雜環(huán)化合物合成課件

雜環(huán)化合物合成56、死去何所道，托體同山阿。57、春秋多佳日，登高賦新詩。58、種豆南山下，草盛豆苗稀。晨興理荒穢，帶月荷鋤歸。道狹草木長，夕露沾我衣。衣沾不足惜，但使愿無違。59、相見無雜言，但道桑麻長。60、迢迢新秋夕，亭亭月將圓。雜環(huán)化合物合成雜環(huán)化合物合成56、死去何所道，托體同山阿。57、春秋多佳日，登高賦新詩。58、種豆南山下，草盛豆苗稀。晨興理荒穢，帶月荷鋤歸。道狹草木長，夕露沾我衣。衣沾不足惜，但使愿無違。59、相見無雜言，但道桑麻長。60、迢迢新秋夕，亭亭月將圓。雜環(huán)化合物的合成

SynthesisofHeterocyclicCompounds

中國藥科大學(xué)姚其正概述

從天然物質(zhì)中分離出的化合物和合成的化合物總數(shù)的2/3為雜環(huán)化合物；主要是含N、O、S和P雜原子的環(huán)化物；這些雜原子替換了原有環(huán)化物中的C原子后，使環(huán)化物的物理、化學(xué)性質(zhì)發(fā)生了變化。

本章主要介紹一些含N芳香雜環(huán)化合物的合成。一.農(nóng)村中學(xué)開展美術(shù)課程的現(xiàn)狀1.對美術(shù)教育的重視不夠。不少學(xué)校對美術(shù)教育重視不夠，缺乏正確的認(rèn)識，認(rèn)為美術(shù)課可上可不上，隨便對待，簡單應(yīng)付。有的學(xué)校雖然開設(shè)了美術(shù)課，但形同虛設(shè)，隨意性較強(qiáng)，經(jīng)常被主課占用，一學(xué)期沒有上過幾節(jié)美術(shù)課，使學(xué)生不能接受應(yīng)有的美術(shù)教育，造成大多數(shù)的農(nóng)村孩子缺乏美術(shù)知識和技能，學(xué)生的美術(shù)素養(yǎng)低。2。學(xué)生家長認(rèn)識不夠。在農(nóng)村，絕大多數(shù)學(xué)生家長思想封閉，觀念陳舊，文化素質(zhì)低，知識面窄，由于長期受應(yīng)試教育的影響，他們只關(guān)心孩子語數(shù)等“主課”的學(xué)業(yè)，認(rèn)為自己的子女既不是歌唱家的“料”，也不是畫家的“料”，孩子學(xué)與不學(xué)，教師教與不教，沒有多大關(guān)系，以至輕視甚至于阻礙孩子學(xué)習(xí)音樂和美術(shù)。在農(nóng)村中學(xué)，受過美術(shù)專業(yè)化、系統(tǒng)化教育和培訓(xùn)的教師為數(shù)很少，嚴(yán)重制約了農(nóng)村中學(xué)美術(shù)課程的發(fā)展。針對美術(shù)課上的諸多弱勢，為了提高美術(shù)課堂的效率，增加學(xué)生的積極性，我們嘗試了一套激勵(lì)機(jī)制，力求進(jìn)一步控制好美術(shù)課的主動(dòng)性。目的是通過激勵(lì)手段，充分調(diào)動(dòng)學(xué)生的主觀能動(dòng)性，以提高課堂教學(xué)的效率。二.激勵(lì)機(jī)制激勵(lì)指利用某種外部誘因調(diào)動(dòng)人的積極性和創(chuàng)造性，使人有一股內(nèi)在的動(dòng)力，向所期望目標(biāo)前進(jìn)的心理過程。也就是激發(fā)人的行為，推動(dòng)人的行為，調(diào)動(dòng)人的積極性，就是讓人們自覺自愿地、努力地工作，并創(chuàng)造好的績效。三.激勵(lì)機(jī)制在開展綜合美術(shù)課堂中的重要性激勵(lì)就像是化學(xué)實(shí)驗(yàn)中的催化劑，每一個(gè)學(xué)生都是一個(gè)可以深度挖掘的金礦，只要我們充分發(fā)揮激勵(lì)機(jī)制的作用，就可以開發(fā)和發(fā)展學(xué)生的潛能，培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)新能力和創(chuàng)新意識，提高課堂教學(xué)質(zhì)量，能幫助學(xué)生更好的培養(yǎng)學(xué)生對美術(shù)課的興趣。四.實(shí)施激勵(lì)機(jī)制的具體步驟和方法（一）、準(zhǔn)備階段。1.摸清底細(xì)，有的放矢。首先了解學(xué)生在小學(xué)階段的基礎(chǔ)是怎樣的，可以通過問卷調(diào)查，或找一些學(xué)生來聊天從而了解他們在小學(xué)階段基礎(chǔ)如何。在了解學(xué)生的基礎(chǔ)后，將學(xué)生按“組間同質(zhì)、組員異質(zhì)”（小組與小組之間的綜合能力水平是相當(dāng)?shù)?，組員之間各有特長）的大原則分成不同的小組。2.思想動(dòng)員，統(tǒng)一認(rèn)識。向?qū)W生詳細(xì)闡述激勵(lì)教學(xué)的目的、方法和具體的評比細(xì)則。特別強(qiáng)調(diào)，把每一節(jié)課每一個(gè)學(xué)生的表現(xiàn)都記入成長檔案中，目的就是鼓勵(lì)先進(jìn)，鞭策后進(jìn)，營造一種爭先恐后的學(xué)習(xí)氛圍，希望所有的學(xué)生都能提高認(rèn)識，正確對待，并把它當(dāng)成一種前進(jìn)的動(dòng)力。（二）、運(yùn)用激勵(lì)機(jī)制要注意的事項(xiàng)。1、教師的激勵(lì)方式要靈活多樣，讓學(xué)生永遠(yuǎn)意猶未盡、充滿期待。并且要關(guān)注學(xué)生的變化。2、教師要運(yùn)用好反饋，對于進(jìn)步的學(xué)生找各種機(jī)會(huì)給予表揚(yáng)，在課堂上多給他們表現(xiàn)的機(jī)會(huì)，這樣有助于促進(jìn)學(xué)生的積極性，促進(jìn)其更好的發(fā)展，（三）、激勵(lì)機(jī)制下，美術(shù)課常規(guī)架構(gòu)。1.課堂工作：檢查前置作業(yè)、小組合作交流、展示小組成果、老師課堂小結(jié)、課后小組作業(yè)。2.前置作業(yè)以小組交叉檢查為主。例如：第1小組與第6小組與第11小組，三個(gè)小組形成三角形互檢，三個(gè)大組相互輪檢。組長要按老師要求嚴(yán)格檢查組員的作業(yè)情況，如實(shí)反映；對未做或沒按要求做的，要布置其重做或補(bǔ)做，并做好記錄和復(fù)檢。把每一組每天的分?jǐn)?shù)都統(tǒng)計(jì)好，進(jìn)行激勵(lì)。目的就是讓學(xué)生先學(xué)，主動(dòng)學(xué)習(xí)，變被動(dòng)為主動(dòng)。（三）課堂評價(jià)表以下：五.有效的激勵(lì)機(jī)制對課堂的影響1、學(xué)生的變化有效的激勵(lì)機(jī)制改變傳統(tǒng)的以單一的憑老師的模糊印象來評價(jià)學(xué)生課堂上綜合表現(xiàn)的做法，學(xué)生通過一定的努力可以達(dá)到自己的學(xué)習(xí)訴求，如對自己作品的大膽展示、對同學(xué)的作品提出質(zhì)疑，形成了課堂思想上的交流。學(xué)生的注意和精神從以前開小差轉(zhuǎn)移到課堂的學(xué)習(xí)交流當(dāng)中。對于學(xué)習(xí)處于中下的學(xué)生，更加是幫助學(xué)生控制自己，保持其學(xué)習(xí)的積極性、主動(dòng)性、學(xué)習(xí)興趣性。以下是針對學(xué)生對美術(shù)課程開展激勵(lì)機(jī)制評價(jià)滿意度的調(diào)查數(shù)據(jù)表：從數(shù)據(jù)可以看學(xué)生對美術(shù)課上的激勵(lì)機(jī)制的滿意度從七年級的30.6%升到九年級時(shí)的82%，足以證明機(jī)制的受用。出學(xué)生從小學(xué)畢業(yè)到中學(xué)，是一個(gè)全新的學(xué)習(xí)開始，往往七年級的學(xué)生都表現(xiàn)出一種無所謂的態(tài)度。但接受的百分比也有45%，接近一半的學(xué)生接受，可見該激勵(lì)機(jī)制是符合人的發(fā)展的。七年級的學(xué)生隨著學(xué)習(xí)年段的增加，對我們美術(shù)課程課堂上的激勵(lì)機(jī)制還是越來越喜歡的，得到了學(xué)生的認(rèn)同，八、九年級的學(xué)生就更加滿意了。2.課堂的變化――展示、交流、質(zhì)疑、分享。在課堂上，老師就收獲了美術(shù)課堂的教學(xué)靈活方法。老師的教法再也不是用語言描述，而是通過激勵(lì)機(jī)制展示的途徑，學(xué)生展示例子，學(xué)生交流，疑問解答來引入課堂內(nèi)容。例如：八年級的上冊的第二單元第二課――《交織的音畫》。學(xué)生課前準(zhǔn)備好了關(guān)于線條的不同素材，有風(fēng)景攝影的、有樂器上的線條的、有晚上放煙花四射的線條、有的舞蹈線條……課前，讓學(xué)生分享前置作業(yè)的成果，從而帶出課程的重點(diǎn)。這樣體現(xiàn)了一種平等的、互動(dòng)的課堂師生關(guān)系。課堂上充分尊重了學(xué)生的生活感受。這樣上了一節(jié)課，學(xué)生對課本內(nèi)容是有深刻感悟的，對生活中的美也是能找到切入口。于是就實(shí)現(xiàn)了情感態(tài)度價(jià)值觀教育、能力提高、學(xué)習(xí)方法運(yùn)用、基礎(chǔ)知識掌握的四維目標(biāo)。這就是激勵(lì)機(jī)制下的高效課堂――展示、交流、質(zhì)疑、分享。六.怎樣利用好激勵(lì)機(jī)制。首先，要把握獎(jiǎng)勵(lì)的尺度，教師要把握獎(jiǎng)勵(lì)的尺度。對于一些大家都能想到的普遍性回答無需獎(jiǎng)勵(lì)，只要給予肯定即可，只有對具有創(chuàng)造的、能夠開啟學(xué)生思維的精彩表現(xiàn)才應(yīng)當(dāng)獎(jiǎng)勵(lì)，只有這樣對學(xué)生進(jìn)行獎(jiǎng)勵(lì)，才能有效地調(diào)動(dòng)學(xué)生學(xué)習(xí)的積極性，才能起到激勵(lì)學(xué)生不斷進(jìn)取的作用。老師的獎(jiǎng)勵(lì)也不能太廉價(jià)了，這樣不但不能起到激勵(lì)的作用，相反還容易“培養(yǎng)”學(xué)生學(xué)習(xí)上的惰性――無須努力就能夠得到老師的獎(jiǎng)賞，以后在學(xué)習(xí)上也不要花費(fèi)太多的精力了。其次，要把握獎(jiǎng)勵(lì)的時(shí)機(jī)。學(xué)生精彩的回答應(yīng)當(dāng)是具有一定廣度和深度的思維成果，也不是所有學(xué)生一聽就能夠明白和理解的，對于多數(shù)學(xué)生來說需要一定的時(shí)間進(jìn)行消化，所以當(dāng)學(xué)生出現(xiàn)了精彩的回答以后，教師不要急于獎(jiǎng)勵(lì)，不要因?yàn)楠?jiǎng)勵(lì)學(xué)生而強(qiáng)行中斷正常的教學(xué)活動(dòng)，否則會(huì)打斷學(xué)生的連續(xù)思維，不利于學(xué)生理解。所以此時(shí)教師的任務(wù)就引導(dǎo)學(xué)生進(jìn)行思考、消化，幫助學(xué)生理解。在課堂教學(xué)中探求激勵(lì)機(jī)制是十分重要?！凹?lì)”不僅可以鼓舞學(xué)生積極投入學(xué)習(xí)，提高教學(xué)效率，而且由于激勵(lì)而培養(yǎng)起來的勇于進(jìn)取、樂于競爭、奮發(fā)向上的精神，也是現(xiàn)代人的重要素質(zhì)。我想，只要我們根據(jù)學(xué)生的心理發(fā)展規(guī)律，合理地進(jìn)行獎(jiǎng)勵(lì)，一定能激起學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，課堂也會(huì)因此而充滿活力。分層教學(xué)根據(jù)不同的學(xué)生采取不同的教學(xué)方法，設(shè)計(jì)符合學(xué)生情況的教學(xué)方式來進(jìn)行針對性教學(xué)，語文教師根據(jù)每一個(gè)層次學(xué)生的具體情況，結(jié)合自己的教學(xué)經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行層次教學(xué)。這種多層次的設(shè)計(jì)是為了照顧到一個(gè)班級里所有層次的學(xué)生，充分考慮到所有學(xué)生的學(xué)習(xí)狀況，將學(xué)生視作課堂的主體，這種教學(xué)方式能夠很好的幫助所有的學(xué)生進(jìn)行語文閱讀，增強(qiáng)學(xué)生的語文綜合水平。一、對分層教學(xué)的認(rèn)識分層教學(xué)是教師結(jié)合學(xué)生的學(xué)習(xí)能力、接受能力，把學(xué)生分成幾組進(jìn)行有差異教學(xué)的一種方式，對不同層次的學(xué)生采取不同的教學(xué)方法，能夠起到很好的教學(xué)效果。分層教學(xué)又叫做分組教學(xué)，按照學(xué)生智力測試水平和以往的學(xué)習(xí)成績進(jìn)行不同層次的分組，教師對不同的組別進(jìn)行不同的教學(xué)。分層教學(xué)中特別強(qiáng)調(diào)幾點(diǎn)，首先要根據(jù)學(xué)生的學(xué)習(xí)狀況進(jìn)行分組，這就要求語文教師要很好的了解學(xué)生的日常學(xué)習(xí)。第二，分層教學(xué)之后，每一個(gè)層次的學(xué)生都要受到教師統(tǒng)一重視，雖然教學(xué)內(nèi)容上是有差別的，但是教師的授課態(tài)度是不能夠有差異的。第三，語文教師在分層教學(xué)的同時(shí)要給每一個(gè)層次的學(xué)生設(shè)立預(yù)期的目標(biāo)，在教師和學(xué)生的共同努力下爭取達(dá)到設(shè)立的目標(biāo)，初中生的學(xué)習(xí)都能夠有所提升，得到長足的發(fā)展。二、中學(xué)語文閱讀教學(xué)中分層教學(xué)的探索（一）整體把握學(xué)生的閱讀水平在中學(xué)的語文教學(xué)中，閱讀教學(xué)是最常見的一種教學(xué)方式，想要對學(xué)生展開閱讀分層教學(xué)，就要做好教學(xué)前的準(zhǔn)備工作。首先，語文教師要清楚地了解學(xué)生的整體閱讀情況，最重要的是了解學(xué)生平時(shí)的語文閱讀狀況，學(xué)生在語文閱讀的時(shí)候?qū)λx的內(nèi)容夠不夠了解，是否可以做到真正的掌握。為此，語文教師可以通過一些簡單的測試來了解基本的情況，讓學(xué)生做一些簡單的閱讀分析，通過分析學(xué)生的解答來了解學(xué)生的能力。只有對學(xué)生足夠了解，才可以更好的進(jìn)行分層，這樣更有教學(xué)意義。（二）多種模式教學(xué)1.走班制教學(xué)。這種教學(xué)模式并不是拆散原來的授課班級，只是在學(xué)習(xí)語文文化課時(shí)讓學(xué)生有更多的選擇，學(xué)生可以根據(jù)自己的實(shí)際情況選擇不同的班級，這樣有利于學(xué)生更好的理解自己的閱讀材料。初中都有自習(xí)課程，為了更好地調(diào)動(dòng)學(xué)生的語文閱讀熱情，可以創(chuàng)辦一些學(xué)生比較感興趣的閱讀課程，符合學(xué)生的興趣，能夠更好地推進(jìn)語文閱讀教學(xué)的開展，更好地拓展學(xué)生的知識面，從而提升學(xué)生的語文閱讀能力。2.各個(gè)層次互動(dòng)交流。教師把學(xué)生分成幾個(gè)小組之后，每一個(gè)層次之間不是隔離孤立的。每一個(gè)小組之間都是互相交流，相互學(xué)習(xí)的。利用小組合作讓每一個(gè)小組的成員互相交流，互相幫助，發(fā)揮小組交流的優(yōu)勢，為每一位學(xué)生創(chuàng)造發(fā)言的機(jī)會(huì)。教學(xué)過程中，處理好教師和學(xué)生之間的關(guān)系非常重要。閱讀教學(xué)中，每一個(gè)學(xué)生的閱讀經(jīng)歷都是不相同的，為了分層教學(xué)更有意義，我們還可以把分層教學(xué)模式沿用至語文課堂教學(xué)中。（三）制定分層教學(xué)目標(biāo)閱讀教學(xué)開展過程中，教師都會(huì)在學(xué)生閱讀之前讓他們進(jìn)行自主預(yù)習(xí)，有利于加強(qiáng)對閱讀內(nèi)容的深入理解，更重要的是這樣學(xué)生閱讀的過程中就不會(huì)被生字詞阻斷閱讀思路。比如在閱讀《繁星.春水》的時(shí)候，教師可以讓學(xué)生提前了解作者的人物背景，有利于學(xué)生閱讀這本書的時(shí)候深入了解散文中的朦朧詞。同樣，語文教師也可以在課前布置學(xué)生一些問題，讓學(xué)生帶著問題進(jìn)行閱讀，讓學(xué)生選擇性的回答這些問題，通過給學(xué)生布置任務(wù)來深入引導(dǎo)語文閱讀。（四）尊重閱讀過程中學(xué)生主體性地位語文閱讀過程中，學(xué)生是閱讀的主體，學(xué)生閱讀是主動(dòng)學(xué)習(xí)語文的過程。不管是哪一種語文教學(xué)方式，學(xué)生都是學(xué)習(xí)的主體，教師要始終記住這一點(diǎn)，在閱讀過程中給學(xué)生充分的自由，不去干涉學(xué)生的閱讀過程。教師要尊重學(xué)生的感受，更好的引導(dǎo)學(xué)生自主學(xué)習(xí)，這樣閱讀的效果更好。三、教學(xué)目標(biāo)進(jìn)行分層每一個(gè)層次初中生的語文閱讀水平都是不相同的，教師不能統(tǒng)一地布置任務(wù)。在課堂上，教師的教學(xué)目標(biāo)也要進(jìn)行分層，雖然還是在一個(gè)班級中授課，但是教師的講課內(nèi)容要進(jìn)行改變，不能像過去一樣只顧著講課忽略了學(xué)生的感受。語文教師要根據(jù)不同的層次設(shè)立不同的教學(xué)方案，因材施教，這才是真正的分層教學(xué)。例如，魯迅先生的《藥》這篇課文，對于不同的學(xué)生教師應(yīng)該有不同的要求，這篇文章的意義深遠(yuǎn)，不僅僅是表面上這么簡單，在教師的講解下更進(jìn)一步理解作品深刻意義，一些理解能力強(qiáng)的學(xué)生很快就可以理解這篇文章，但是一些理解力比較差的學(xué)生就不是容易了解文章內(nèi)涵，這個(gè)時(shí)候教師就要有耐心的給學(xué)生講解，深入教導(dǎo)。四、結(jié)語語文閱讀綜合素質(zhì)的培養(yǎng)不是一朝一夕的事情，教師的任務(wù)就是幫助每一個(gè)學(xué)生進(jìn)行深層次的閱讀，讓學(xué)生逐漸對語文閱讀感興趣，學(xué)會(huì)閱讀。學(xué)生學(xué)會(huì)自主閱讀，對增強(qiáng)學(xué)生的語文綜合素質(zhì)非常有幫助，讓學(xué)生在愉悅的閱讀過程中更好地學(xué)習(xí)語文。雜環(huán)化合物合成56、死去何所道，托體同山阿。雜環(huán)化合物合成雜1雜環(huán)化合物的合成

SynthesisofHeterocyclicCompounds

中國藥科大學(xué)姚其正雜環(huán)化合物的合成

SynthesisofHeteroc2雜環(huán)化合物合成課件3雜環(huán)化合物合成課件4雜環(huán)化合物合成課件5雜環(huán)化合物合成課件6雜環(huán)化合物合成課件7第一節(jié)環(huán)合策略和環(huán)合反應(yīng)原理

1、環(huán)合策略

結(jié)構(gòu)剖析-逆向分析-環(huán)合方式選擇-確定合成路線.第一節(jié)環(huán)合策略和環(huán)合反應(yīng)原理

1、環(huán)合策82、環(huán)合反應(yīng)原理(環(huán)合方法學(xué))

1)環(huán)合中最常用的反應(yīng)類型—縮合反應(yīng)2、環(huán)合反應(yīng)原理(環(huán)合方法學(xué))

9應(yīng)用以上合成原理的例子將在下面具體的雜環(huán)化合物合成中介紹。應(yīng)用以上合成原理的例子將在下面具體的雜環(huán)化合物合10呋喃呋喃11雜環(huán)化合物合成課件12雜環(huán)化合物合成課件13雜環(huán)化合物合成課件142)環(huán)加成反應(yīng)

(1)分子內(nèi)環(huán)加成—電環(huán)化反應(yīng)即分子內(nèi)的周環(huán)反應(yīng)(PericyclicReactions)，發(fā)生鍵的協(xié)同重組，這一反應(yīng)在雜環(huán)化合物的合成中有所使用，有必要了解。補(bǔ)充復(fù)習(xí)知識:

分子軌道的對稱性4n個(gè)-電子體系4n+2個(gè)-電子體系2)環(huán)加成反應(yīng)

(1)分子內(nèi)環(huán)加成—電環(huán)化反應(yīng)即分15雜環(huán)化合物合成課件16M1面的對稱性丁二烯C2軸的對稱性M1面的對稱性丁二烯C2軸的對稱性17M1面的對稱性環(huán)丁烯C2軸的對稱性M1面的對稱性環(huán)丁烯C2軸的對稱性18分子軌道對稱性的意義對m1的對稱性：對稱、反對稱、對稱、反對稱…..對C2的對稱性：反對稱、對稱、反對稱、對稱……對稱性交替變化的規(guī)律，對于討論周環(huán)反應(yīng)過程的立體化學(xué)選擇規(guī)則和特點(diǎn)十分重要。分子軌道必須具有對稱性，不能用非對稱的分子軌道。分子軌道對稱性的意義對m1的對稱性：對稱、反對稱、對稱、反對19前線軌道理論1952年，福井謙一，前線電子，前線軌道，前線軌道理論。Highestoccupiedmolecularorbital

(HOMO)——最高已占軌道Lowestunoccupiedmolecularorbital

(LUMO)——最低未占軌道Frontiermolecularorbitals前線軌道——

HOMO,LUMO前線軌道理論要點(diǎn)前線電子的作用類似于單個(gè)原子中的價(jià)電子。前線軌道在分子反應(yīng)中起著主要作用。HOMO對電子的束縛較松弛，具有電子供體的性質(zhì)。LUMO對電子的親和力較強(qiáng)，具有電子受體的性質(zhì)。前線軌道理論1952年，福井謙一，前線電子，前線軌道，前線軌20分子軌道對稱守恒原理1970年,Woodward-Hoffmann要點(diǎn)：化學(xué)反應(yīng)是分子軌道進(jìn)行重新組合的過程，在一個(gè)協(xié)同反應(yīng)中，分子軌道的對稱性是守恒的，即由原料到產(chǎn)物，軌道的對稱性始終不變。分子軌道的對稱性控制著整個(gè)反應(yīng)的進(jìn)程。電環(huán)化反應(yīng)ElectrocyclicReactions

開鏈-電子體系末端形成一個(gè)單鍵而關(guān)環(huán)或其逆反應(yīng)。分子軌道對稱守恒原理1970年,Woodward-Hoff21(+)4n個(gè)電子體系軌道對稱性加熱

光照(+)4n個(gè)電子體系軌道對稱性加熱光照224n+2個(gè)電子體系軌道對稱性加熱

光照4n+2個(gè)電子體系軌道對稱性加熱光照23電環(huán)化反應(yīng)的規(guī)律4n個(gè)-電子體系——

加熱：順旋，對稱性允許光照：對旋，對稱性允許4n+2個(gè)-電子體系——加熱：對旋，對稱性允許光照：順旋，對稱性允許

雖然用上述規(guī)律與方法進(jìn)行反應(yīng)的解釋過于粗略與簡單，但這問題不大，因?yàn)槲覀兊玫搅苏_的結(jié)果：對產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的預(yù)測；根據(jù)原料結(jié)構(gòu)，應(yīng)用不用條件，得到目標(biāo)產(chǎn)物。電環(huán)化反應(yīng)的規(guī)律4n個(gè)-電子體系——雖然用上述24(2)分子間環(huán)加成

a.加成類型由成環(huán)的大小，形成σ鍵的數(shù)量，以及環(huán)原子的數(shù)量來劃分(2)分子間環(huán)加成

a.加成類型由成環(huán)的大小，形25雜環(huán)化合物合成課件26b.分子間環(huán)加成的過程不管那種環(huán)加成都可概括成兩種途徑，下面以1,3-環(huán)加成為例說明這兩途徑：c.環(huán)加成反應(yīng)的理論基礎(chǔ)：Woodward-Hoffmann規(guī)則和前線軌道理論b.分子間環(huán)加成的過程不管那種環(huán)加成都可概括成兩種27第二節(jié)吡啶衍生物的合成

1、吡啶類藥物二氫吡啶類(Dihydropyridine,DHP，或稱：

Dipine類藥物)硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、尼索地平、氨氯地平、尼伐地平、等第二節(jié)吡啶衍生物的合成

1、吡啶類藥物二氫吡28其它含孤立吡啶芳環(huán)的合成藥，如：

煙酸(維生素類，治療肝膽道疾病)、異煙肼類抗結(jié)核病藥物、維生素VB6、驅(qū)蟲啶、等：其它含孤立吡啶芳環(huán)的合成藥，如：

煙酸(維生素類，治療肝膽29雜環(huán)化合物合成課件302、吡啶衍生物的合成(RingSynthesisofPyridines)

1)From1,5-dicarbonylcompounds(直接環(huán)合法)

常用1,5-戊二醛衍生物作起始物2、吡啶衍生物的合成(RingSynthesisof31舉例：舉例：32也可以戊烯二酮(醛)作起始物：也可以戊烯二酮(醛)作起始物：331,5-二醛類化合物制備不易，工業(yè)上常用1,5-二羧酸作原料，但僅能制得2,6-二羥基吡啶類化合物，如：1,5-二醛類化合物制備不易，工業(yè)上常用1,5-二羧酸作原料342)HantzschSynthesis

(fromaldehyde,twomolesofβ-dicarbonylcompounds)由Hantzsch于1882年發(fā)明的，主要用于對稱性吡啶衍生物的合成。2)HantzschSynthesis

(froma35Hantzsch法近一個(gè)世紀(jì)后成為合成Dipine類[二氫吡啶(DHP)類鈣通道調(diào)節(jié)劑]抗高血壓、心絞痛與心衰藥物的首選方法，如硝苯地平的合成：Hantzsch法近一個(gè)世紀(jì)后成為合成Dipin363)UnsymmetricalpyridineSynthesis，又稱：Hantzsch變易法，或Guareschi-ThorpepyridineSynthesis3)UnsymmetricalpyridineSynt37上式常被稱為：Bohlmann-RahtzpyridineSynthesis上式亦常被稱為：KroehnkepyridineSynthesis上式常被稱為：Bohlmann-Rahtzpyridine384)ByAza-Diels-AlderReaction4)ByAza-Diels-AlderReaction39雜環(huán)化合物合成課件40合成吡啶方法歸納合成吡啶方法歸納41

第三節(jié)喹啉衍生物的合成

1、概述第三節(jié)喹啉衍生物的合成

1、概述422、常用合成方法

常用苯胺衍生物為原料，進(jìn)行環(huán)合得喹啉。合成法設(shè)計(jì)可分為五大類(見下圖)，I和II類合成法應(yīng)用較多。2、常用合成方法

常用苯胺衍生物為原料，進(jìn)行433、喹啉衍生物的合成(SynthesisofQuinolines)

1)Fromarylaminesand1,3-dicarbonylcompounds

a)TheCombesSynthesis(I類合成法)3、喹啉衍生物的合成(SynthesisofQuin44b)Conrad-Limpach-KnorrSynthesis(I類合成法)

以β-酮酸酯代替a)中的1,3-二羰基衍生物與苯胺反應(yīng)：氯喹中間體b)Conrad-Limpach-KnorrSynthe45Kineticcontrolvs.thermodynamiccontrolLow

T-----kinetic

controlHigh

T-----thermodynamic

controlKineticcontrolvs.thermodyna462)Fromarylaminesandα,β-unsaturated

carbonylcompounds(I類合成法)

a)TheSkraupSynthesis（斯克洛浦-合成法）：將芳香族伯胺與甘油同硫酸和一種氧化劑（如：硝基苯、五氧化二砷、氧化鐵等）一起加熱，甘油首先脫水形成丙烯醛，再與芳胺縮合，經(jīng)芳構(gòu)化(氧化)得喹啉及其衍生物。反應(yīng)過程見下頁2)Fromarylaminesandα,β-uns47CH2-OHCH2-OHCH-OH第1步：+H2SO4△-H2OCH-OHCH2-OHCHHC=OCH2-OHCH2重排HC=OCH2CH-H2OH2SO4,△丙烯醛第2步：NH2+CHCH2CHO第3步：NH2CHCH2CH=+NO2N-2H+NH2+NH2CHCH2CH=關(guān)環(huán)-H2O1,4-加成NH2HO-CHCH2CH=1234芳構(gòu)化(氧化)CH2-OHCH2-OHCH-OH第1步：+H2SO4△48雜環(huán)化合物合成課件49濃H2SO4硝基苯，△NCH3OCH2-OHCH2-OHCH-OH+NH2OCH3濃H2SO4硝基苯，△NCH2-OHCH2-OHCH-OH+NH2濃H2SO4硝基苯，△NCH3OCH2-OHCH2-OHCH50b)TheDoebner-VonMillerVariation

α,β-unsaturatedaldehydesorketonesareusedinplaceofglycerolina).b)TheDoebner-VonMillerVari51原始的Doebner-VonMillerMethode如下，反應(yīng)中應(yīng)用了兩分子苯胺，其中一個(gè)與醛基反應(yīng)成亞胺，以利環(huán)合：原始的Doebner-VonMiller523)FromOrtho-acylanilines(II類合成法)

a)TheFriedl?nderSynthesis3)FromOrtho-acylanilines(II53e.g.:e.g.:54b)ThePfitzingerSynthesisb)ThePfitzingerSynthesis554)V類型的喹啉合成法

喹諾酮類抗菌藥物常用該法合成，我國汪敦佳等人合成環(huán)丙沙星的路線如下：4)V類型的喹啉合成法

喹諾酮類抗菌藥物常用該56合成喹啉方法歸納合成喹啉方法歸納57第四節(jié)吲哚衍生物的合成

(RingSynthesisofIndols)

第四節(jié)吲哚衍生物的合成

(RingSynthesis58雜環(huán)化合物合成課件59雜環(huán)化合物合成課件601、吲哚的化學(xué)合成1、吲哚的化學(xué)合成611)Fischer吲哚合成法(1883年)

---用醛或酮的芳腙制備1)Fischer吲哚合成法(1883年)

---用62雜環(huán)化合物合成課件63雜環(huán)化合物合成課件64雜環(huán)化合物合成課件65雜環(huán)化合物合成課件662)用鄰-(2-氧代烷基)苯胺制備2)用鄰-(2-氧代烷基)苯胺制備67雜環(huán)化合物合成課件683)用α-芳氨基羰基化合物制備3)用α-芳氨基羰基化合物制備694)用N-烯丙基鄰鹵芳胺制備4)用N-烯丙基鄰鹵芳胺制備70HeckReaction:HeckReaction:71第五節(jié)嘧啶衍生物的合成

(RingSynthesisofPyrimidines)

1、引言

含單獨(dú)嘧啶環(huán)和含有嘧啶環(huán)的化學(xué)或生物合成的，以及從天然產(chǎn)物中分離的藥物在所有藥物中占有的數(shù)量為最多，同時(shí)幾乎復(fù)蓋所有的藥物種類，如其中包括：抗菌的磺胺嘧啶類，鎮(zhèn)靜和催眠用的巴比土酸類，抗病毒和抗腫瘤的嘧啶及其核苷，抗瘧、降壓的嘧啶類藥物，以及維生素類(如VB6)等，所以，掌握合成嘧啶類化合物的方法與原理極為重要。第五節(jié)嘧啶衍生物的合成

(RingSy72雜環(huán)化合物合成課件73Trimethoprim(三甲氧基芐二氨基嘧啶)抗菌藥Pyrimethamine(乙胺嘧啶)抗瘧藥TrimethoprimPyrimethamine742、嘧啶的化學(xué)合成

根據(jù)逆向合成分析法，嘧啶母核分子的合成法可歸納為下列三種類型，最好的嘧啶合成路徑為類型Ⅰ，事實(shí)上也是類型Ⅰ最常用，它是由N-C-N和C-C-C兩部分參與縮合。2、嘧啶的化學(xué)合成

根據(jù)逆向合成分析法，嘧啶母核分子751)類型Ⅰ的合成法

對于類型Ⅰ的縮合，常采用1,3-二功能化的三碳化合物與N-C-N胺類化合物為原料，在縮合過程中，可發(fā)生氨基對羰基、羧基、酯基、酰氯或烯醇醚中缺電子碳原子的親核進(jìn)攻，進(jìn)行脫水、脫醇或脫HX的縮合；也可發(fā)生氨基直接親核加成到腈基或極性的雙鍵上。其反應(yīng)通式如下：式中：A=H,烷基,芳基,OH,OR,SH,NH2,NHR,NR2……；

E,E‘=CHO,COR,COOR,CN,CH(OR)2,CH(SR)2等；X,X'=H,烷基,芳基,OH,NH2,SH……1)類型Ⅰ的合成法

對于類型Ⅰ的縮合，常采76

上式為這一類型嘧啶合成法的總結(jié)，式中的E,E‘可以同時(shí)為相同功能基團(tuán)，即E=E’。這樣的三碳化合物有如：1,3-二醛、1,3-二酮、1,3-二酯、1,3-二腈等。E和E’也可分別為不同的功能基團(tuán)，即E≠E’，這樣的三碳原料有如：1,3-醛酮、1,3-醛酯、1,3-酮酯、1,3-醛腈、1,3-酮腈等。

總之，

是帶有兩個(gè)缺電子碳中心的三碳化合物。當(dāng)

中的中間碳上有取代基Y時(shí)，則環(huán)合后嘧啶環(huán)的C-5位上存在該取代基Y(≠H)，這是合成某些5-取代嘧啶的常用方法。

從以上圖可知，當(dāng)E=E',必有X=X'；當(dāng)E≠E'時(shí)，則產(chǎn)物中的X≠X'。上式為這一類型嘧啶合成法的總結(jié)，式中的E,E‘可77上式中A可為不同的基團(tuán)，而使連在同一碳原子上的二氨基化合物為不同的原料，如有：脲、硫脲、脒和胍等，這些化合物中氨基的親核程度對反應(yīng)條件的選擇很有影響。

二氨基化合物的反應(yīng)活性可由它們的堿性強(qiáng)弱來衡量，四種二氨基化合物的相對反應(yīng)活性順序?yàn)椋弘遥倦撸玖螂澹倦?，這可從A組份的供電性來評判。

選擇不同的A組份，可使環(huán)合后的嘧啶環(huán)C-2位上具有不同的基團(tuán)：羥基、巰基、氨基或烴基等。

通過以上分析可知：只要選擇不同的原料，便可以合成得到設(shè)計(jì)所要求的二取代、三取代或四取代的嘧啶化合物。上式中A可為不同的基團(tuán)，而使連在同一碳原子上的二78a.堿性催化環(huán)合制備嘧啶

巴比妥酸類衍生物都是以丙二酸二酯和二氨基化合物在以上介質(zhì)中加熱獲得：

a.堿性催化環(huán)合制備嘧啶巴比妥酸類衍生物都是以丙二酸二酯79

注：在分子內(nèi)互變異構(gòu)方面，巴比妥酸是一個(gè)很特別的例子，它有五種互變異構(gòu)的可能性：

根據(jù)X-光結(jié)構(gòu)測定，巴比妥酸晶體以V式為主要存在形式，故巴比妥酸有5，5-二烷基化衍生物。但巴比妥酸具有酸性，故它也常以IV形式出現(xiàn)。IIIIIIIV

V注：在分子內(nèi)互變異構(gòu)方面，巴比妥酸是一個(gè)很特別80值得注意的是，在以取代胍作二氨基化合物，環(huán)合成嘧啶衍生物的反應(yīng)中，有同分異構(gòu)現(xiàn)象存在。如最簡單的甲基胍和乙酰乙酸乙酯反應(yīng)，可能有三種不同的環(huán)合方式，故有三種不同的同分異構(gòu)產(chǎn)物形成，但實(shí)驗(yàn)中，僅分離到前兩種產(chǎn)物(這里存在一個(gè)Dimroth重排過程)：

當(dāng)N原子上的取代基越大，這種重排進(jìn)行得越快，因?yàn)橹嘏诺慕Y(jié)果緩解了取代基和其相鄰氨基的斥力。值得注意的是，在以取代胍作二氨基化合物，環(huán)合成81Dimroth重排(1909年)

分為兩種類型：1)稠環(huán)系統(tǒng)中的雜原子的移位(translocation,Type1)；

2)雜環(huán)上雜原子的環(huán)外和環(huán)內(nèi)的移位(Type2)。

一般地，Type2多于Type1。Dimroth重排(1909年)

分為兩種類型：1)稠82Dimroth重排機(jī)理Dimroth重排機(jī)理83b.酸性條件下制備嘧啶

(i)以四烷氧基丙烷作三碳化合物時(shí)

與尿素可在溫和條件下，得到高收率嘧啶衍生物：

當(dāng)四乙氧基丙烷和甲酰胺反應(yīng)制備嘧啶時(shí)，需在濃硫酸作用下，加熱到208℃(強(qiáng)烈條件下)才可順利環(huán)合：

b.酸性條件下制備嘧啶

(i)以四烷氧基丙烷作三碳化合物84(ii)以蘋果酸及其衍生物作原料時(shí)

(ii)以蘋果酸及其衍生物作原料時(shí)85需注意的是三碳化合物上的氰基,在酸性條件下先轉(zhuǎn)為酰胺,后再環(huán)合;若在堿性條件下,則氰基常無變化地保存在產(chǎn)物中：需注意的是三碳化合物上的氰基,在酸性條件下先轉(zhuǎn)為酰胺,后再86

下面是特別的例子，三分子乙腈在堿性條件下可縮合成一個(gè)嘧啶分子，與上頁例有相似的過程：下面是特別的例子，三分子乙腈在堿性條件下可87例：胞嘧啶是以氰基乙醛的縮醛和脲素為原料縮合而得，首先在丁醇中或異丙醇中將以上兩原料在金屬鈉的作用下,回流1~3小時(shí),得到?jīng)]環(huán)合的中間體，后再用10%硫酸加熱處理，可得產(chǎn)率為75-85%的胞嘧啶：2)類型Ⅲ的合成法a．Remfry-Hull合成法例：胞嘧啶是以氰基乙醛的縮醛和脲素為原料縮合而得，首先在丁醇88

Hull簡化了Remfry-Hull合成法，仍以丙二酰胺為丙二胺衍生物，應(yīng)用甲酰胺或甲酸酯類作一碳化合物，此法進(jìn)一步發(fā)展，是將丙二酰胺的任一端酰胺改用脒替代，如下例：Hull簡化了Remfry-Hull合成89b.丙二亞胺類衍生物合成法其反應(yīng)通式表述如下：

式中:X,X’=OR’,SR’,NHR’；

Y=Cl，OCOR'',OR''R',R''為H，烷基，芳基等。以1,3-丙二亞胺作原料與甲酸衍生物環(huán)合生成嘧啶。b.丙二亞胺類衍生物合成法其反應(yīng)通式表述如下：式90

丙二亞胺法（III類型合成法）發(fā)展變化較大，改用氰基衍生物代替甲酸類化合物，制得2-氨基嘧啶類化合物，氰基衍生物有氯化氰，氰酸酯類，氰胺等：丙二亞胺法（III類型合成法）發(fā)展變化較大，改用913)其它合成法

a.丙二腈/氰胺法(Ⅱ類型合成法)

3)其它合成法

a.丙二腈/氰胺法(Ⅱ類型合成法)92b.由均三嗪與炔/烯的環(huán)加成得嘧啶b.由均三嗪與炔/烯的環(huán)加成得嘧啶93c.類型II合成法合成嘧啶

從3-乙氧基丙烯酰異氰酸酯和伯胺/氨合成嘧啶c.類型II合成法合成嘧啶

從3-乙氧基丙烯酰異氰94d.Biginelli反應(yīng)合成3,4-二氫嘧啶(DHPM)

1893年，Biginelli報(bào)道了上述反應(yīng)，以脲、醛和β-酮酯為原料，縮合得DHPM，該反應(yīng)缺點(diǎn)是反應(yīng)時(shí)間長，收率不高，僅在20%~50%。d.Biginelli反應(yīng)合成3,4-二氫嘧啶(DHPM)95

Hantzsch反應(yīng)與Biginelli反應(yīng)都屬于多組分反應(yīng)(MulticomponentReaction,MCR)，兩反應(yīng)有很多相似之處，因DHPM與DHP有相似的藥理學(xué)性質(zhì)，才引發(fā)了人們近期對Biginelli反應(yīng)研究的高潮，達(dá)到每個(gè)月在主流刊物上都有關(guān)于Biginelli反應(yīng)方法改進(jìn)或新結(jié)構(gòu)DHPM論文發(fā)表，含DHPM結(jié)構(gòu)的化合物是現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)中最受追捧的化合物之一。Hantzsch反應(yīng)與Biginelli反應(yīng)96雜環(huán)化合物合成課件97雜環(huán)化合物合成課件98雜環(huán)化合物合成課件99近年來，人們嘗試用其它方法來改進(jìn)這一反應(yīng)：

◆首先發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生以上反應(yīng)時(shí)間長、收率低缺點(diǎn)的原因主要集中在催化酸上，用Lewis酸代替HCl可大幅度地提高產(chǎn)率和減少反應(yīng)時(shí)間。如以三氟甲磺酸鹽[M(OTf)n]作催化劑的Biginelli反應(yīng)：式中：X=O,S,NH等；

R：芳烴；

R1,R2,R3為任意烷基，碳環(huán)或雜環(huán)等.近年來，人們嘗試用其它方法來改進(jìn)這一反應(yīng)：

◆首先發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生100

以后選擇不同催化劑作反應(yīng)，Lewis酸作催化劑優(yōu)于強(qiáng)質(zhì)子酸HCl，以稀土金屬的三氟甲(基)磺酸鹽[M(OSO2CF3)n，M(OTf)n]作催化劑收率最高?，F(xiàn)以Ln(OTf)3[三氟甲(基)磺酸鑭]為例，介紹催化反應(yīng)機(jī)理：以后選擇不同催化劑作反應(yīng)，Lewis酸作催化劑優(yōu)于101◆固相合成法即將脲衍生物接枝在固相高分子載體上，再與醛、β-酮酯為原料，縮合得DHPM。此法增加了收率，產(chǎn)品純度高，但反應(yīng)操作復(fù)雜；

◆外加能量場法如以微波、超聲波等外能量場，促進(jìn)Biginelli反應(yīng)，優(yōu)點(diǎn)大大縮短反應(yīng)時(shí)間，污染減少，但受到設(shè)備等因素的限制；

◆離子液體(IL)催化法這是近幾年很活躍的研究熱點(diǎn)，用IL(常用季銨鹽型酸性IL)促進(jìn)了Biginelli反應(yīng)，特點(diǎn)是時(shí)間短、收率高，對環(huán)境友好，例：◆固相合成法即將脲衍生物接枝在固相高分子載體上，再與醛102雜環(huán)化合物合成課件103Biginelli多組分反應(yīng)的反應(yīng)物分別為醛、CH-酸性羰基化合物和脲類。a.醛組分

Biginelli多組分反應(yīng)的反應(yīng)物分別為醛、CH-酸性羰基104b.CH-酸性羰基化合物i.β-羰基酯、β-羰基酰胺

b.CH-酸性羰基化合物105ii.β-二酮

iii.其它CH-酸性羰基化合物

ii.β-二酮iii.其它CH-酸性羰基化合物106c.取代(硫)脲等

i.取代脲

ii.取代硫脲

iii.胍

c.取代(硫)脲等ii.取代硫脲iii.胍107第六節(jié)嘌呤衍生物的合成

(RingSynthesisofPurines)

1、概述

嘌呤是核酸中極為重要的堿基部分，三種重要的堿基是：

它們的許多衍生物成為抗病毒、抗腫瘤等方面的化學(xué)藥物。第六節(jié)嘌呤衍生物的合成

(RingSy108抗病毒抗腫瘤抗病毒抗腫瘤1092、嘌呤的化學(xué)合成

合成嘌呤的化學(xué)途徑可分為兩類：第一類從嘧啶的衍生物出發(fā)，建立起一個(gè)稠合的咪唑環(huán)；另一類是以咪唑衍生物為原料，環(huán)合起一個(gè)稠合的嘧啶環(huán)；從形式上看，這兩條合成路線均是縮合一個(gè)一碳化合物而成稠環(huán)，只不過所縮合的位置不同而形成區(qū)別，前法是C-8位，后法是C-2位。2、嘌呤的化學(xué)合成

合成嘌呤的化學(xué)途徑可分為兩類：1101)嘧啶衍生物為原料合成嘌呤

a.Traube合成法該法是最常用的方法，起源于Traube的鳥嘌呤合成：Traube合成通式：一碳化合物通式1)嘧啶衍生物為原料合成嘌呤

a.Traube合成法111一碳化合物是多種多樣，基本上分為三類：

（i）使合成得到的嘌呤8-位上無取代基的一碳化合物有：甲酸、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺/POCl3（Vilsmeier-Haack試劑）、原甲酸三乙酯（在乙酸酐存在時(shí)，易得所需的嘌呤），均三嗪和二硫甲酸；

（ii）使嘌呤8-有取代基的一碳化合物：一些酸酐，酰氯，酰氨，腈，二甲基酰胺/POCl3，以及除甲酸以外的其它羧酸；

（iii）其它一碳化合物，如尿素，硫脲，氯甲酸乙酯或CS2/吡啶，可用于制得8-氧-和8-硫-嘌呤衍生物；8