單劑量的奈韋拉平

單劑量的奈韋拉平第1頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月摘要：兩個(gè)隨機(jī)、單劑量、交叉的生物利用度的研究結(jié)果，描述了奈韋拉平（是一種新型的非核苷抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的藥物）的藥代動力學(xué)和口服生物利用度。ABSTRACT:Theresultsoftworandomized,single-dose,crossoverbioavailabilitystudiesarepresentedwhichdescribethepharmacokineticsandoralbioavailabilityofnevirapine,anovelnonnucleosideantiretroviraldrug.第2頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月在第一個(gè)研究中，向12名健康男性志愿者體內(nèi)短期靜脈注射15mg奈韋拉平，或者口服50mg的片劑，或者口服參比溶液（50mg/200mL）。靜脈注射完之后，奈韋拉平有一個(gè)較低的全身清除率(Mean±S.D.,Cl=1.4±0.3L/h)和一個(gè)延長的消除相(t1/2β=52.8±14.8h;MRT=81.4±22.4h).

。

Inthefirststudy12healthymalevolunteersreceivednevirapine15mgviashort-termi.v.infusionororallyasa50mgtabletorreferencesolution(50mg:200mL).Followingthei.v.dose,nevirapinehadalowsystemicclearance(Mean±S.D.,Cl=1.4±0.3L/h)andaprolongedeliminationphase(t1/2β=52.8±14.8h;MRT=81.4±22.4h).第3頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月奈韋拉平的絕對生物利用度分別為：注射劑是93±9%，片劑和口服溶液是91±8%。在第二個(gè)研究中，24名健康男性志愿者服用200mg片劑奈韋拉平或者口服參比溶液（200mg/200mL）。片劑和參比溶液的生物利用度沒有顯著的不同。Nevirapineabsolutebioavailabilitywas93±9%and91±8%forthetabletandoralsolution,respectively.Inthesecondstudy,24healthymalevolunteerswereadministerednevirapineasa200mgproduction-linetabletororalreferencesolution(200mg/200mL).Therewasnosignificantdifferenceinbioavailabilitybetweenthetabletandreferencesolution.第4頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月總之，對50mg和200mg劑量的藥代動力學(xué)參數(shù)進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，服用臨床相關(guān)劑量的奈韋拉平能夠被很好的吸收。使用解卷積法得到的吸收曲線表明，這兩種劑量或是每種劑量的給藥途徑?jīng)]有由特定的酶誘導(dǎo)。Overall,comparisonofthepharmacokineticparametersbetweenthe50and200mgdosesindicatesthatnevirapineiswellabsorbedatclinicallyrelevantdoses.Theabsorptionprofilesusingdeconvolutionrevealednoevidenceofdifferentialenzymeinductionbetweenthetwodosesorroutesofadministrationfollowingasingledose.第5頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月介紹：奈韋拉平的結(jié)構(gòu)是二吡啶并二氮雜卓酮（如圖），它是第一類適用于治療人類免疫缺陷病毒（HIV）的非核甘類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。在細(xì)胞培養(yǎng)中，奈韋拉平通過與逆轉(zhuǎn)錄酶直接連接，抑制RNA依賴和DNA依賴的聚合酶活性。Nevirapine,adipyridodiaqepinone(Figure1),wasthefirstdrugofthenonnucleosidereversetran-scriptaseinhibitor(NNRTIs)classtobeapprovedfortreatingthehumanimmunodeficiencyvirus(HIV)infectioninhumans.Bybindingdirectlytoreversetranscriptase,nevirapineinhibitstheRNA-dependentandDNA-dependentpolymeraseactivi-tiesincellculture第6頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月在臨床試驗(yàn)中，當(dāng)奈韋拉平與核苷類和蛋白酶類藥物用于聯(lián)合治療時(shí)，能夠證明奈韋拉平是強(qiáng)效的、持久的抗病毒藥物。Inclinicaltrials,nevirapinehasdemonstratedpotentandsustainedantiviralactivitywhenusedintriplecombinationtherapywithdrugsofthenucleosideandproteaseinhibitorclasses第7頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月口服給藥后，人體能夠迅速的吸收奈韋拉平達(dá)到400mg。服用200mg劑量的奈韋拉平，給藥4小時(shí)后，血漿濃度峰值達(dá)到大約2μg/mL，盡管之后多重峰的次級峰值濃度也能被監(jiān)測出。劑量達(dá)到200mg時(shí)，血藥濃度-時(shí)間曲線下面積和最大濃度呈線性關(guān)系。Inhumans,nevirapineappearstobereadilyab-sorbedfollowingoraladministrationofdosesupto400mg[7,8].Followingasingle200mgdosenevi-rapinepeakplasmaconcentrationsofapproxi-mately2μg/mLareachievedby4hpostdose,althoughsubsequentmultiplesecondarypeakconcentrationsarealsoobserved.Areaundertheplasmaconcentration–timecurve(AUC)andCmaxbothexhibitdoselinearityatdosesupto200mg.第8頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月奈韋拉平的藥代動力學(xué)特征是服用單一劑量后，有持續(xù)很長時(shí)間的藥代動力學(xué)作用時(shí)期(t1/2>45h）奈韋拉平經(jīng)過P450酶的代謝形成羥基葡糖苷酸它作為無活性代謝物主要被排泄到尿中。單劑量中不到3%作為原藥排到尿中。Thepharmacokineticsofnevirapinearealsocharac-terizedbyaprolongedpharmacokineticdispositionphase(t1/2>45h)followingasingledose.Nevirap-ineundergoesextensiveP450metabolismtohydroxylatedglucuronides,whicharelargelyexcretedintotheurineasinactivemetabolites.Lessthan3%ofadoseisexcretedinurineasparentcompound.第9頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月加倍劑量的藥代動力學(xué)特征是，當(dāng)從單劑量到200mg/day或更高劑量持續(xù)治療兩周時(shí)，細(xì)胞色素P450同工酶3A(CYP3A)和2B6(CYP2B6)代謝的自身誘導(dǎo)，導(dǎo)致全身清除率明顯增加1.5-2倍。自身誘導(dǎo)也會導(dǎo)致奈韋拉平末期半衰期的減少，使其在血漿中從單一劑量的45小時(shí)減少到多劑量的25-30小時(shí)。Themultipledosepharmacokineticsarecharac-terizedbymetabolicautoinductionofcytochromeP450isozymes3A(CYP3A)and2B6(CYP2B6)re-sultingina1.5-to2-foldincreaseinnevirapineapparentsystemicclearanceastreatmentcontinuesfromasingledoseto2weeksofdosingwith200mg/dayorhigher[8].Autoinductionalsoresultsinadecreaseinthenevirapineterminalphasehalf-lifeinplasmafrom45hfollowingasingledoseto25–30hwithmultipledosing.第10頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月憑借它的弱堿性和電離(pKa=2.8)，奈韋拉平的溶解度與PH相關(guān)。當(dāng)PH值小于酸度系數(shù)時(shí)，奈韋拉平在緩沖溶液中的溶解度很高。隨著PH值的升高，奈韋拉平自由堿在水中的溶解度會逐漸降低到0.1mg/mL。盡管奈韋拉平口服容易吸收，但是尤其是服用50mg或是更高的劑量時(shí)，顯示溶解度限制了吸收的速率（延遲了到達(dá)峰值的時(shí)間，加倍了峰值濃度），并且生物利用度也有稍微的下降。Byvirtueofitsweaklybasiccharacterandionization(pKa=2.8)nevirapineexhibitspHdependentsolubility.AtpHvalueslessthanthepKanevirapineishighlysolubleinaqueousbuffer.AthigherpHvaluesnevirapinefree-basesolubilityinwaterdecreasesasymptoticallytoapproximately.0.1mg:mL.Althoughthedrugappearstobereadilyabsorbedorally,nevirapine,particularlyatdosesof50mgandhigher,exhibitscharacteristicsofsolubil-ityrate-limitedabsorption(delayedtime-to-peak,multiplepeakconcentrations)andaslightfall-offinbioavailability.第11頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月本文描述了兩個(gè)研究的結(jié)果，這兩個(gè)研究旨在表明奈韋拉平在人體內(nèi)絕對和相對生物利用度的特征。在這兩個(gè)研究中，將片劑和口服參比溶液作比較，確定是否是藥物的劑型或是物理特性或是兩者皆有，導(dǎo)致了奈韋拉平在吸收的速率或程度上有所不同。另外，由于長時(shí)間的藥代動力學(xué)作用時(shí)期和假設(shè)在不同的靜脈注射和口服劑量之間藥代動力學(xué)的線性關(guān)系，我們利用解卷積法來更好的評價(jià)奈韋拉平的口服吸收特性。Thisreportdescribestheresultsoftwostudiesaimedatcharacterizingtheabsoluteandrelativebioavailabilityofnevirapineinhumans.Inbothstudiesatabletformulationwascomparedtoanoralreferencesolutiontodeterminewhetheranydifferencesintherateorextentofnevirapineab-sorptioncouldbeattributedtoeithertheformula-tionorthephysicalcharacteristicsofthedrug,orboth.Additionally,becauseoftheprolongedphar-macokineticdispositionphaseandtheassumptionofpharmacokineticlinearitybetweendifferenti.v.andoraldoses,deconvolutionwasutilizedtofur-therassessthecharacteristicsofnevirapineoralabsorption.第12頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月實(shí)驗(yàn)對象和方法

這兩個(gè)研究都是在Quintiles公司進(jìn)行的（以前在Innovex公司），每一個(gè)研究用的納入與排除的標(biāo)準(zhǔn)都一樣。實(shí)驗(yàn)對象是不吸煙的健康的男性志愿者，年齡范圍是從18歲到50歲。在研究過程中，志愿者不能服用其他藥物，要戒除煙草制品、酒精、含咖啡因的飲料。要求志愿者的身高體重比在大城市人壽保險(xiǎn)公司表定義的正常范圍內(nèi)占10%。志愿者是由相當(dāng)好的健康狀況決定的，它包括病史、外部身體檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查（血液學(xué)、血液化學(xué)和尿液分析）。BothstudieswereconductedatQuintiles,Inc.(for-merlyInnovex,Inc.),Lenexa,KS,USA.Thesameinclusionandexclusioncriteriawereusedforeachstudy.Subjectswerenonsmoking,healthymalevol-unteers,ranginginagefrom18to50years.Noconcomitantmedicationswereallowedandsubjectswererequiredtoabstainfromtobaccoproducts,alcoholorcaffeinecontainingbeveragesduringthestudy.Subjectswererequiredtohaveaheight:weightratiowithin10%ofnormalasdefinedbytheMetropolitanLifeInsuranceCompanyTa-bles.Subjectsweredeterminedtobeinreasonablygoodhealthbasedonmedicalhistory,physicalex-aminationandalaboratoryscreen(hematology,bloodchemistryandurinalysis)第13頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月試驗(yàn)設(shè)計(jì)

第一個(gè)研究通過服用片劑和參比溶液與靜脈注射顯示的(血藥濃度時(shí)間)曲線下面積作比較，評估奈韋拉平的絕對生物利用度。這個(gè)實(shí)驗(yàn)根據(jù)一個(gè)公開的、單一劑量、隨機(jī)的對12個(gè)健康的男性志愿者進(jìn)行交叉實(shí)驗(yàn)。在進(jìn)行藥代動力學(xué)實(shí)驗(yàn)之前，我們在另一個(gè)實(shí)驗(yàn)中評估了12個(gè)志愿者（三個(gè)志愿者每劑量水平加上四倍的安慰劑）對三種靜脈注射劑量（5、15和30mg）的奈韋拉平的安全性和耐藥性。ThefirststudywasdesignedtoassesstheabsolutebioavailabilityofnevirapinefromtabletsandanoralreferencesolutionbycomparisonoftheextentofsystemicexposuretotheAUCfromanintra-venousdose.Thestudywasconductedaccordingtoanopenlabel,singledose,randomized,crossoverdesignin12healthymalevolunteers.Beforethepharmacokineticstudy,thesafetyandtoleranceofthreei.v.doses(5,15and30mg)ofnevirapinewereassessedin12subjects(threesubjectsperdoselevelplusfourplacebos)inaseparatestudy.第14頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月因?yàn)榻邮?0mg劑量的志愿者有關(guān)節(jié)痛、頭疼等癥狀，并且增加的肝功能檢測表明，這些癥狀很可能由試驗(yàn)藥物導(dǎo)致的，因此在目前的實(shí)驗(yàn)中，確定15mg是使用靜脈注射的最高耐受劑量。為了確定奈韋拉平的絕對生物利用度，十二個(gè)志愿者接收單一劑量的奈韋拉平，分別是靜脈注射15mg，口服片劑50mg，口服溶液50mg。片劑用250mL的水送服，口服溶液（在1.5%的檸檬酸水溶液中每200mL含50mg奈韋拉平，PH<3）用50mL水送服，靜脈注射是通過手臂表面靜脈注射37.5分鐘（15mg/18.75mL）。不同的劑量由兩周的清除時(shí)間分隔開。Becauseoneofsubjectsreceivingthe30mgdoseexperiencesymptoms(e.g.arthralgia,headache)andincreasedliverfunctionteststhatwerepossiblyattributedtothestudydrug,itwasdeterminedthat15mgwasthehighesttolerablei.v.doseforuseinthepresentstudy.Fordeterminationofabsolutenevirapinebioavailability12subjectsreceivedsingledosesofnevirapineasanintravenousinjection(15mg),anoraltablet(50mg),andanoralsolution(50mg).Thetabletwasadministeredwith250mLofwater,theoralsolution(50mgin200mLof1.5%citricacidaqueoussolution,pHB3)with50mLofwater,andthei.v.injectionwasadministeredinaperiph-eralarmveinasani.v.infusion(15mg:18.75mL)over37.5min.Doseswereseparatedbya2-weekwashoutperiod.第15頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月在奈韋拉平的臨床研究中進(jìn)行的第二個(gè)實(shí)驗(yàn)，設(shè)計(jì)用來對200mg的片劑奈韋拉平與200mg的參比溶液的口服生物利用度進(jìn)行比較，作為維樂命注冊要求的一部分。這是一個(gè)在24個(gè)成年男性志愿者中進(jìn)行的隨機(jī)的、單一劑量的交叉實(shí)驗(yàn)。志愿者用250mL水送服一片200mg的奈韋拉平（在商業(yè)批量的條件下生產(chǎn)），50mL水送服參比溶液（每200mL3%檸檬酸水溶液中含奈韋拉平200mg，PH<3）。24個(gè)志愿者中18個(gè)完成了實(shí)驗(yàn)。不同的劑量由三周的清除時(shí)間分隔開。Thesecondstudy,occurringlaterintheclinicaldevelopmentofnevirapine,wasdesignedtoassesstheoralbioavailabilityofnevirapine200mgtabletscomparedtoa200mgoralreferencesolutionaspartoftheregistrationrequirementsforViramune?.Thiswasarandomized,singledose,crossoverstudyin24adultmalevolunteers.Subjectswereadministerednevirapineasa200mgtablet(manu-facturedundercommercialbatchconditions)with250mLofwaterandasanoralreferencesolution(200mgin200mLof3%citricacidaqueoussolu-tion,pHB3)with50mLofwater.Eighteenofthe24enrolledsubjectscompletedthestudy.Doseswereseparatedbya3-weekwashoutperiod.第16頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月過程

每種單一劑量都前一天晚上十點(diǎn)快速開始，服藥后持續(xù)四小時(shí)，奈韋拉平大約在早上八點(diǎn)給藥。在口服50mg劑量和靜脈注射15mg劑量奈韋拉平五分鐘之后開始計(jì)時(shí)，在0.17,0.33,0.5,0.63,0.75,0.83,1,1.25,1.5,1.75,2,3,4,8,12,16,24,48,72,96和168小時(shí)的時(shí)候，抽取一系列用于藥代動力學(xué)分析的靜脈血樣。Eachsingledosewasprecededbyanovernightfastbeginningat22:00handlastinguntil4hafterdosing.Nevirapinewasadministeredatapproxi-mately08:00h.Serialsamplingofvenousblood(5mL)forpharmacokineticanalysiswasdone5minbefore(0h)andat0.17,0.33,0.5,0.63,0.75,0.83,1,1.25,1.5,1.75,2,3,4,8,12,16,24,48,72,96and168hfollowingthe50mgoraland15mgi.v.doses.第17頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月在第二個(gè)實(shí)驗(yàn)中，在200mg劑量服用之前和服用之后的0.5,1,2,4,6,8,12,16,24,48,72,96,120,144和168小時(shí)收集血漿樣品。血液被收集在肝素真空管中，然后在相對離心力10000的作用下離心十分鐘。血漿被收集起來后轉(zhuǎn)移到螺旋蓋凍存管儲存在-20℃，然后用色譜法對奈韋拉平進(jìn)行含量測定。Inthesecondstudyplasmasampleswerecollectedpriortoand0.5,1,2,4,6,8,12,16,24,48,72,96,120,144and168hfollowingthe200mgdoses.Bloodwascollectedinheparinizedevacuatedtubes,whichwerethencentrifugedat10000gfor10min.Aliquotsofplasmawerecollected,transferredtoscrew-topcryotubesandstoredat20°CuntiltheywerechromatographicallyassayedfornevirapineatBoehringerIngelheimPharmaceuticals,Inc.第18頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月分析方法

使用高效液相色譜法和紫外檢測法(λ=280nm)測定奈韋拉平（相對分子質(zhì)量266.3）在人體血漿中的含量。定量檢測的下限是25ng/mL，上限是10000ng/mL。通過每種分析方法對樣品進(jìn)行分析表明，這種含量檢測方法的精確度（%變異系數(shù)）和準(zhǔn)確度（%偏差）在15%以內(nèi)。Nevirapine(MW266.3)wasquantitatedinhumanplasmausingahighperformanceliquidchromato-graphic(HPLC)assaywithultraviolet(UV)detection(λ=280nm)[13].Theassaylimitsofquantitationwere25ng:mLand10000ng:mL.Qualitycontrolsamplesanalysedwitheachanalyti-calrundemonstratedthattheassayhadaprecision(%coefficientofvariation(C.V.)andanaccuracy(%bias)within15%.第19頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月藥代動力學(xué)分析

對于口服數(shù)據(jù)，藥代動力學(xué)分析是利用數(shù)據(jù)分析軟件SAS6.22版進(jìn)行的。最高觀察濃度值和相關(guān)的時(shí)間點(diǎn)被定義為峰濃度（Cmax）和達(dá)峰時(shí)間（Tmax）。檢測血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)的半對數(shù)曲線圖被用于確定合適的初始數(shù)據(jù)點(diǎn)（24h），用來推測最終的消除速率常數(shù)(λz)?？梢岳镁€性梯形積分法計(jì)算奈韋拉平血漿濃度-時(shí)間曲線下面的從時(shí)間0到最終可計(jì)量的濃度時(shí)間的區(qū)域的面積（AUCt）。FortheoraldatapharmacokineticanalyseswereperformedusingthestatisticalanalysissoftwareprogramSAS?Version6.11(SASInstitute,Cary,NC).Thehighestobservableconcentrationandas-sociatedtimepointweredefinedasthepeakconcentration(Cmax)andtime-to-peakconcentration(Tmax).Semilogarithmicplotsoftheplasmaconcentration–timedatawereexaminedtodeterminetheappropriateinitialdatapoint(24h)forestimatingtheterminaleliminationrateconstant(λz).Theareasunderthenevirapineplasmaconcentration–timecurvefromtimezerotothelastquantifiableconcen-tration(AUCt)werecalculatedusingthelineartrapezoidalrule.第20頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月總的AUC可以看成是AUCT和Ct/λz，這里Ct代表最終可計(jì)量濃度。另外，還計(jì)算了奈韋拉平的一些藥代動力學(xué)參數(shù)表觀全身清除率(Cl/F)、末期半衰期（t1/2）、平均停留時(shí)間（MRT）、表觀分布容積（Vss/F）。絕對生物利用度（F）可以這樣計(jì)算，標(biāo)準(zhǔn)化給藥的AUCoral/AUCi.v.的比率。相對生物利用度（Frel）可以當(dāng)成相同給藥劑量的AUC片劑/AUC溶液的比率來計(jì)算。TotalAUCwascalculatedasthesumofAUCTandCt/λz,whereCtrepresentsthelastquantifiableconcentration.Additionally,thepharmacokineticparametersofnevirapineapparentsystemicclearance(Cl/F),terminal-phasehalf-life(t1/2),meanresidencetime(MRT),apparentvolumeofdistribution(Vss/F)werecalculated.Absolutebioavailability(F)wascalculatedasthedose-normalizedratioofAUCoral

dividedbyAUCi.v..Relativebioavailability(Frel)wascalculatedasthesamedoseratioofAUCtabletdividedbyAUCsoln第21頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月血管內(nèi)給藥的藥代動力學(xué)的特點(diǎn)是通過非線性回歸分析（SASNLIN）把觀察的i.v.濃度數(shù)據(jù)擬合成一個(gè)零級吸收和一級消除的二室模型：

Thepharmacokineticsoftheintravenousdosewerecharacterizedbyfittingatwo-compartmentmodelwithazero-orderinputandfirst-ordereliminationtotheobservedi.v.concentrationdatausingnonlinearregressionanalysis(SASNLIN)：第22頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月這里公式(1)中C(t)表示血漿濃度，Ai和αi分別表示二室模型的系數(shù)和速度常數(shù)，τ在注射時(shí)等于時(shí)間(τ=t），在注射之后等于注射時(shí)間（τ=tinf）。非線性回歸分析用到一個(gè)濃度的倒數(shù)的加權(quán)函數(shù)（1/Yi1.4)，這里γi是指第i個(gè)受試對象的估計(jì)濃度。擬合度是通過求加權(quán)平方和的最小值來評價(jià)的，同時(shí)還要檢查預(yù)測值和殘差圖的離散度。whereC(t)inEquation(1)representstheplasmaconcentration,Aiandairepresentthecoefficientsandrateconstantsforatwo-compartmentmodel,respectively,andτequalstimeduringtheinfusion(τ=t)andequalstheinfusiontimefollowingtheendofinfusion(τ=tinf).Aninverseconcentrationweightingfunction(1/Yi1.4)wasusedforthenonlinearregressionanalysiswhereγiisthepredictedconcentrationfortheithsubject.Goodnessoffitwasevaluatedbyminimizingtheweightedsumsofsquaresandbyexaminingtherandomnessofscatterofthepredictedvaluesandresidualplots.第23頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月我們進(jìn)行了成對的口服和靜脈注射數(shù)據(jù)的數(shù)值解卷積來評價(jià)奈韋拉平隨著時(shí)間吸收的速度和積累的程度。描述任意藥物給藥和導(dǎo)致的濃度分布曲線圖之間的關(guān)系的表達(dá)由公式（2）解卷積積分給出。Numericaldeconvolutionofthepairedoralandintravenousdatawasperformedtoassesstherateandcumulativeextentofnevirapineabsorptionovertime.Theexpressionthatdescribestherela-tionshipbetweendrugadministrationandthere-sultingconcentrationprofileforanydrugisgivenbytheconvolutionintegralinEquation(2)第24頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月這里的C（t）表示觀察到的藥物濃度，f(t)表示吸收速率，Cδ(t)表示單位脈沖響應(yīng)，符號“*”表示卷積。假設(shè)線性藥代動力學(xué)和時(shí)間變量Cδ(t)代表瞬間注入藥物后的藥物的藥動學(xué)處置，Cδ(t)是從靜注濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)擬合公式（1）得到的靜脈注射藥動學(xué)參數(shù)建立的：

whereC(t)representstheobserveddrugconcentration,f(t)theinputrate,cδ(t)istheunitimpulseresponse,andthesymbol‘*’denotesconvolution.Assuminglinearpharmacokineticsandtimeinvariancecδ(t)representsthepharmacokineticdispositionofthedrugfollowinginstantaneousinput,andwasconstructedfromthei.v.pharmacokineticparametersderivedbyfittingEquation(1)tothei.v.concentration–timedata:第25頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月然后利用PC軟件程序PCDCON提供的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)值解卷積算法以觀察的口服濃度數(shù)據(jù)（C(t)）評估口服吸收速率（f(t)）。Therateoforalabsorption(f(t))wasthenassessedontheobservedoralconcentrationdata(C(t))usingstandardnumericaldeconvolutionalgorithmspro-videdwiththePCsoftwareprogramPCDCON[18].第26頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月數(shù)據(jù)分析

為了評價(jià)相對生物利用度，我們對AUC和Cmax的log轉(zhuǎn)化比值進(jìn)行了誤差分析（ANOVA），分析時(shí)利用了SAS6.11中的GLM程序。模型考慮了下列誤差來源：順序、嵌入順序的志愿者、周期和治療。我們檢驗(yàn)了AUC和Cmax的兩個(gè)片面假設(shè)，適用于建立的90%置信區(qū)間的片劑和口服參比溶液之間的比率。Forpurposesofevaluatingrelativebioavailability,ananalysisofvariance(ANOVA)wasperformedonthelog-transformedratiosforAUCandCmaxusingtheGLMprocedureinSAS6.11.Thefollowingsourcesofvariationwereaccountedforinthemodel:sequence,subjectsnestedwithinsequence,period,andtreatment.Thetwoone-sidedhypothesis(p=0.05)wastestedforAUCandforCmaxwhereapplicablebyconstructingthe90%confidenceintervalsfortheratiobetweenthetabletformulationsandtheoralreferencesolution.第27頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)果

實(shí)驗(yàn)對象

參加絕對生物利用度實(shí)驗(yàn)的12名健康成年男性志愿者沒有事故全部完成了實(shí)驗(yàn)。志愿者的平均年齡是29.8歲（范圍是20-49歲）。他們的平均體重是80.6千克（范圍是67.7-96.8千克）。沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)的報(bào)道，在生命特征和實(shí)驗(yàn)試驗(yàn)中也沒有重大的臨床變化。All12healthyadultmenenrolledintheabsolutebioavailabilitystudycompletedthestudywithoutincident.Subjectsmeanagewas29.8years(range20–49years).Theirmeanbodyweightwas80.6kg(range67.7–96.8kg).Therewerenoreportedseri-ousadverseeventsandnoclinicallyimportantchangesinvitalsignsorlaboratorytests.第28頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月有24個(gè)成年男性志愿者參加了相對生物利用度的實(shí)驗(yàn)。他們的平均年齡和體重分別是26.9歲（范圍是18-43歲）和78.5千克（范圍是58.8-95.5千克）。十八個(gè)志愿者完成了實(shí)驗(yàn)。在中斷實(shí)驗(yàn)的六個(gè)人中，有五個(gè)是因?yàn)閷?shí)驗(yàn)時(shí)間太長退出，一個(gè)是因?yàn)楦喂z查升高而停止。其他人都有很好的耐受性，并且沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)。Fortherelativebioavailabilitystudy,24adultmenwereenrolled.Theirmeanageandweightwere26.9years(range18–43years)and78.5kg(range58.8–95.5kg),respectively.Eighteensubjectscompletedthestudy.Ofthesixsubjectswhodiscontinuedthestudy,fivedroppedoutduetothelengthofthestudyandonewasdiscontinuedduetoanelevationinhisliverfunctiontests.Otherwise,thetreatmentswerewelltoleratedandtherewerenoreportedseriousadverseevents第29頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月奈韋拉平的藥代動力學(xué)和生物利用度

血漿中奈韋拉平靜脈注射和口服劑量的濃度-時(shí)間曲線圖見圖2。靜脈注射后，平均藥代動力學(xué)的各項(xiàng)參數(shù)見表1。經(jīng)過37.5分鐘的注射后，奈韋拉平的血漿濃度呈雙指數(shù)下降。平均停留時(shí)間（81.4h）、分布和末期半衰期(0.38h對52.8h)表明奈韋拉平在人體內(nèi)有一個(gè)持續(xù)很久的藥代動力學(xué)作用時(shí)期。奈韋拉平的全身清除率(1.41L/h)與報(bào)道的奈韋拉平作為單一劑量服用的其它單劑量的實(shí)驗(yàn)一致。Theplasmaconcentration–timeprofilesofnevirapinei.v.andoraldosingareshowninFigure2.Themeanpharmacokineticdispositionparametersafteri.v.dosingarepresentedinTable1.Followingthe37.5mininfusionnevirapineplasmaconcentrationsdeclinedbiexponentially.Themeanresidencetime(81.4h)anddistributionandterminalphasehalf-lives(0.38hversus52.8h)indicatethatnevirapinehasaprolongedpharmacokineticdispositionphaseinhumans.Nevirapinesystemicclearance(1.41L:h)wasconsistentwithvaluesreportedinothersingledosetrialsinwhichnevirapinewasadministeredasasingledose.第30頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月口服50mg片劑和50mg參比溶液后，奈韋拉平的藥代動力學(xué)參數(shù)（MRT和t1/2）與靜脈注射后觀察到的結(jié)果一致(見表二）。口服參比溶液(0.98–1.07%)和片劑的AUC比率的90%置信區(qū)間表明這兩種形式在吸收程度上是等價(jià)的。奈韋拉平絕對生物利用度的點(diǎn)估計(jì)值，口服溶液是91%片劑是93%。平均奈韋拉平的生物利用度參數(shù)Cmax和Tmax表明奈韋拉平片劑比口服溶液吸收的更快。Thenevirapinepharmacokineticdispositionparameters(MRTandt1/2)followingthe50mgoraltabletand50mgoralreferencesolutionwereconsistentwiththeresultsobservedfollowingthei.v.dose(Table2).The90%confidenceintervalfortheratioofAUCbetweenthetabletcomparedtotheoralreferencesolution(0.98–1.07%)indicatedthatthetwooralformationswereequivalentwithrespecttoextentofabsorption.Thepointestimatesofnevirapineabsolutebioavailabilitywere91%fortheoralsolutionand93%forthetablet.OnaveragethenevirapinebioavailabilityparametersCmaxandTmaxsuggestthatnevirapinewasabsorbedmorerapidlyfromthetabletormulationthanfromtheoralsolution.第31頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月通過使用解卷積方法對成對的靜脈注射和口服數(shù)據(jù)對奈韋拉平的口服吸收速率進(jìn)行評估，這些數(shù)據(jù)是通過靜脈注射的藥代動力學(xué)參數(shù)構(gòu)建的理論單位脈沖響應(yīng)(Cδ(t))。積累的口服吸收曲線圖見圖3。他們表明在服用6小時(shí)后奈韋拉平幾乎完全被吸收。Assessmentoftherateofnevirapineoralabsorptionwasdonebyapplyingtechniquesofdeconvolutiontothepairedi.v.andoraldatausingthei.v.pharmacokineticparameterstoconstructthetheo-reticalunitimpulseresponse(cδ(t)).ThecumulativeoralabsorptionprofilesareillustratedinFigure3.Theyshowthatnevirapinewasgenerallynearlycompletelyabsorbedwithin6hofdosing.第32頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月在給藥后最初的48小時(shí)期間，在奈韋拉平血漿濃度-時(shí)間曲線圖上觀察到的二次極大值，在圖3的吸收曲線圖中作為多個(gè)振蕩出現(xiàn)。然而48小時(shí)后，去、解卷積圖的斜率沒有明顯的從零偏離，這表明，奈韋拉平的這兩種劑量或是給藥途徑的藥代動力學(xué)分布檢測不出不同。Thesecondarymaximaobservedinthenevirapineplasmaconcentration–timeprofilesduringtheinitial48hafterdosingappearedasmultipleoscilla-tionsontheabsorptionprofiles(Figure3,inserts).However,after48htheslopesofthedeconvolutionplotsdidnotdeviatemarkedlyfromzero,indicat-ingthattherewasnodetectablediscrepancyinthepharmacokineticdispositionofnevirapinebetweenthetwodosesorroutesofadministration.第33頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月口服200mg奈韋拉平片劑和200mg參比溶液的血藥濃度-時(shí)間曲線圖見圖2。從24到168小時(shí)，奈韋拉平的血漿濃度呈單指數(shù)下降，并且末期半衰期為38.4±8.1h。Theplasmaconcentration–timeprofilesofnevi-rapinefollowingthe200mgnevirapinetabletand200mgoralreferencesolutionareshowninFigure2.From24to168hplasmaconcentrationsofnevirapinedeclinedmonoexponentiallywithanappar-entterminalphasehalf-lifeof38.4±8.1h.第34頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月使用生物等效性標(biāo)準(zhǔn)，在奈韋拉平溶液和片劑的AUC(119±30對123±29μg·h/L)，峰濃度（2.1±0.4對1.8±0.4μg/mL）和達(dá)峰時(shí)間（3.0±1.2對3.7±2.0h）上沒有明顯的不同。總的來說，50mg和200mg劑量的藥代動力學(xué)參數(shù)的比較表明，奈韋拉平的劑量在200mg時(shí)能夠被很好的吸收Usingthebioequivalencecriteria,therewasnosignificantdifferencebetweenthesolutionandtabletwithrespecttonevirapineAUC(119±30versus123±29μg·h/L）,peakconcentration(2.1±0.4versus1.8±0.4μg/mL)orTmax(3.01±1.2versus3.7±2.0h).Over-all,comparisonofthepharmacokineticparametersbetweenthe50and200mgdosesindicatesthatnevirapineiswellabsorbedatthe200mgdose.第35頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)論

絕對和相對生物利用度的研究結(jié)果證明，口服50mg和200mg劑量的奈韋拉平能夠被很好的吸收。靜脈注射給藥，奈韋拉平表現(xiàn)出低的全身清除率(1.41L/h)和比全身體液總量都大的表觀分布容積(108L)，這表明奈韋拉平廣泛的分布到血管外組織。一個(gè)單獨(dú)的研究表明奈韋拉平通過血腦屏障到達(dá)腦髓液中的濃度與血漿中未結(jié)合的濃度相等（血漿蛋白的結(jié)合濃度是60%）。Theresultsoftheabsoluteandrelativebioavailabilitystudiesdemonstratethatnevirapineiswellabsorbedfollowingoraladministrationof50and200mgdoses.Followingi.v.administration,nevirapineexhibitedalowsystemicclearance(1.41L:h)andasteady-statevolumeofdistribution(108L)largerthantotalbodywaterindicatingthatnevirapinedistributesextensivelyintoextravasculartissues.Inaseparatestudynevirapinealsohasbeenshowntocrosstheblood–brainbarrierachievingconcentrationsincerebrospinalfluid(CSF)thatareequivalenttounboundconcentrationsinplasma(plasmaproteinbinding60%)第36頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月絕對生物利用度（F~90%）和藥代動力學(xué)參數(shù)(MRT,t1/2)表明奈韋拉平口服吸收好，并且在人體內(nèi)的作用時(shí)間長。假設(shè)肝的血流量（QH）是90L/h并且忽略了原藥的腎清除率，估算的奈韋拉平的肝提取率(ER=1-F)大約是0.1L/h，奈韋拉平的肝臟血液清除率（ClH=QH·ER）大約是9L/h。Theabsolutebioavailability(F~90%)andpharmacokineticdispositionparameters(MRT,t1/2)indicatethatnevirapineiswellabsorbedorallyandhasaprolongeddispositionphaseinhumans.Assuminganhepaticbloodflow(QH)of90L/handnegligiblerenalclearanceofparentdrug[8,9],theestimatedhepaticextractionratio(ER=1-F)ofnevirapineisapproximately0.1L/h,andthehepaticbloodclearance(ClH=QH·ER)ofnevirapineisapproximately9L/h.第37頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月這些數(shù)據(jù)表明奈韋拉平是一種低清除率的藥物，推測甚至在酶誘導(dǎo)的情況下，我們能夠觀察到全身清除率明顯的增加兩倍。

因?yàn)槟雾f拉平吸收迅速并且藥代動力學(xué)作用時(shí)間長，因此實(shí)驗(yàn)中血漿的取樣時(shí)間特別選擇了在口服吸收時(shí)大量的數(shù)據(jù)點(diǎn)。Thesedataindicatethatnevirapineisalowclearancedrug,presumablyevenunderconditionsofenzymeinductionwhereina2-foldincreaseinapparentsystemicclearancehasbeenobserved.Becauseofnevirapine’srapidabsorptionandprolongedpharmacokineticdispositionphase,theplasmasamplingtimesinthisstudywerechosenspecificallytogivealargernumberofdatapointsoverthetimeperiodoforalabsorption.第38頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月片劑和口服溶液的累加吸收曲線和估算的絕對生物利用度的相似性表明片劑的生物利用度對病人來說是存在的。早期研究證明奈韋拉平能夠與食物、抗酸藥和地達(dá)諾新（由一種堿性緩沖液制成）同服，而在生物利用度上卻沒有顯著變化。Thesimilarityofthecumulativeabsorptionprofilesandestimatesofabsolutebioavailabilitybetweenthetabletsandoralsolutionsuggestthatbioavailabilityfromthetabletshouldnotbeaproblemforpatients.Earlierstudieshavedemonstratedthatnevirapinecanbeadministeredwithfood,antacid[19],ordidanosine[20],whichisformulatedwithanalkalinebuffer,withoutanysignificantchangeinbioavailability.第39頁，課件共45頁，創(chuàng)作于2023年2月對任何受試者來說，在吸收階段的第二個(gè)極大值與生物利用度的下降無關(guān)，也不是只有片劑或是液體制劑有。在第24小時(shí)的二次極大值不只是液體制劑和片劑（50mg和200mg）有，靜脈注射中也能觀察到。通常，次級峰值的可能機(jī)制包括：兩相溶解、胃排空、特定位點(diǎn)的吸收、肝腸循環(huán)和其它生理現(xiàn)象。Thesecondarymaximaduringtheabsorptionphasewerenotassociatedwithafall-offinbioavailabilityforanyofthesubjects,andwerenotuniquetoeitherthetabletorsolutionformulat