雜質(zhì)控制與質(zhì)量標準培訓(xùn)匯報課件

藥物(雜質(zhì))質(zhì)控方法與質(zhì)量標準

研究培訓(xùn)匯報

2009.03.20－24

藥物(雜質(zhì))質(zhì)控方法與質(zhì)量標準

研究培訓(xùn)匯報1本次培訓(xùn)的主要內(nèi)容一化學(xué)藥物雜質(zhì)研究與標準制定方面（重點）二中藥質(zhì)量標準制定與分析方法驗證方面三

藥物安全性評價與GLP管理方面四國內(nèi)外質(zhì)量標準發(fā)展方面五輔料質(zhì)量標準方面六質(zhì)譜技術(shù)應(yīng)用方面本次培訓(xùn)的主要內(nèi)容2一、化學(xué)藥物雜質(zhì)研究與標準制定三個相關(guān)的指導(dǎo)原則(廣州藥檢所楊仲元)雜質(zhì)控制與測定方法(中檢所化藥張啟明)雜質(zhì)研究基本思路(醫(yī)藥生物技術(shù)研究所李眉)抗生素雜質(zhì)控制(中檢所抗生素胡昌勤)

一、化學(xué)藥物雜質(zhì)研究與標準制定三個相關(guān)的指導(dǎo)原則(廣州藥檢3二、中藥質(zhì)量標準1、中藥質(zhì)量標準制定的若干思路中檢所中藥室林瑞超強調(diào)中藥質(zhì)量控制理念2、中藥質(zhì)量標準制定與分析方法驗證藥典委王旭鑒別溶殘含量測定限度（轉(zhuǎn)移率）分析方法驗證指導(dǎo)原則（一部藥典附錄）加樣回收方法范圍二、中藥質(zhì)量標準1、中藥質(zhì)量標準制定的若干思路4三、安全性評價1、藥品質(zhì)量標準與安全性評價天津藥檢所唐元泰各種雜質(zhì)對人體的危害質(zhì)量標準中控制的限度2、新藥申報安全性研究方面資料的要求中檢所王秀文GLP試驗的范圍毒理研究關(guān)于推進實施[藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范]的通知未在國內(nèi)上市的化學(xué)原料藥及制劑、生物制品未在國內(nèi)上市的中藥有效成分、有效部位及制劑中藥注射劑的新藥2007.1.1起必須在經(jīng)過GLP認證的試驗室進行三、安全性評價1、藥品質(zhì)量標準與安全性評價5四、國內(nèi)外質(zhì)量標準發(fā)展藥典委王平理念性科學(xué)發(fā)展觀標準提高行動計劃2010年藥典制定統(tǒng)一標準時就高不就低淘汰落后的標準與工藝積極采用國外藥品標準的先進方法探索以企業(yè)為主體承擔藥品標準修訂工作的機制四、國內(nèi)外質(zhì)量標準發(fā)展藥典委王平理念性6五、輔料質(zhì)量標準中檢所輔料室孫會敏藥用輔料標準的制定原則起草標準的研究思路輔料中的雜質(zhì)控制六、質(zhì)譜技術(shù)應(yīng)用美國AB公司（美國應(yīng)用生物系統(tǒng)公司）質(zhì)譜的工作原理LC-MS在藥品雜質(zhì)和降解產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)和分析中應(yīng)用配套軟件系統(tǒng)的認證五、輔料質(zhì)量標準中檢所輔料室孫會敏7歸納總結(jié)一、雜質(zhì)的定義與分類二、國內(nèi)外雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要求三、雜質(zhì)研究的基本思路與方法四、雜質(zhì)控制標準（限度）制定原則五、分析方法驗證六、穩(wěn)定性試驗研究歸納總結(jié)一、雜質(zhì)的定義與分類8一、定義與分類ICH：藥物中存在的，化學(xué)結(jié)構(gòu)與該藥物不一致的任何成分

中國藥典：

附錄（雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則）任何影響藥品純度的物質(zhì)。凡例對于規(guī)定中的各種雜質(zhì)檢查項，系指在按既定工藝進行生產(chǎn)和正常貯藏過程中可能含有或產(chǎn)生并需要控制的雜質(zhì)。

一、定義與分類ICH：藥物中存在的，化學(xué)結(jié)構(gòu)與該藥物不一致的91、無機雜質(zhì)2、有機雜質(zhì)（特定雜質(zhì)、非特定雜質(zhì)）3、揮發(fā)性雜質(zhì)（殘留溶劑、其他揮發(fā)性雜質(zhì)）特定雜質(zhì)：指在標準中分別規(guī)定了明確的限度，并單獨進行控制的雜質(zhì)。包括結(jié)構(gòu)已知的和結(jié)構(gòu)未知的對于結(jié)構(gòu)未知的雜質(zhì)，在標準中一般用代號（如##雜質(zhì)A），并用相對保留時間（如相對保留時間0.8）來加以區(qū)分。分類1、無機雜質(zhì)分類10非特定雜質(zhì)指在標準中未單獨列出，而僅用一個通用的限度進行控制的一系列雜質(zhì)。非特定雜質(zhì)11二、國內(nèi)外雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要求ICH：人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（1990年美國、歐盟和日本三方組成）Q3A新原料藥的雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則Q3B新制劑的雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則Q3C殘留溶劑的研究指導(dǎo)原則二、國內(nèi)外雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要求ICH：人用藥品注冊技術(shù)要求12原料藥雜質(zhì)限度

最大日劑量報告限度鑒定限度質(zhì)控限度≤2g0.05%0.1%或1mg（取最小值）0.15%或1mg（取最小值）＞2g0.03%0.05%0.05%原料藥雜質(zhì)限度最大日劑量報告限度鑒定限度質(zhì)控限度≤2g13報告限度最大日劑量≤1g＞1g限度0.10%0.05%鑒定限度最大日劑量＜1mg1mg-10mg10mg-2g＞2g限度1.0%或5ug0.5%或20ug0.2%或2mg0.10%質(zhì)控限度最大日劑量＜10mg10mg-100mg100mg-2g＞2g限度1.0%或50ug0.5%或200ug0.2%或3mg0.15%制劑雜質(zhì)限度報告限度最大日劑量≤1g＞1g限度0.10%0.05%鑒定限14三個限度的含義報告限度：超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)在檢測報告中報告，并報告具體的檢測數(shù)據(jù)。鑒定限度：超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)進行定性分析，確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)。質(zhì)控限度：質(zhì)量標準中一般允許的雜質(zhì)限度，如制訂的限度高于此限度，則應(yīng)有充分依據(jù)。三個限度的含義報告限度：超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)在檢測報告中報告15

ICH規(guī)定

在原料藥質(zhì)量標準中任一非特定雜質(zhì)的限度不得過鑒定限度；

在制劑中可僅控制降解雜質(zhì)，在制劑質(zhì)量標準中任一非特定雜質(zhì)的限度不得過鑒定限度。

ICH規(guī)定

在原料藥質(zhì)量標準中任一非特定雜質(zhì)的限度16雜質(zhì)控制與質(zhì)量標準培訓(xùn)匯報課件171、滿足以下一點或幾點要求則可認為是某雜質(zhì)得到了合理控制：----當實測水平和擬接受的雜質(zhì)標準沒有超過FDA已批準同類藥品的雜質(zhì)水平；----當雜質(zhì)本身就是原料藥的主要代謝產(chǎn)物；----當實測水平和擬接受的雜質(zhì)標準得到科學(xué)文獻的充分論證；----當實測水平和擬接受的雜質(zhì)標準未超過體內(nèi)遺傳毒性研究的雜質(zhì)水平。FDA

仿制藥申請：原料藥雜質(zhì)控制指導(dǎo)原則1、滿足以下一點或幾點要求則可認為是某雜質(zhì)得到了合理控制：F182、藥物制劑質(zhì)量標準雜質(zhì)可接受限定不應(yīng)高于質(zhì)控水平（若USP對某雜質(zhì)有規(guī)定限度，則不能超過藥典限度）。降解雜質(zhì)實測水平超過藥典限度，需證實其合理性。若某特定降解雜質(zhì)的可接受限度未納入USP，應(yīng)與已批準制劑進行對比確認，保持該雜質(zhì)可接受限度與上市制劑實測水平一致。在其他一些情況下（如已有資料證明該雜質(zhì)毒性較大），降解雜質(zhì)可接受限度需要低于控制限度。非特定雜質(zhì)可接受限度可參考ICHQ3B中控制限度。2、藥物制劑質(zhì)量標準雜質(zhì)可接受限定不應(yīng)高于質(zhì)控水平（若USP19制定原料藥的雜質(zhì)標準名稱來源試樣檢測有效末期RLD實測擬定標準合理性證實雜質(zhì)A降解產(chǎn)物（水解）0.20%1.1%0.5%代謝產(chǎn)物雜質(zhì)B工藝雜質(zhì)0.10%0.01%0.15%ICH質(zhì)控限度雜質(zhì)C工藝雜質(zhì)0.09%0.07%0.15%ICH質(zhì)控限度雜質(zhì)D工藝雜質(zhì)0.11%0.02%0.15%ICH質(zhì)控限度雜質(zhì)E降解產(chǎn)物（氧化）0.30%1.0%1.0%基于RLD調(diào)節(jié)雜質(zhì)F（RRT2.55）工藝雜質(zhì)0.30%0.50%0.5%基于RLD調(diào)節(jié)任一未知雜質(zhì)＜0.07%＜0.05%0.10%ICH鑒定限度總雜質(zhì)1.4%3.5%2.0%低于RLD實測值制定原料藥的雜質(zhì)標準名稱來源試樣檢測有效末期RLD實測擬定標20制訂仿制劑的雜質(zhì)標準名稱來源原料藥實測值USP標準擬定標準合理性證實雜質(zhì)1工藝雜質(zhì)0.05%未載明0.15%ICH質(zhì)控限度雜質(zhì)2工藝降解（光）0.05%0.25%0.25%USP標準雜質(zhì)3工藝降解（氧化）0.10%0.25%0.25%USP標準任一未知雜質(zhì)0.05%0.1%0.10%ICH鑒定限度總雜質(zhì)0.30%0.75%0.75%USP標準制訂仿制劑的雜質(zhì)標準名稱來源原料藥實測值USP標準擬定標準合21國內(nèi)化藥雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則1、新原料藥和新制劑----應(yīng)按ICH的Q3A和Q3B進行研究，對于表觀含量在0.1%及以上的雜質(zhì)，以及表觀含量在0.1%以下的具有強烈生物作用的雜質(zhì)或毒性雜質(zhì)，應(yīng)予以定性或確證其結(jié)構(gòu)，對于穩(wěn)定性試驗中出現(xiàn)的降解產(chǎn)物，也應(yīng)按此規(guī)定進行研究。國內(nèi)化藥雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則1、新原料藥和新制劑22

----質(zhì)量標準中的雜質(zhì)檢查項目應(yīng)包括經(jīng)研究和穩(wěn)定性考察檢出的，并在批量生產(chǎn)中出現(xiàn)的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，并包括相應(yīng)的限度。除降解產(chǎn)物和毒性雜質(zhì)外，在原料中已控制的雜質(zhì)，在制劑中可不再控制。無機雜質(zhì)，根據(jù)生產(chǎn)工藝情況確定檢查項目，對于毒性的無機雜質(zhì)，應(yīng)在標準中規(guī)定檢查項。----質(zhì)量標準中的雜質(zhì)檢查項目應(yīng)包括經(jīng)研究和穩(wěn)定性考232、仿制產(chǎn)品

在仿制藥品的研制和生產(chǎn)中，如發(fā)現(xiàn)其雜質(zhì)模式與其原始開發(fā)藥品的不同，或與已有法定質(zhì)量標準規(guī)定不同，應(yīng)按上述方法進行研究，申報新的質(zhì)量標準或?qū)υ|(zhì)量標準進行修訂，并報有關(guān)藥監(jiān)部門審批。2、仿制產(chǎn)品在仿制藥品的研制和生產(chǎn)中，如發(fā)現(xiàn)其雜質(zhì)24幾個關(guān)注點1、共存的異構(gòu)體和抗生素多組分一般不作為雜質(zhì)檢查項目，作為共存物質(zhì)，必要時，在質(zhì)量標準中規(guī)定其比例，以保證生產(chǎn)用的原料藥與申報注冊時的一致性。但當共存物質(zhì)為毒性雜質(zhì)時，該物質(zhì)就不再認為是共存物質(zhì)。幾個關(guān)注點1、共存的異構(gòu)體和抗生素多組分一般不作為雜質(zhì)檢查項252、單一對映體藥物，其可能共存的其他對映體，應(yīng)作為雜質(zhì)檢查。消旋體藥物，當已有其單一對映體藥物的法定質(zhì)量標準時，應(yīng)在該消旋體藥物的質(zhì)量標準中設(shè)旋光度檢查項。2、單一對映體藥物，其可能共存的其他對映體，應(yīng)作為雜質(zhì)檢查。263、新藥研究中的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，或仿制藥研制中發(fā)現(xiàn)的新雜質(zhì)和新降解產(chǎn)物，應(yīng)進行分離純化制備，以供進行安全性和質(zhì)量研究。對于確實無法獲得的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，應(yīng)在申報資料和質(zhì)量標準起草說明中寫明理由。3、新藥研究中的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，或仿制藥研制中發(fā)現(xiàn)的新雜質(zhì)和274、在創(chuàng)新藥的研究過程中，已通過一系列的藥理毒理研究及臨床研究來證實該藥品的安全性，而研究所用的樣品本身會包含一定種類和數(shù)量的雜質(zhì)，如果在這些研究中并未明顯反映出與雜質(zhì)有關(guān)的毒副作用，即使有些雜質(zhì)的含量超出了附件1、附件2的質(zhì)控限度，仍可認為該雜質(zhì)的含量已通過了安全性的驗證。4、在創(chuàng)新藥的研究過程中，已通過一系列的藥理毒理研究及臨床研285、在此前提下，如果該雜質(zhì)的含量同時也在正常的制備工藝所允許的限度范圍內(nèi)，那么根據(jù)試驗樣品中雜質(zhì)的含量所確定的限度可認為是合理的。但由于動物與人體反應(yīng)的差異以及臨床病例數(shù)的限制，其申請上市時的安全性數(shù)據(jù)仍很有限，故新產(chǎn)品在上市后應(yīng)監(jiān)測不良反應(yīng)，并對新增加不良反應(yīng)的原因進行分析，如與雜質(zhì)相關(guān)，應(yīng)降低雜質(zhì)含量，制訂合理的限度。5、在此前提下，如果該雜質(zhì)的含量同時也在正常的制備工藝所允許296、如某雜質(zhì)也是該藥物在動物或人體中的主要代謝產(chǎn)物，則對該雜質(zhì)可不考慮其安全性，但仍需制訂合理的限度。雜質(zhì)控制與質(zhì)量標準培訓(xùn)匯報課件30三、雜質(zhì)研究的思路與方法基本方法無機雜質(zhì)研究：ICP-MS（電感耦合等離子體質(zhì)譜，陽離子）；離子色譜（陰離子）。揮發(fā)性雜質(zhì)：HS-GC（溶殘），GC-MS（其他揮發(fā)性雜質(zhì)）有機雜質(zhì)：HPLC、HPTLC、HPCE、LC-MS三、雜質(zhì)研究的思路與方法基本方法31溶劑殘留的研究與控制一類：5種，禁止使用二類：27種，限制使用，氯仿60PPM、甲醇3000PPM三類：27種，GMP要求限制使用，乙醇、乙醚等，限量0.5%四類：10種，無足夠毒理數(shù)據(jù)，異丙醚、石油醚等溶劑殘留的研究與控制一類：5種，禁止使用32雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則規(guī)定：殘留溶劑，應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝所用的溶劑及其殘留情況，確定檢查項目。對殘留的毒性溶劑，應(yīng)規(guī)定其檢查項目。申報要求：在原料藥的申報中，若無溶殘研究，一律退審；在制劑過程中使用了有機溶劑，也應(yīng)按規(guī)定進行溶殘研究。目前存在情況：申報單位隱瞞生產(chǎn)工藝所用溶劑，中檢所在復(fù)核標準時發(fā)現(xiàn)色譜圖中有其他雜峰，則按照殘留溶劑測定法規(guī)定，同時采用極性柱與非極性柱進行定性鑒定，必要時采用GC-MS確證，然后在進行定量測定。建議：申報單位也采用此方法進行溶殘研究。雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則規(guī)定：殘留溶劑，應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝所用的溶劑及其33有機雜質(zhì)的研究思路與方法雜質(zhì)譜分析（概念）：包括藥物中所有雜質(zhì)的種類、含量、來源及結(jié)構(gòu)等信息。藥學(xué)研究過程：預(yù)測、分離、鑒定、分析方法的建立、數(shù)據(jù)積累、制訂限度。安全性研究：采用雜質(zhì)純品進行毒理學(xué)研究；或?qū)Χ纠韺W(xué)和臨床用樣品中雜質(zhì)毒性的評估，為最終產(chǎn)品中雜質(zhì)限度的確定提供安全性依據(jù)。有機雜質(zhì)的研究思路與方法雜質(zhì)譜分析（概念）：包括藥物中所有34斑馬魚毒性快速評價平臺利用顯微注射的方法，對雜質(zhì)的胚胎毒性、神經(jīng)毒性、心臟毒性等進行評價優(yōu)點：僅需微量（ug級）的純品可用于試驗無需知道雜質(zhì)結(jié)構(gòu)實驗周期短（3、4天1個周期）斑馬魚毒性快速評價平臺35特定的降解反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)制備HPLC分離雜質(zhì)斑馬魚平臺進行毒性評價雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)分析顯微注射微量雜質(zhì)到斑馬魚胚胎觀察胚胎的發(fā)育過程選擇特定的靶基因通過分子生物學(xué)方法觀察其變化結(jié)合形態(tài)觀察對毒性結(jié)果進行判斷特定的降解反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)制備HPLC分離雜質(zhì)斑馬魚平臺進行毒性36預(yù)測：1、分析起始原料中可能存在的雜質(zhì)2、分析合成過程中副反應(yīng)引入的雜質(zhì)3、分析合成過程中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物

通過強制降解試驗，分析潛在的降解產(chǎn)物，考察藥品在酸、堿、高溫、光照、氧化等因素影響下的降解產(chǎn)物。預(yù)測：1、分析起始原料中可能存在的雜質(zhì)37雜質(zhì)控制與質(zhì)量標準培訓(xùn)匯報課件38雜質(zhì)控制與質(zhì)量標準培訓(xùn)匯報課件39制劑中雜質(zhì)來源的分析原料藥引入的雜質(zhì)降解產(chǎn)物（制劑雜質(zhì)研究的重點）制劑制備過程產(chǎn)生的雜質(zhì)貯藏期間的降解產(chǎn)物原料藥與輔料相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì)復(fù)方制劑各組分相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì)制劑中雜質(zhì)來源的分析原料藥引入的雜質(zhì)40雜質(zhì)控制與質(zhì)量標準培訓(xùn)匯報課件41雜質(zhì)控制與質(zhì)量標準培訓(xùn)匯報課件42分離與鑒定色譜分離技術(shù)TLC、GC、HPLC、UPLC鑒定結(jié)構(gòu)LC-MS技術(shù)根據(jù)雜質(zhì)來源、產(chǎn)生條件，結(jié)合母核的質(zhì)譜裂解規(guī)律推斷雜質(zhì)的可能結(jié)構(gòu)。1、鑒定未知同系物：紫外光譜圖得到有關(guān)母核結(jié)構(gòu)的信息一級質(zhì)譜得到分子量二級質(zhì)譜得到碎片峰信息，推斷出有關(guān)取代基的情況利用色譜保留行為來驗證推測結(jié)果是否正確分離與鑒定色譜分離技術(shù)TLC、GC、HPLC、UPLC432、鑒定未知降解雜質(zhì)結(jié)構(gòu)對于反應(yīng)機理已知的降解雜質(zhì)：根據(jù)反應(yīng)原理設(shè)計加速實驗一級質(zhì)譜得到分子量信息二級質(zhì)譜得到碎片峰信息，進一步推測降解產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)利用UV特征和色譜保留行為來驗證推測結(jié)果是否正確2、鑒定未知降解雜質(zhì)結(jié)構(gòu)443、確定未知雜質(zhì)推測雜質(zhì)的可能結(jié)構(gòu)反合成推測的可能雜質(zhì)LC/MS通過質(zhì)譜裂解規(guī)律和色譜保留時間確定所推測雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的準確性3、確定未知雜質(zhì)45雜質(zhì)分析方法的研究色譜方法（HPLC、TLC、GC）分析方法各有局限，注意不同原理分析方法間的相互補充和驗證采用HPLC，應(yīng)能回答以下幾個問題：是否有雜質(zhì)吸附到色譜柱上未被洗脫？是否有雜質(zhì)在色譜柱上未被保留，隨流動相一起出來？是否所檢測到的色譜峰存在共出峰？是否所有峰能被檢測器檢測到？雜質(zhì)分析方法的研究色譜方法（HPLC、TLC、GC）46此外，還應(yīng)考慮溶液是否穩(wěn)定、方法本身是否引起藥物降解？此外，還應(yīng)考慮溶液是否穩(wěn)定、方法本身是否引起藥物降解？47雜質(zhì)的定量方法-HPLC法峰面積歸一法-簡便、快捷、重現(xiàn)不加校正因子的主成分自身對照法-解決雜質(zhì)量與主成分量不在同一線性范圍內(nèi)加校正因子的主成分自身對照法-解決雜質(zhì)與主成分響應(yīng)值不一致雜質(zhì)對照法-定位、定量準確雜質(zhì)的定量方法-HPLC法峰面積歸一法-簡便、快捷、重現(xiàn)48雜質(zhì)限度的確定創(chuàng)新藥物雜質(zhì)限度確定的思路

安全性評價-綜合藥學(xué)、藥理毒理及臨床研究結(jié)果----含有一定雜質(zhì)量樣品的安全性試驗和臨床試驗----雜質(zhì)單體直接進行安全性評價----參考相關(guān)文獻生產(chǎn)可行性評價-考慮工藝的正常波動----分別計算各批樣品中該雜質(zhì)的平均值與標準差，平均值+3*SD產(chǎn)品穩(wěn)定性評價-考慮穩(wěn)定性的影響因素雜質(zhì)限度的確定創(chuàng)新藥物雜質(zhì)限度確定的思路49創(chuàng)新藥雜質(zhì)研究的階段性申報臨床階段應(yīng)對已有批次產(chǎn)品的雜質(zhì)進行比較全面的檢測，根據(jù)安全性研究用樣品的雜質(zhì)含量情況來證明臨床研究用藥品是安全的。申報生產(chǎn)階段臨床研究結(jié)束后，應(yīng)將放大生產(chǎn)的樣品與臨床研究樣品中的雜質(zhì)進行詳細比較；如因生產(chǎn)規(guī)模放大而產(chǎn)生了新的雜質(zhì)，或已有雜質(zhì)含量超過原有的限度時，應(yīng)根據(jù)ICH規(guī)定的限度來判斷該雜質(zhì)的含量是否合理，如不合理，應(yīng)參照決策樹來考慮下一步研究。創(chuàng)新藥雜質(zhì)研究的階段性申報臨床階段應(yīng)對已有批次產(chǎn)品50仿制藥物雜質(zhì)限度確定的思路確定依據(jù)---指導(dǎo)原則要求（報告限度、鑒定限度、質(zhì)控限度）---擬仿品質(zhì)量標準（該質(zhì)量標準是否完善）---擬仿品實測結(jié)果（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）---試制樣品研究結(jié)果（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）---相關(guān)文獻資料仿制藥物雜質(zhì)限度確定的思路確定依據(jù)511、直接采用擬仿品質(zhì)量標準中限度----擬仿品質(zhì)量標準中雜質(zhì)控制方法規(guī)范、完善----擬仿品質(zhì)量標準中檢測方法適用于試制樣品----試制樣品雜質(zhì)水平不超過擬仿品（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）1、直接采用擬仿品質(zhì)量標準中限度522、以擬仿品質(zhì)量標準中方法及限度為基礎(chǔ)，放寬對個別單一雜質(zhì)的控制（慎重）----擬仿品質(zhì)量標準中雜質(zhì)控制方法規(guī)范、完善----擬仿品質(zhì)量標準中檢測方法適用于試制樣品----試制樣品雜質(zhì)譜與擬仿品一致，個別已知雜質(zhì)通過改進工藝，含量已降至較低水平，但仍超過擬仿品標準中限度，在有充分的安全性支持的情況下（比如該雜質(zhì)為人體內(nèi)主要代謝物質(zhì)）2、以擬仿品質(zhì)量標準中方法及限度為基礎(chǔ)，放寬對個別單一雜質(zhì)的533、以擬仿品質(zhì)量標準中方法及限度為基礎(chǔ)，增加對單一雜質(zhì)的控制----擬仿品質(zhì)量標準中雜質(zhì)控制方法規(guī)范、完善----擬仿品質(zhì)量標準中檢測方法適用于試制樣品----試制樣品已知雜質(zhì)水平不超過擬仿品----有超過鑒定限度的新雜質(zhì)，經(jīng)過改進工藝后仍超過鑒定限度，但已確證其結(jié)構(gòu)，有安全性支持的情況下根據(jù)樣品實際的雜質(zhì)水平、安全性可支持的雜質(zhì)水平綜合考慮確定雜質(zhì)限度。3、以擬仿品質(zhì)量標準中方法及限度為基礎(chǔ)，增加對單一雜質(zhì)的控制544、根據(jù)指導(dǎo)原則、對比研究結(jié)果確定限度適合以下情況----擬仿品質(zhì)量標準中雜質(zhì)控制方法不完善----擬仿品質(zhì)量標準中無有關(guān)物質(zhì)檢查項----試制樣品雜質(zhì)譜或雜質(zhì)含量與擬仿品有較大差異（高于擬仿品實測值2倍）根據(jù)指導(dǎo)原則中限度控制要求、樣品實際的雜質(zhì)水平、安全性資料可支持的雜質(zhì)水平綜合考慮，確定各已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)（非特定雜質(zhì)）、總雜質(zhì)限度與新藥的雜質(zhì)限度確定原則一致4、根據(jù)指導(dǎo)原則、對比研究結(jié)果確定限度55其他類的新藥雜質(zhì)研究限度確定的思路改變給藥途徑的產(chǎn)品，其雜質(zhì)限度的確定參照創(chuàng)新藥物的要求。改劑型不改變給藥途徑，如果能獲得上市的對照樣品，可參照仿制藥的研究思路，在詳細的質(zhì)量對比研究的基礎(chǔ)上，確定雜質(zhì)的限度。如果不能獲得對照樣品，應(yīng)按照創(chuàng)新藥物的要求確定雜質(zhì)限度，或通過詳細的安全性試驗來證明已有的雜質(zhì)限度是安全的其他類的新藥雜質(zhì)研究限度確定的思路改變給藥途徑的產(chǎn)品，其雜質(zhì)56復(fù)方制劑的雜質(zhì)研究雜質(zhì)的預(yù)測……主藥的穩(wěn)定性將不穩(wěn)定主藥的降解產(chǎn)物和主藥帶進的毒性雜質(zhì)或含量較高的雜質(zhì)（已知雜質(zhì)）作為重點，在無法兼顧其他雜質(zhì)時，首先保證此類雜質(zhì)監(jiān)控。……主藥之間、主藥與輔料之間的相容性主藥之間的相互作用，應(yīng)作為重點復(fù)方制劑的雜質(zhì)研究雜質(zhì)的預(yù)測57研究的思路1、復(fù)方制劑中的已知雜質(zhì)，應(yīng)采用雜質(zhì)對照品法進行檢查2、復(fù)方制劑中各雜質(zhì)結(jié)構(gòu)相近時，在確保方法專屬性的前提下，可采用一種色譜條件進行雜質(zhì)研究3、各雜質(zhì)結(jié)構(gòu)差異較大，可采用不同檢測方法進行研究4、各主藥穩(wěn)定性相差較大時，可針對不穩(wěn)定主藥的雜質(zhì)進行研究5、各主藥含量相差較大，但穩(wěn)定性均較好，可針對量大的主藥進行研究研究的思路586、各主藥穩(wěn)定均較差，或者各主藥量相近、穩(wěn)定性也相近時，建議均進行相應(yīng)雜質(zhì)的研究7、對組分較（多復(fù)方氨基酸、多種維生素），應(yīng)詳細分析各組分的穩(wěn)定性情況，有針對性地進行雜質(zhì)研究。重點要關(guān)注方法的專屬性8、對多層片但不同片層含不同成分的，如能（切開、分揀）用物理方法簡單分離，可參照單方制劑來進行雜質(zhì)研究。但應(yīng)證明主藥之間無遷移現(xiàn)象。6、各主藥穩(wěn)定均較差，或者各主藥量相近、穩(wěn)定性也相近時，建議59雜質(zhì)歸屬……相關(guān)文獻分析各主藥獨自的已知雜質(zhì)……HPLC-MS進行定性歸屬根據(jù)雜質(zhì)的分子離子峰、特征基團的特征峰、特征元素產(chǎn)生的特征峰雜質(zhì)定量……對已知雜質(zhì)最好用雜質(zhì)對照品……對未知雜質(zhì)建議采用含量較小（或響應(yīng)較弱）的主成分來進行對照……對于各主成分含量相近、響應(yīng)因子也相近時可采用峰面積的平均值來計算雜質(zhì)歸屬60質(zhì)量標準中雜質(zhì)對照品的使用1、色譜系統(tǒng)適用性試驗需要2、該雜質(zhì)與主成分的相對響應(yīng)因子差異過大（超出0.5-2.0）時，特別是響應(yīng)因子較小的雜質(zhì)，怕低估其雜質(zhì)含量。3、該雜質(zhì)的毒性較大，需要專門嚴格控制4、雜質(zhì)定位需要質(zhì)量標準中雜質(zhì)對照品的使用1、色譜系統(tǒng)適用性試驗需要61質(zhì)量標準中雜質(zhì)的命名1、通用名稱

該雜質(zhì)也是一個藥物，且已有藥品通用名稱2、化學(xué)名稱沒有藥品通用名稱，且化學(xué)名稱比較簡單3、“##雜質(zhì)A、##雜質(zhì)B”的命名形式化學(xué)名稱比較長，使用不方便易出現(xiàn)差錯

質(zhì)量標準中雜質(zhì)的命名1、通用名稱62需要注意的幾點：1、使用簡稱要謹慎2、當只有一個已知雜質(zhì)時，仍要用##雜質(zhì)A，給將來增加雜質(zhì)時命名留空間。3、質(zhì)量標準中，第一次出現(xiàn)，按照“##（活性組分）雜質(zhì)A對照品”給出全稱，再次提到可簡稱“雜質(zhì)A”4、“##（活性組分）雜質(zhì)A對照品”不應(yīng)寫成“鹽酸##雜質(zhì)A對照品”5、在B品種中采用的化學(xué)對照品在A品種已出現(xiàn)過，應(yīng)使用A品種中已出現(xiàn)的對照品全稱，同時在括號中給出該雜質(zhì)在B品種中的命名。需要注意的幾點：63分析方法的驗證藥典附錄-藥品質(zhì)量標準分析方法驗證指導(dǎo)原則審評中心電子刊物引用ICH–有關(guān)物質(zhì)檢測方法驗證的可接受標準雜質(zhì)檢測方法的驗證項目：定量測定準確度、精密度、專屬性、定量限、線性、范圍、耐用性限度檢測專屬性、檢測限、耐用性重點在于專屬性和靈敏度的驗證分析方法的驗證藥典附錄-藥品質(zhì)量標準分析方法驗證指導(dǎo)原則64專屬性雜質(zhì)可得---最難分離物質(zhì)的分離試驗、粗品中間體分離試驗、輔料與雜質(zhì)及主成分的分離試驗雜質(zhì)不可得---強制降解試驗、與另一成熟方法比對峰純度（二極管陣列、質(zhì)譜，改變流動相比例）方法不夠?qū)贂r，應(yīng)多個方法予以補充專屬性65破壞性試驗酸降解，一般用0.1M-1M鹽酸或硫酸堿降解，一般用0.1M-1M的氫氧化鈉溶液氧化降解，用合適濃度的過氧化氫溶液必要時可以加熱高溫試驗，通常高于加速試驗溫度的10℃，如50℃、60℃。光照試驗，可采用4500LX注意：對于原料藥要考慮水溶液或混懸液的降解，考慮在不同PH值條件下的降解破壞性試驗酸降解，一般用0.1M-1M鹽酸或硫酸66靈敏度：試樣中能被檢測（或定量）的最低量通常用檢測限及定量限表征

直觀評價、信噪比、響應(yīng)值的標準差和斜率獲得注意：定量限應(yīng)多次進樣，考察RSD小于一定數(shù)量，定量限應(yīng)在規(guī)定限度之下，最好為其1/10以下，最好給出試樣中的最低量，而不僅是進樣量。靈敏度：試樣中能被檢測（或定量）的最低量通常用檢測限及定量限67精密度多次取樣檢測結(jié)果中間精密度可以2人，用兩個數(shù)據(jù)與平均值的偏差來評價準確度已知雜質(zhì)，用加樣回收率來評價線性若雜質(zhì)檢測與含量測定方法相同，線性范圍可應(yīng)為雜質(zhì)限度的-20%至含量限度（上限）的+20%間精密度多次取樣檢測結(jié)果68耐用性：在驗證方法耐用性時色譜柱可選擇相同類型的色譜柱根據(jù)色譜柱制備工藝分類A型金屬殘留量較大B型硅膠純度較高E型內(nèi)嵌極性基團或極性基團封尾（在05版藥典操作規(guī)程中，將國內(nèi)市場供應(yīng)的色譜柱的類型已標出）耐用性：在驗證方法耐用性時色譜柱可選擇相同類型的色譜柱69穩(wěn)定性研究分類分類時間條件備注影響因素（考察極端條件下藥品固有的穩(wěn)定性，了解其降解途徑＆可能的降解產(chǎn)物；為處方篩選、貯藏條件、包裝提供依據(jù)；估測加速長期試驗溫度＆濕度）0、5、10天高溫60－40±2°原料及口服固體制劑去包裝、液體制劑及粉針帶包裝光照4500±500Lx高濕90－75±5％加速試驗（為包裝及運輸貯藏提供依據(jù)，粗略評估有效期）0、1、2、3、6月40±2°75±5％40±2°20±2％半透性容器包裝30±2°65±5％40°不合格或乳劑、混懸劑、軟膏、乳膏、糊劑、凝膠劑、栓劑、眼膏、氣霧劑、泡騰片25±2°60±10％溫度敏感長期試驗（確定包裝材料、貯藏條件＆有效期）0、3、6、9、12、18、24、3625±2°6