大環(huán)內(nèi)酯與氣道炎癥課件

1整理課件11整理課件116環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)乙酰螺旋霉素麥迪霉素吉他霉素交沙霉素

大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物14環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)紅霉素克拉霉素羅紅霉素15環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)阿奇霉素

2整理課件216環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi) 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物紅霉素阿奇霉素整理課件23大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗炎作用可能的機(jī)制

①減少黏液分泌，抑制MUC5AC基因表達(dá) ②前炎癥因子產(chǎn)生↓

③抑制細(xì)胞因子如IL-5、8、6、10等

④抑制氣道中性粒細(xì)胞聚集和增殖 ⑤抑制淋巴細(xì)胞的活性 ⑥全身炎癥反應(yīng)↓

⑦改善巨噬細(xì)胞對(duì)凋亡上皮細(xì)胞的吞噬 ⑧抑制和破壞生物膜的形成 ⑨抑制纖維化形成 ⑩促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，減少反流和微量誤吸等BabuKSetal.RespirMed.2013:800整理課件33大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗炎作用可能的機(jī)制BabuKSetal.影響體外藥敏活性的因素4①折點(diǎn)不同：CLSI或EUCAST②微生物：野生型還是黏液型③生物膜是否存在④抗菌藥物濃度⑤抗菌藥物是否聯(lián)合⑥定植還是感染⑦抗菌藥物在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）整理課件4影響體外藥敏活性的因素4①折點(diǎn)不同：CLSI或EUCAST銅綠假單胞菌的耐藥率變化5CAZCIPTOBIPMMEMMICBIC耐藥率%LutzLetal.BMCMicrobiology.2012:196整理課件5銅綠假單胞菌的耐藥率變化5CAZCIPTOBIPMMEMMI銅綠假單胞菌生物膜對(duì)抗菌藥物敏感性影響抗菌藥物

CAZ CIP TOB IPM MEMMIC50/BIC50

（mg/L）

2/8 0.5/1 2/4 1/16 0.5/2MIC90/BIC90

（mg/L）

16/256 16/64 64/64 16/256 4/326LutzLetal.BMCMicrobiology.2012:196整理課件6銅綠假單胞菌生物膜對(duì)抗菌藥物敏感性影響抗菌藥物MIC50/B阿奇霉素改變抗銅綠藥物敏感性7從耐藥到敏感從耐藥到中介CAZAZM（mg/L）28CIP28TOB28IPM28MEM28LutzLetal.BMCMicrobiology.2012:196整理課件7阿奇霉素改變抗銅綠藥物敏感性7從耐藥到敏感從耐藥到中介CAZ阿奇霉素改變抗銅綠藥物敏感性?xún)?yōu)于克拉霉素8從耐藥到敏感從耐藥到中介L(zhǎng)utzLetal.BMCMicrobiology.2012:196282828CIP（AZM）CIP（CLR）MEM（AZM）MEM（CLR）28整理課件8阿奇霉素改變抗銅綠藥物敏感性?xún)?yōu)于克拉霉素8從耐藥到敏感從耐藥9BabuKSetal.RespirMed.2013:800大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)對(duì)哮喘的作用

癥狀的控制 降低BHR

肺功能的改善 減少OCS使用 改善QOL

減輕氣道炎癥（痰EOS、NEU等） 減輕全身炎癥 藥物安全整理課件99BabuKSetal.RespirMed.20110癥狀的控制降低BHR肺功能的改善減少OCS使用改善QOL減輕氣道炎癥減輕全身炎癥藥物安全AmayasuBlackKamada

17例治療8w 219例治療6w19例兒童12wKostadima75例治療8wKraftNelsonShoji

55例治療6w75例治療52w14例治療8wCp+大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)對(duì)哮喘的作用

研究結(jié)果BabuKSetal.RespirMed.2013:800整理課件1010癥狀的控制減少OCS使用減輕氣道炎癥Amayasu 111AZISAST臨床研究（嚴(yán)重哮喘）隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照針對(duì)109例嚴(yán)重哮喘患者干預(yù)：阿奇霉素250mgqd，第一周，后3次/周共26w觀察指標(biāo)：嚴(yán)重加重次數(shù)、需要抗生素治療的LRTI、肺功能、哮喘控制（ACQ）和哮喘生活質(zhì)量（AQLQ）等BrusselleGGetal.Throax.2013整理課件1111AZISAST臨床研究（嚴(yán)重哮喘）BrusselleG1226w阿奇霉素治療對(duì)哮喘QOL改善

AQLQ治療前后的變化

0.32（0.08-0.57）*

0.20（-0.01-0.57）安慰劑

阿奇霉素BrusselleGGetal.Throax.2013整理課件121226w阿奇霉素治療對(duì)哮喘QOL改善安慰劑 阿奇霉素整理課0.40306090120150180210天阿奇霉素預(yù)防嚴(yán)重哮喘的急性發(fā)作

26w無(wú)嚴(yán)重哮喘發(fā)作和/或需抗生素治療的LRTI

1.0 0.8 0.6—安慰劑

—阿奇霉素0.20.0BrusselleGGetal.Throax.2013整理課件130.40306090120150180210天阿奇霉素預(yù)防140.40306090120150180210天BrusselleGGetal.Throax.2013—安慰劑

—阿奇霉素0.20.0阿奇霉素預(yù)防嚴(yán)重哮喘的急性發(fā)作

1.0

非嗜酸粒細(xì)胞嚴(yán)重哮喘

0.8 0.6整理課件14140.40306090120150180210天Brus16大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)治療哮喘結(jié)果差異原因

1.研究中人數(shù)差異

2.不同的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

3.各類(lèi)哮喘表型不同

4.是否存在慢性感染（如肺炎衣原體）

5.選擇測(cè)定研究終點(diǎn)不同BabuKSetal.RespirMed.2013:800整理課件1516大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)治療哮喘結(jié)果差異原因BabuKSetal大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)對(duì)COPD的作用17I.癥狀的控制II.減少急性加重次數(shù)III.肺功能的改善IV.減少OCS使用V.改善QOLVI.減輕氣道炎癥VII.減輕全身炎癥VIII.藥物安全BabuKSetal.RespirMed.2013:800整理課件16大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)對(duì)COPD的作用17I.癥狀的控制II.減少大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)對(duì)COPD的作用18延長(zhǎng)距下次AE天數(shù)減少急性加重次數(shù)肺功能的改善減少OCS使用改善QOL減輕氣道炎癥減輕全身炎癥藥物安全Albert1577例12mHeetal36例6mBlasi22例6mSeemungal109例12mBanerjee67例3mSethi1157例12mBabuKSetal.RespirMed.2013:800整理課件17大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)對(duì)COPD的作用18延長(zhǎng)距下次AE天數(shù)減少急性加重?zé)oCOPD急性加重的%19

阿奇霉素預(yù)防AECOPD1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0204006080100120140160180200220240260280300320340360

隨訪（天數(shù)）AbertRKetal.NEnglJMed.2011:689

阿奇霉素250mg/dx1年

阿奇霉素（n=558）

安慰劑（n=559）P<0.001整理課件18無(wú)COPD急性加重的%19 阿奇霉素預(yù)防AECOPD0.92參加研究人數(shù)20

阿奇霉素預(yù)防AECOPD250200150100 50 00≤7.51AbertRKetal.NEnglJMed.2011:6890.01-1.501.51-3.03.01-4.54.51-66.01-7.5

急性加重/人-年—阿奇霉素—安慰劑整理課件19參加研究人數(shù)20 阿奇霉素預(yù)防AECOPD2000≤7.51阿奇霉素減少AE和改善生活質(zhì)量阿奇霉素安慰劑P至第一次AE平均 天數(shù)

AE次數(shù)/人-年

SGRQ評(píng)分改善

聽(tīng)力下降%

226 1.482.8±12.1↓

25%

174 1.830.6±11.4↓

20%

<0.001 0.010.7395%CI0.63-0.84 0.006

0.0421AbertRKetal.NEnglJMed.2011:689整理課件20阿奇霉素減少AE和改善生活質(zhì)量阿奇霉素安慰劑P至第一次AE平22PomaresXetal.InternationalJCOPD.2011:449

阿奇霉素與嚴(yán)重及反復(fù)加重的COPD回顧性研究：針對(duì)嚴(yán)重反復(fù)發(fā)作（>4次/年）或銅綠假單胞菌定植的COPD患者治療：20例接受阿奇霉素500mg/次，每周3次隔日共12m觀察指標(biāo)：AECOPD次數(shù)、住院次數(shù)、住院天數(shù)、細(xì)菌感染的變化等。整理課件2122PomaresXetal.Internation23AECOPD次數(shù)住院次數(shù)住院天數(shù)6.8+/-2.82.8+/-2.5

61.2%↓3.6+/-2.8 1.4+/-1.525.0+/-32.2阿奇霉素對(duì)重度COPD的價(jià)值

未用阿奇霉素的1年 應(yīng)用阿奇霉素的1年

43.7+/-21.4

42.8%↓ 58.9%↓PomaresXetal.InternationalJCOPD.2011:449整理課件2223AECOPD次數(shù)住院次數(shù)住院天數(shù)6.8+/-2.82.8阿奇霉素對(duì)重度COPD的價(jià)值24AECOPD次數(shù)住院次數(shù)住院天數(shù)

70%↓9.0+/-2.3 2.7+/-2.2

70.8%↓4.4+/-2.6 1.2+/-1.444.1+/-17.5

57%↓19+/-25未用阿奇霉素的1年應(yīng)用阿奇霉素的1年P(guān)omaresXetal.InternationalJCOPD.2011:449整理課件23阿奇霉素對(duì)重度COPD的價(jià)值24AECOPD次數(shù)住院次數(shù)住院阿奇霉素對(duì)重度COPD的價(jià)值25AECOPD次數(shù)住院次數(shù)住院天數(shù)2.6+/-2.043.5%↓1.8+/-1.74.6+/-2.2

47.1%↓

3.4+/-1.650.4+/-23.934+/-38.5未用阿奇霉素的1年應(yīng)用阿奇霉素的1年分離到銅綠假單胞菌NS

NS32.5%↓PomaresXetal.InternationalJCOPD.2011:449整理課件24阿奇霉素對(duì)重度COPD的價(jià)值25AECOPD次數(shù)住院次數(shù)住院26銅綠慢性定植阿奇霉素減少AECOPD頻率

PPMPomaresXetal.InternationalJCOPD.2011:449整理課件2526銅綠慢性定植阿奇霉素減少AECOPD頻率 PPM整理課件27大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗炎與支氣管擴(kuò)張癥

癥狀控制 減少痰量 減少急性加重 延長(zhǎng)下次急性加重的天數(shù) 改善肺功能 改善QOL

降低細(xì)菌負(fù)荷 改善活動(dòng)能力BabuKSetal.RespirMed.2013:800整理課件2627大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗炎與支氣管擴(kuò)張癥BabuKSetal.28大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗炎與支氣管擴(kuò)張癥

癥狀控制減少痰量減少急性加重延長(zhǎng)下次AE天數(shù)改善肺功能改善QOL降低細(xì)菌負(fù)荷改善活動(dòng)能力Yalcin34例兒童3mDavies39例10m

減少靜脈抗菌藥物的應(yīng)用BabuKSetal.RespirMed.2013:800整理課件2728大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗炎與支氣管擴(kuò)張癥減少痰量改善肺功能Yalci29

支氣管擴(kuò)張癥急性加重定義

出現(xiàn)超過(guò)1種以上的肺部癥狀或原癥狀加重 （癥狀：痰量、膿痰或呼吸困難）， 需要抗菌藥物治療不完整：無(wú)持續(xù)時(shí)間等，對(duì)支氣管擴(kuò)張癥其他癥狀未提及WongCetal.Lancet.2012:660整理課件2829 支氣管擴(kuò)張癥急性加重定義WongCetal.30

EMBRACE研究隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)癥多中心研究入選支氣管擴(kuò)張癥患者共141例阿奇霉素71例，安慰劑組70例治療：阿奇霉素500mg/d隔日口服，持續(xù)6月觀察指標(biāo)：6個(gè)月間急性加重、肺功能、QOL的改善WongCetal.Lancet.2012:660整理課件2930 EMBRACE研究WongCetal.Lanc310.59/人/年1.57/人/年62%阿奇霉素治療顯著減少急性發(fā)作整理課件30310.59/人/年1.57/人/年62%阿奇霉素治療顯著減阿奇霉素治療顯著減少急性發(fā)作停止治療后的6個(gè)月

1.57 42% 1.5862%0.59

6個(gè)月的治療WongCetal.Lancet.2012:660

阿奇霉素

平均急性加重次數(shù)/人/年RR0.38（0.26-0.54）安慰劑

RR0.58（0.46-0.74）2.73整理課件31阿奇霉素治療顯著減少急性發(fā)作停止治療后的6個(gè)月 1.57 6阿奇霉素治療顯著減少急性發(fā)作

阿奇霉素

至少1次以上的急性加重

RR0.48（0.32-0.71）

66% 52% 31%

6個(gè)月的治療WongCetal.Lancet.2012:660安慰劑

RR0.75（0.61-0.93）

83% 25% 62%

停止治療后的6個(gè)月整理課件32阿奇霉素治療顯著減少急性發(fā)作 阿奇霉素安慰劑整理課件阿奇霉素治療顯著減少急性發(fā)作停止治療后的6個(gè)月RR0.34（0.20-0.56）RR0.44（0.29-0.65）至第一次急性加重的天數(shù)（至少超過(guò)25%的患者）

239d104d 85d 21d

6個(gè)月的治療WongCetal.Lancet.2012:660阿奇霉素安慰劑整理課件33阿奇霉素治療顯著減少急性發(fā)作停止治療后的6個(gè)月RR0.34阿奇霉素減輕癥狀的影響阿奇霉素安慰劑差別（95%CI）總分癥狀活動(dòng)影響

-5.17-10.69 -0.93 -4.60-1.92-3.99 0.64-0.83-3.25（-7.21-0.72）-6.70（-13.37--0.04）-1.58（-7.31-4.12）-3.73（-8.23-0.75）35WongCetal.Lancet.2012:660整理課件34阿奇霉素減輕癥狀的影響阿奇霉素安慰劑差別（95%CI）總分 36

BAT臨床研究荷蘭14家醫(yī)院進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究83例支氣管擴(kuò)張門(mén)診患者，在近1年≥3次AE治療：阿奇霉素250mg/d連續(xù)12個(gè)月觀察指標(biāo)：12月研究期間的AE次數(shù)、肺功能、痰細(xì)菌學(xué)、炎癥標(biāo)記物、不良反應(yīng)、癥狀評(píng)分、生活質(zhì)量。AltenburgJetal.JAMA.2013:1251整理課件3536 BAT臨床研究AltenburgJetal.J支氣管擴(kuò)張癥的微生物分布

916 4 6 3 1 6 1 1 1 1 237

銅綠假單胞菌 流感嗜血桿菌 卡他莫拉菌 金黃色葡萄球菌 煙曲霉 副流感嗜血桿菌 肺炎鏈球菌 嗜麥芽窄食單胞菌 沙雷菌屬 大腸埃希菌 陰溝腸桿菌 木糖氧化無(wú)色桿菌AltenburgJetal.JAMA.2013:1251整理課件36支氣管擴(kuò)張癥的微生物分布 937 銅綠假單胞菌整理課件363854%

2.05（1.6）

20%0.84（1.1）****1年沒(méi)有急性加重的%阿奇霉素可減少支氣管擴(kuò)張的AE阿奇霉素安慰劑

平均1年急性加重的次數(shù)AltenburgJetal.JAMA.2013:1251整理課件373854% 2.05（1.6）****1年沒(méi)有急性加重的%阿阿奇霉素可減少支氣管擴(kuò)張的AE39治療結(jié)束后無(wú)急性發(fā)作%

HR0.56（0.26-1.19）

HR0.29（0.16-0.51）

治療期間無(wú)急性發(fā)作%AltenburgJetal.JAMA.2013:1251整理課件38阿奇霉素可減少支氣管擴(kuò)張的AE39治療結(jié)束后無(wú)急性發(fā)作% 40???治療最佳療程？決定因素：

急性加重次數(shù)、細(xì)菌耐藥和藥物耐受性既往研究中：至少3個(gè)月WongCetal.Lancet.2012:660整理課件3940?治療最佳療程？WongCetal.Lancet41BabuKSetal.RespirMed.2013:800大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗炎與DPB

①癥狀控制 ②減少痰量 ③血?dú)飧纳?④影像學(xué)改善 ⑤改善肺功能 ⑥微生物清除 ⑦藥物安全性整理課件4041BabuKSetal.RespirMed.2042減少痰量血?dú)飧纳朴跋駥W(xué)改善改善肺功能微生物清除生存率改善藥物安全性Akira19例Kudoh498例N/AYamamoto101例N/AKobayashi64例3mKadota10例4年大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗炎與DPB

療效判讀結(jié)果

癥狀控制BabuKSetal.RespirMed.2013:800整理課件4142減少痰量血?dú)飧纳朴跋駥W(xué)改善改善肺功能微生物清除藥物安全性4390年代彌漫性泛細(xì)支氣管炎

5年的生存率

90% 63%

70年代BabuKSetal.RespirMed.2013:800整理課件424390年代彌漫性泛細(xì)支氣管炎 70年代整理課件4244回顧性研究，共51例DBP中國(guó)患者治療：阿奇霉素第1-2周500mg/d靜脈，500mg/d口服3月，500mg/d3次/周連續(xù)6-12個(gè)月觀察指標(biāo)：臨床及影像學(xué)的有效率、血?dú)夥治?、肺功能、痰?xì)菌學(xué)的變化等LiHPetal.InternalMedicine.2011:1663整理課件4344回顧性研究，共51例DBP中國(guó)患者LiHPetal45

背景知識(shí)DPB多見(jiàn)亞洲地區(qū)，中國(guó)報(bào)道逐漸增多紅霉素最早用于治療DPB，療效確切目前14、15圓環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)用于治療改變紅霉素副作用較多：胃腸道刺激、肝功能異常給藥次數(shù)多，依從性較差，限制臨床長(zhǎng)期應(yīng)用阿奇霉素：副作用少，半衰期長(zhǎng)，給藥次數(shù)少，不影響肝藥酶的代謝，對(duì)其他藥物無(wú)相互影響LiHPetal.InternalMedicine.2011:1663整理課件4445 背景知識(shí)LiHPetal.InternalMDPB誤診率極高46支氣管擴(kuò)張癥慢性支氣管炎 肺結(jié)核

IPF

支氣管炎 哮喘 結(jié)節(jié)病58.8%45.1%

25.5%19.6%

5.9%3.9%3.9%肺癌2%LiHPetal.InternalMedicine.2011:1663整理課件45DPB誤診率極高46支氣管擴(kuò)張癥58.8%45.1% 25.阿奇霉素治療DPB臨床有效率47治愈改善無(wú)反應(yīng)進(jìn)展復(fù)發(fā)LiHPetal.InternalMedicine.2011:1663整理課件46阿奇霉素治療DPB臨床有效率47治愈改善無(wú)反應(yīng)進(jìn)展復(fù)發(fā)Li48FEV1%PaO2（mmHg）SaO2%68.06±13.1584.76±20.8892.33±3.9895.73±1.85

**

65.79±18.7449.74±18.95****阿奇霉素治療DPB臨床有效率LiHPetal.InternalMedicine.2011:1663整理課件4748FEV1%PaO2（mmHg）SaO2%68.06±1349阿奇霉素治療DPB臨床有效率

治療前 治療3個(gè)月 治療14dLiHPetal.InternalMedicine.2011:1663整理課件4849阿奇霉素治療DPB臨床有效率LiHPetal.I阿奇霉素對(duì)DPB細(xì)菌定植的影響監(jiān)測(cè)病例數(shù)治療前陽(yáng)性數(shù)治療后轉(zhuǎn)陰數(shù)銅綠假單胞菌肺炎克雷白桿菌副流感嗜血桿菌熒光假單胞菌4949494917（34.7%）

3 5 13（17.6%）

2 5 150LiHPetal.InternalMedicine.2011:1663整理課件49阿奇霉素對(duì)DPB細(xì)菌定植的影響監(jiān)測(cè)病例數(shù)治療前陽(yáng)性數(shù)治療后轉(zhuǎn)51大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)與移植后閉塞性細(xì)支氣管炎癥

①抑制氣道炎癥 ②BAL：↓Neu、IL-8/17mRAN表達(dá)

③改善肺功能

④促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，減少反流 ⑤增加免疫抑制劑的血清濃度 ⑥清除肺炎衣原體的感染BabuKSetal.RespirMed.2013:800整理課件5051大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)與移植后閉塞性細(xì)支氣管炎癥BabuKSet52

大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)與移植后閉塞性細(xì)支氣管炎雙盲、隨機(jī)和對(duì)照研究，阿奇霉素250mg，每周3次阿奇霉素組n=40，安慰劑組n=43觀察指標(biāo)：移植2年后無(wú)閉塞性細(xì)支氣管炎、總的生存率急性排斥反應(yīng)、淋巴細(xì)胞性細(xì)支氣管炎、肺炎發(fā)生率、銅綠假單胞菌氣道定植率、GERD、肺功能改變、氣道及全身炎癥變化VosRetal.EurRespirJ2011:164整理課件5152 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)與移植后閉塞性細(xì)支氣管炎VosReta53

背景知識(shí)①肺移植術(shù)后5年的實(shí)際生存率目前：50%-70%（少數(shù)中心）②慢性排斥反應(yīng)BOS（活檢和FEV1改變）5年生存率45%③約35%BOS可治療④主要針對(duì)BAL中性粒細(xì)胞15-20%以上者⑤治療：選擇大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)如阿奇霉素⑥FEV1改善：達(dá)15%VosRetal.EurRespirJ2011:164整理課件5253 背景知識(shí)VosRetal.EurRespir2年后慢性排斥反應(yīng)BOSHR0.27p=0.02

2年后總的生存率

HR0.15p=0.17死亡原因：肺炎、膿毒癥肺部惡性腫瘤、慢性排斥反應(yīng)致呼吸衰竭等

54阿奇霉素減少BOS的發(fā)生率整理課件532年后慢性排斥反應(yīng)BOS 2年后總的生存率阿奇霉素減少BOS阿奇霉素減少BOS的發(fā)生率阿奇霉素改善移植后肺功能阿奇霉素減輕氣道炎癥阿奇霉素安慰劑VosRetal.EurRespirJ2011:164整理課件54阿奇霉素減少BOS的發(fā)生率阿奇霉素改善移植后肺功能阿奇霉素減56出院后隨訪血清CRP（mg/L）阿奇霉素減輕局部和全身炎癥

19.4+/-3.7%

14.0+/-3.59.4+/-1.9% 6.7+/-1.4p=0.028p=0.016

出院后隨訪BALNeu%VosRetal.EurRespirJ2011:164整理課件5556出院后隨訪血清CRP（mg/L）阿奇霉素減輕局部和全身炎57Giamarellos-BourboulisEJetal.ClinInfecDis.2008:1157整理課件5657Giamarellos