歐洲高血壓指南:更早治療其他危險因素，OD或疾病正常血壓SBP120~129或DBP80~84正常高值血壓SBP130~139或DBP85~891級HTSBP140~159或DBP90~992級HTSBP160~179或DBP100~1093級HTSBP≥180或DBP≥110無其他危險因素不需干預不需干預改變生活方式，持續(xù)數(shù)月后，若血壓未得到控制，則開始藥物治療改變生活方式，持續(xù)數(shù)周后，若血壓未得到控制，則開始藥物治療改變生活方式+立即藥物治療1~2個危險因素改變生活方式改變生活方式改變生活方式，持續(xù)數(shù)周后，若血壓未得到控制，則開始藥物治療改變生活方式，持續(xù)數(shù)周后，若血壓未得到控制，則開始藥物治療改變生活方式+立即藥物治療≥3個危險因素，MS，OD或DM改變生活方式改變生活方式并考慮藥物治療改變生活方式+藥物治療改變生活方式+藥物治療改變生活方式+立即藥物治療糖尿病改變生活方式改變生活方式+藥物治療明確的CV疾病或腎臟疾病改變生活方式+立即藥物治療改變生活方式+立即藥物治療改變生活方式+立即藥物治療改變生活方式+立即藥物治療改變生活方式+立即藥物治療權(quán)威指南的詮釋:慢性腎病高血壓治療原則不提倡首選單藥物的降壓觀念需要聯(lián)合使用多種降壓藥物使CKD高血壓達標特別強調(diào)2007ESC/ESHK/DOQIAmJKidneyDis2004;43(5Suppl1):S1-290.JournalofHypertension2007,25:1105–1187.JournalofHypertension2007,25:1105–1187.實線為高血壓人群首選的聯(lián)合用藥方案方框表示經(jīng)對照研究證明此類藥物有益噻嗪類利尿劑ARBACEIα-阻滯劑β-阻滯劑鈣拮抗劑2007ESC/ESH推薦的聯(lián)合治療方案β阻滯劑+利尿劑的聯(lián)合不再被推薦

CCB擁有最多聯(lián)合治療方案長效CCB--絡活喜在腎臟方面的研究

ALLHAT主研究腎臟亞組分析--2005絡活喜和ACEI的亞組分析--2006IDNTASCOTACCOMPLISH—2008…ALLHAT

比較高血壓患者服用CCB（氨氯地平）、ACEI（賴諾普利）或α-阻滯劑（多沙唑嗪）等新的藥物作為一線治療與傳統(tǒng)的利尿劑—氯噻嗪治療減少致死性和非致死性冠心病發(fā)病率的差異在抗高血壓治療的基礎上，比較在中度高脂血癥患者服用他汀類降脂藥（普伐他?。┖徒档湍懝檀硷嬍陈?lián)合治療與對照組單純應用飲食治療對降低總死亡率的差異抗高血壓和降脂治療預防心血管不良事件的試驗TheAntihypertensiveandLipidLoweringTreatmenttoPreventHeartAttackTrial參考文獻：DavisBR等，1995試驗目的隨機絡活喜氯噻酮多沙唑嗪賴諾普利適合降脂治療不適合降脂治療普伐他汀常規(guī)治療發(fā)生冠心病，死亡，或研究結(jié)束X隨機42418名高危高血壓患者全球最大的高血壓研究←主要終點次要終點心血管次要終點總死亡率冠心病總和（冠心病或血管重建術(shù)或心絞痛住院）腦卒中心血管疾病總和（冠心病總和，腦卒中，心絞痛，心力衰竭，外周血管疾?。┢渌我K點終末期腎病癌癥消化道出血TheALLHATOfficersandCoordinatorsfortheALLHATCollaborativeresearchGroup.JAMA,2002;288:2981-2997.大部分入選病人已有腎臟輕中度損害ALLHATCollaborativeResearchGroup.JAMA.2002;288:2981-2997.患者(%)N=42,418，基線平均血壓146/84出色的血壓控制ALLHAT研究第4年時的GFR變化

氯噻酮

氨氯地平

賴諾普利

基線

N14,492 8,589 8,577

eGFR

77.678.0 77.7

4年時

N8,316 4,924 4,621

eGFR

70.0 75.1 70.7

絡活喜保護腎臟：全程延緩eGFR下降Mahboob

Rahmanetal.ArchInternMed.2005;165:936-946.腎臟亞組分析2005***p<0.001絡活喜vs.賴諾普利Hypertension2006;48;374-384氨氯地平組eGFR下降較賴諾普利組顯著緩慢mL/min/1.73m2絡活喜和ACEI的亞組分析--2006腎臟保護作用的關(guān)鍵：血壓降低達目標值絡活喜降低血壓能克服其擴張入球小動脈的弊端，而使腎小球內(nèi)“三高”降低

ALLHAT的啟示CCB擴張入球小動脈>出球小動脈，導致囊內(nèi)壓增高和腎損害氨氯地平的眾多臨床研究證據(jù)給予了新啟迪！

傳統(tǒng)認為

但CCB對出入球小動脈作用的新證據(jù)KoichiHayashi,etalCirculationResearch.2007;100:342-353.通常的觀點CCB主要擴張入球小動脈→腎小球壓力↑

→對腎小球產(chǎn)生不利影響新證據(jù)(2007年發(fā)表)不同CCB對出、入球小動脈的作用不同，取決于CCB作用的Ca2+通道亞型KoichiHayashi,etal.CirculationResearch.2007;100:342-353.N-型Ca2+通道

同時分布于出/入球小動脈L-型Ca2+通道

僅分布于入球小動脈氨氯地平同時作用于L,N,-型通道硝苯地平僅作用于

L-型通道鈣離子通道亞型的分布的差異&CCB作用的區(qū)別入球小動脈出球小動脈硝苯地平主要擴張入球小動脈，增加腎小球壓力00.51氨氯地平硝苯地平出球/入球小動脈擴張比率KoichiHayashi,etal.CirculationResearch.2007;100:342-353.絡活喜同時擴張出入球小動脈，幾乎不增加腎小球壓力ALLHAT試驗對于降壓治療的啟示證明了有效的血壓控制是心、腦血管事件降低的根本ACEI沒有顯示出額外的心血管保護作用CCB在卒中終點優(yōu)于ACEI，相對利尿劑也有一定優(yōu)勢ALLHATCollaborativeResearchGroup.JAMA.2002;288:2981-2997.TheIDNTtrialamlodipineandirbesartanvsplacebo

絡活喜給2型糖尿病腎病患者更多心臟保護1,715名2型糖尿病腎病伴高血壓、尿蛋白3900mg/天的患者5周初篩/入選最短隨訪時間：近2年

(平均隨訪時間為2.6年)厄貝沙坦*n=579試驗設計IDNT絡活喜*n=567安慰劑組*n=569LewisEJetal.NEnglJMed2001;345:851-60.98/..82/..87/..52/5248/4430/2880/60

144/..104/..83/..37/3729/2718/15143/93DoublingofserumcreatinineESRDDeathfromanycauseCVdeathMyocardialinfarctionStrokeCHF0.250.51.02.0IDNT：CCB和ARB腎臟和心血管獲益比較氨氯地平較好厄貝沙坦較好Irbesartan研究終點事件數(shù)/患病人數(shù)危險比(95%可信區(qū)間)PAmlodipineLewisEJetal.NEnglJMed2001;345:851-60.BerlTetal.AnnInternMed2003;138:542-9.<0.0010.070.800.160.070.170.004絡活喜為糖尿病腎病患者提供更多心血管保護TomasBerletal.AnnInternMed.2003;138:542-549.危險降低42%0123456789安慰劑(n=569)厄貝沙坦

(n=5679)絡活喜?

(n=567)發(fā)生心肌梗死的患者比例(%)IDNT:絡活喜較厄貝沙坦更多降低2型糖尿病腎病患者腦卒中和心肌梗死54%發(fā)生心肌梗死的患者比例(%)7.64.8012345678厄貝沙坦絡活喜厄貝沙坦絡活喜55%發(fā)生腦卒中的患者比例(%)4.82.60123456TomasBerletal.AnnInternMed.2003;138:542-549.氨氯地平±

培哚普利阿替洛爾±

芐氟噻嗪19,257名高血壓患者PROBE設計主要終點：非致死性心肌梗死及致死性冠心病安慰劑阿托伐他汀10mg雙盲10,305患者TC≤6.5mmol/L(250mg/dL)ASCOT-BPLAASCOT-LLA歐洲最大的高血壓聯(lián)合降壓研究:ASCOTASCOT：絡活喜組降壓優(yōu)于阿替洛爾組mmHg6080100120140160180Time(years)Baseline0.511.522.533.544.555.5

阿替洛爾芐氟噻嗪

氨氯地平培哚普利137.7136.179.277.4Meandifference1.9LastvisitMeandifference2.7SBPDBP163.9164.194.894.5ASCOT所有終點總結(jié):絡活喜組更好Theareaofthebluesquareisproportionaltotheamountofstatisticalinformation絡活喜培哚普利更好阿替洛爾芐氟噻嗪更好0.500.701.001.45主要終點

Non-fatalMI(inclsilent)+fatalCHD次要終點

Non-fatalMI(exc.Silent)+fatalCHDTotalcoronaryendpoint

TotalCVeventandprocedures

All-causemortality

Cardiovascularmortality

Fatalandnon-fatalstroke

Fatalandnon-fatalheartfailure3級終點

Silent

MIUnstableangina

Chronicstableangina

Peripheralarterialdisease

Life-threateningarrhythmias

New-onsetdiabetesmellitus

New-onsetrenalimpairment事后分析

Primaryendpoint+coronaryrevasc

procsCVdeath+MI+stroke2.00UnadjustedHazard

ratio(95%CI)0.90(0.79-1.02)0.87(0.76-1.00)0.87(0.79-0.96)0.84(0.78-0.90)0.89(0.81-0.99)0.76(0.65-0.90)0.77(0.66-0.89)0.84(0.66-1.05)1.27(0.80-2.00)0.68(0.51-0.92)0.98(0.81-1.19)0.65(0.52-0.81)1.07(0.62-1.85)0.70(0.63-.078)0.85(0.75-0.97)0.86(0.77-0.96)0.84(0.76-0.92)ASCOT：新發(fā)腎功能損害0.01.02.03.04.05.00.01.03.04.05.02.0絡活喜ACEI(No.ofevents=403)阿替絡爾

利尿劑(No.ofevents=469)15%%CumulativeEventsYearsLancet2005:366;895-906ASCOT降壓治療保護腎臟的新觀點主張更積極降壓治療,保護腎臟的同時關(guān)注有效減少心腦血管事件大部分患者需要聯(lián)合治療,選擇更有效的聯(lián)合治療方案2008年12月ACCOMPLISH研究最新發(fā)表AvoidingCardiovascularEventsthroughCOMbinationTherapyinPatients

LIvingwithSystolicHypertensionACCOMPLISH:研究設計JamersonKAetal.NewEnglandJMedicine20083592417-28.14DaysDay1Month1Month2Year5入選絡活喜5mg+

貝那普利20mg隨機分組貝那普利40mg+氫氯噻嗪12.5mg貝那普利40mg+氫氯噻嗪25mg自由添加抗高血壓藥物Month3自由添加抗高血壓藥物絡活喜5mg+

貝那普利40mg絡活喜10mg+

貝那普利40mg貝那普利20mg+氫氯噻嗪12.5mg全程平均劑量：絡活喜7.7mg+貝那普利36.3mg全程平均劑量：氫氯噻嗪19.3mg+貝那普利36.3mg主要終點

心血管發(fā)病率與死亡率:心因性死亡非致死性心梗非致死性卒中因不穩(wěn)定性心絞痛入院

冠脈重建術(shù)(PCIorCABG)心臟復蘇成功JamersonKAetal.NewEnglandJMedicine20083592417-28.腎病進展(肌酐增倍+終末期腎病)全因死亡因心衰入院心血管發(fā)病復合因素心血管發(fā)病復合因素+腦卒中+心肌梗死研究的次要終點基線特征貝那普利/氨氯地平組(N=5744)貝那普利/氫氯噻嗪組(N=5762)危險因素-N(%)心梗史1337(23.3)1372(23.8)卒中史762(13.3)736(12.8)不穩(wěn)定心絞痛入院史653(11.4)671(11.6)糖尿病3478(60.6)3468(60.2)腎病352(6.1)353(6.1)

eGFR＜601047(18.2)1030(17.9)冠脈重建術(shù)2044(35.6)2073(36.0)冠脈旁路移植術(shù)1248(21.7)1197(20.8)經(jīng)皮冠脈介入術(shù)1055(18.4)1123(19.5)左室肥厚763(13.3)758(13.2)其他吸煙641(11.2)658(11.4)血脂異常4221(73.5)4319(75.0)房顫376(6.5)403(7.0)2008KennethJamerson,et

al.N

EnglJMed2008;359:2417-28.氨氯地平/貝那普利貝那普利/氫氯噻嗪16015014012011010090807060DBPSBP血壓mmHg0361218243036425740 5517 5404 5178 5010 4866 4298 280410745757 5537 5408 5222 5033 4825 4299 25291042月PatientsA+BB+H血壓結(jié)果—氨氯地平更強效收縮壓差值=0.9mmHg舒張壓差值=1.1mmHgJamersonKAetal.NewEnglandJMedicine20083592417-28.P<0.001P<0.001主要終點：心血管發(fā)病率與死亡率時間(月)累積事件發(fā)生率HR(95%CI):0.80(0.72,0.90)ACEI/氫氯噻嗪(n=5762)ACEI/氨氯地平(n=5744)679552P<0.0010.000.020.040.060.080.100.120.1406121824303642危險降低20%ACEI/氨氯地平組心血管事件風險顯著降低達20%KaplanMeier曲線患者數(shù)氨氯地平/ACEI5512531751414959473928261447氫氯噻嗪/ACEI5483527450824892465527491390KennethJamerson,et

al.N

EnglJMed2008;359:2417-28.結(jié)論結(jié)論：對于高危高血壓患者來講，貝那普利+氨氯地平比貝那普利+氫氯噻嗪顯著減少其心腦血管事件的發(fā)生（20%,P<0.001）ACCOMPLISH:專家評論Dr.VenkataRam:“ACCOMPLISH結(jié)果證明，從此無需懷疑CCB（氨氯地平）在靶器官保護治療策略中的份量。”Dr.MichaelWeber:“CCB（氨氯地平）會被推薦為高血壓治療策略中必不可少的一部分?！盌r.SalimYusuf:“根據(jù)目前的資料，ACCOMPLISH研究將會對當前利尿劑在指南中的地位提出質(zhì)疑和挑戰(zhàn)?！卑甭鹊仄礁纳聘哐獕夯颊叩哪I血流GarryP,etal.AmericanJournalofKidneyDiseases,1987;10(6):446-451

服用氨氯地平6周后，高血壓患者的腎血流動力學明顯改善氨氯地平N=19腎小球濾過率有效腎血漿流量腎血流量腎血管阻力051015202530服用氨氯地平6周后改善程度（%）氨氯地平抵抗系膜細胞的增殖***對照血管緊張素ll氨氯地平貝那普利纈沙坦氨氯地平+貝那普利氨氯地平+纈沙坦P<0.01ChineseJofHypertension2002,10(2)159-162******氨氯地平有效抑制AngⅡ引起的腎小球系膜細胞肥大聯(lián)合用藥：CCB+ACEI/ARB療效比單用顯著3H-亮氨酸結(jié)合率2000150010005000

MargrietR,etal.Hypertension,1995;25(1):77-81氨氯地平改善環(huán)孢菌素A(CsA)引起的腎移植患者腎血流動力學改變N=20P<0.1

P<0.1CsA+安慰劑CsA+氨氯地平CsA合用氨氯地平后，腎移植患者的腎血流動力學明顯改善腎血管阻力(mmHg·mL/min)有效腎血漿流量(mL/min)腎小球濾過率(mL/min)平均動脈壓(mmHg)P<0.5P<0.5氨氯地平改善高草酸攝入引起的腎損傷高草酸尿是小管間質(zhì)性損傷的誘因，可加快高血壓和慢性腎衰的進展通過保護腎小管內(nèi)皮和防止炎癥反應，氨氯地平可有效防止草酸引起的進展性腎小管間質(zhì)纖維化這個研究中我們可以看到高草酸攝入組的尿蛋白明顯高于正常，而高草酸攝入合用氨氯地平組的蛋白尿顯著低于高草酸攝入組，提示，氨氯地平能顯著改善高草酸攝入引起的腎損傷JorgeEduardoToblli,etal.Hypertension.1999;34(2):854-858G1對照組G2高草酸攝入組G3高草酸攝入加用氨氯地平組G4氨氯地平組G1G2G3G4尿白蛋白排泌(mg/d)G.Kungys,etal.EurJclinPharmacol.2003;59:291-295氨氯地平：療效不受透析影響絡活喜不被透析清除，透析患者使用氨氯地平無需調(diào)整劑量5.940.1201234567同期血藥濃度同期透析液藥物濃度絡活喜藥物濃度(ng/ml)

血液透析的高血壓患者服用苯磺酸氨氯地平5mg/日，共30天。第15天時同時測量氨氯地平的血藥濃度和透析液藥物濃度，透析液中的氨氯地平藥物濃度僅為血藥濃度的2.33%。研究得出結(jié)論：氨氯地平不能被透析清除。進行血液透析的腎衰患者使用氨氯地平無需調(diào)整劑量.硝苯地平：療效受透析影響顯著硝苯地平可被透析清除，透析后患者血壓明顯上升硝苯地平控釋片血藥濃度(ug/L)血液透析前血液透析后P<0.055622.50102030405060

MasayoshiKojima,etal.NephronClinPract2004;97:c49–c53對于終末期腎病患者，透析是一種很常用和有效的治療方式。那么，絡活喜不被透析清除的機制？透析在清除腎病患者體內(nèi)累積毒性產(chǎn)物的同時,也清除了部分藥物,

所以透析病人通常需校正藥物的用量以維持有效的血藥濃度.

透析時影響藥物清除率的主要決定因素:藥物與血漿蛋白結(jié)合率的大小,即血漿蛋白結(jié)合率，結(jié)合率越大，越不容易被透析藥物在體內(nèi)分布情況,即表觀分布容積的大小藥物分子量和藥物本身分子特點:氨氯地平567.1;硝苯地平346.34;非洛地平384.25;均為小分子（一）血漿蛋白結(jié)合率氨氯地平:血漿蛋白結(jié)合率高達97.5%血漿蛋白結(jié)合率

（Plasmaproteincombinationrate）系指藥物在血漿內(nèi)與血漿蛋白結(jié)合的比率。在正常情況下，各種藥物以一定的比率與血漿蛋白結(jié)合，在血漿中常同時存在結(jié)合型與游離型。只有游離型藥物才具有藥物活性。藥物與血漿蛋白結(jié)合率的大小影響藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運與分布結(jié)合型藥物與游離型藥物處于動態(tài)平衡之中.蛋白