抗病毒藥和抗真菌藥課件

第一節(jié)抗病毒藥第二節(jié)抗真菌藥第一節(jié)抗病毒藥第二節(jié)抗真菌藥重點(diǎn)難點(diǎn)熟悉了解掌握常用抗病毒藥和抗真菌藥的分類和藥理作用機(jī)制。常用抗病毒藥和抗真菌藥的代表性藥物的臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)。其他抗病毒藥和抗真菌藥的特點(diǎn)和概況。重點(diǎn)難點(diǎn)熟悉了解掌握常用抗病毒藥和抗真菌藥的分類和藥理作用機(jī)抗病毒藥第一節(jié)抗病毒藥第一節(jié)（一）利巴韋林（ribavirin）藥理學(xué)（第9版）一、廣譜抗病毒藥1.藥理作用及機(jī)制體外具有抑制呼吸道合胞病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多種病毒生長作用，進(jìn)入被病毒感染的細(xì)胞后迅速磷酸化，產(chǎn)物作為病毒合成酶的競爭性抑制劑，抑制肌苷單磷酸脫氫酶、流感病毒RNA多聚酶和mRNA鳥苷轉(zhuǎn)移酶，從而引起細(xì)胞內(nèi)鳥苷三磷酸的減少，損害病毒RNA和蛋白合成。（一）利巴韋林（ribavirin）藥理學(xué)（第9版）一、廣譜藥理學(xué)（第9版）2.藥代動(dòng)力學(xué)

口服吸收迅速，生物利用度約45%，在呼吸道分泌物中濃度高于血藥濃度。3.臨床應(yīng)用

對急性甲型和乙型肝炎有一定療效，治療呼吸道合胞病毒肺炎和支氣管炎效果最佳。4.不良反應(yīng)

常見不良反應(yīng)有貧血、乏力等，停藥后即消失。與齊多夫定有拮抗作用。藥理學(xué)（第9版）2.藥代動(dòng)力學(xué)口服吸收迅速，生物利用（二）干擾素（interferon）藥理學(xué)（第9版）臨床主要用于急性病毒感染性疾病如流感及其他上呼吸道感染性疾病、病毒性心肌炎、流行性腮腺炎、乙型腦炎等和慢性病毒性感染如慢性活動(dòng)性肝炎等。另外還廣泛用于腫瘤治療。1.藥理作用及機(jī)制2.臨床應(yīng)用具有廣譜抗病毒作用，對病毒穿透細(xì)胞膜、脫殼、mRNA合成、蛋白翻譯后修飾、病毒顆粒組裝和釋放均可產(chǎn)生抑制作用。不同病毒對IFNs的敏感性差異較大。（二）干擾素（interferon）藥理學(xué)（第9版）臨床主要（一）核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制藥（NRTIs）藥理學(xué)（第9版）二、抗HIV藥代表藥物齊多夫定（zidovudine）為脫氧胸苷衍生物。

治療HIV感染的首選藥，須與其他抗HIV藥合用。1.藥理作用及機(jī)制2.臨床應(yīng)用對HIV-1和HIV-2都有抑制作用。在體內(nèi)經(jīng)胸苷酸激酶活化后插入病毒DNA而發(fā)揮抗病毒作用。（一）核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制藥（NRTIs）藥理學(xué)（第9版）二、抗（二）非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制藥（NNRTIs）藥理學(xué)（第9版）代表藥物奈韋拉平（nevirapine）。

常與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物合用于治療HIV-1成人和兒童患者。1.藥理作用及機(jī)制2.臨床應(yīng)用

特異性抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶，對HIV-2逆轉(zhuǎn)錄酶和動(dòng)物細(xì)胞DNA聚合酶無抑制作用。（二）非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制藥（NNRTIs）藥理學(xué)（第9版）（三）蛋白酶抑制藥（PI）藥理學(xué)（第9版）代表藥物茚地那韋（indinavir）。臨床一般與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒制劑（如：核苷和非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑）合用治療成人的HIV-I感染。1.藥理作用及機(jī)制2.臨床應(yīng)用抑制蛋白酶而阻止前體蛋白裂解，導(dǎo)致未成熟的非感染性病毒顆粒堆積，進(jìn)而產(chǎn)生抗病毒作用。（三）蛋白酶抑制藥（PI）藥理學(xué)（第9版）代表（四）整合酶抑制藥（integraesinhibitor）藥理學(xué)（第9版）代表藥物拉替拉韋（raltegravir）。適用于與其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用，用于治療人類免疫缺陷病毒I型（HIV-I）感染。1.藥理作用及機(jī)制2.臨床應(yīng)用可抑制HIV整合酶的催化活性，對包括DNA聚合酶

α、β和γ在內(nèi)的人體磷酸轉(zhuǎn)移酶無明顯抑制作用。（四）整合酶抑制藥（integraesinhibitor）（五）進(jìn)入抑制藥（entryinhibitor）藥理學(xué)（第9版）代表藥物馬拉維若（maraviroc）屬于小分子CCR5拮抗劑，可阻斷宿主CD4細(xì)胞上的CCR5蛋白，在R5病毒進(jìn)入T細(xì)胞前將其阻止在細(xì)胞膜外面。（六）融合酶抑制劑（fusioninhibitor）代表藥物恩夫韋肽（enfuvirtide）可與病毒包膜糖蛋白的GP41亞單位上的第一個(gè)七肽重復(fù)結(jié)構(gòu)（HR1）相結(jié)合，以阻止病毒與細(xì)胞膜融合所必需的構(gòu)象改變，防止病毒融合進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。（五）進(jìn)入抑制藥（entryinhibitor）藥理學(xué)（第（一）阿昔洛韋（aciclovir）藥理學(xué)（第9版）三、抗皰疹病毒藥為人工合成的嘌呤核苷類衍生物。是廣譜高效的抗病毒藥。是目前最有效的抗I型和Ⅱ型單純皰疹病毒（HSV）藥物之一、對水痘帶狀皰疹病毒（VZV）和EB病毒等其他皰疹病毒有效。對正常細(xì)胞幾乎無影響，而在被感染的細(xì)胞內(nèi)在病毒腺苷激酶和細(xì)胞激酶的催化下，轉(zhuǎn)化為三磷酸無環(huán)鳥苷，對病毒DNA多聚酶呈強(qiáng)大的抑制作用，阻滯病毒DNA的合成。1.藥理作用及機(jī)制（一）阿昔洛韋（aciclovir）藥理學(xué)（第9版）三、抗皰藥理學(xué)（第9版）2.藥代動(dòng)力學(xué)口服吸收差，生物利用度僅為15%～20%，血漿蛋白結(jié)合率低，主要經(jīng)腎小球?yàn)V過和腎小管分泌排泄。3.臨床應(yīng)用為HSV感染的首選藥。局部應(yīng)用治療皰疹性角膜炎等，口服或靜注可有效治療單純皰疹腦炎、生殖器皰疹、免疫缺陷病患者單純皰疹感染等。4.不良反應(yīng)

常見不良反應(yīng)為胃腸道功能紊亂、頭痛和斑疹。藥理學(xué)（第9版）2.藥代動(dòng)力學(xué)口服吸收差，生物利用度僅為1（一）金剛烷胺（amantadine）和金剛乙胺（rimantadine）藥理學(xué)（第9版）

主要用于預(yù)防A型流感病毒的感染。金剛烷胺尚具有抗震顫麻痹作用。1.藥理作用及機(jī)制2.臨床應(yīng)用其α-甲基衍生物可特異性抑制A型流感病毒，大劑量也可抑制B型流感病毒、風(fēng)疹和其他病毒。主要作用于病毒復(fù)制早期，通過防止A型流感病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞，干擾宿主細(xì)胞中A型流感病毒RNA脫殼和病毒核酸到宿主胞漿的轉(zhuǎn)移而發(fā)揮作用。四、抗流感病毒藥（一）金剛烷胺（amantadine）和金剛乙胺（riman（二）奧司他韋（oseltamivir）和扎那米韋（zanamivir）藥理學(xué)（第9版）

臨床用于成年患者和12歲以上的青少年患者，治療由A型和B型流感病毒引起的流感。1.藥理作用及機(jī)制2.臨床應(yīng)用奧斯他韋的活性代謝產(chǎn)物是強(qiáng)效的選擇性流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制藥。扎那米韋通過抑制流感病毒的神經(jīng)氨酸酶，抑制病毒從被感染的細(xì)胞中釋放，從而減少甲型或乙型流感病毒的傳播。（二）奧司他韋（oseltamivir）和扎那米韋（zana（一）抗乙肝病毒藥物藥理學(xué)（第9版）主要有干擾素、利巴韋林、拉米夫定和核苷類似物。五、抗肝炎病毒藥拉米夫定（lamivudine）為胞嘧啶衍生物，能抑制HBV的復(fù)制，有效治療慢性HBV感染，成為目前治療HBV感染最有效的藥物之一?？诜锢枚纫殉^80%。不良反應(yīng)主要為頭痛、失眠、疲勞和胃腸道不適等。阿德福韋酯（adefovirdipivoxil）是一種無環(huán)腺嘌呤核苷同系物?？诜鬄轶w內(nèi)酯酶水解，釋放出阿德福韋而起作用。除抑制HBV的復(fù)制外，尚可促進(jìn)ALT復(fù)常、改善肝組織炎癥、壞死和纖維化。（一）抗乙肝病毒藥物藥理學(xué)（第9版）主要有干擾素、利巴韋林、（二）抗丙肝病毒藥藥理學(xué)（第9版）特異性靶向HCV抗病毒治療藥是丙肝治療的新藥，因其可以特異性、直接作用于HCV而被稱為直接抗病毒藥物（direct-actingantiviralagent，DAA）。索非布韋（sofosbuvir）在細(xì)胞內(nèi)代謝形成的活性尿苷三磷酸類似物，通過抑制HCVNS5BRNA聚合酶而摻入至HCVRNA，從而導(dǎo)致HCV基因組復(fù)制終止。目前已批準(zhǔn)索非布韋聯(lián)合利巴韋林用于治療基因２型和３型HCV感染，索非布韋聯(lián)合PEG-INFα和利巴韋林，則可用于基因１型和４型CHC初治患者的治療。（二）抗丙肝病毒藥藥理學(xué)（第9版）特異性靶向HCV抗病毒治療抗真菌藥第二節(jié)抗真菌藥第二節(jié)（一）兩性霉素B（amphotericinB）藥理學(xué)（第9版）一、抗生素類抗真菌藥1.藥理作用及機(jī)制幾乎對所有真菌均有抗菌活性，為廣譜抗真菌藥。高濃度時(shí)有殺菌作用。兩性霉素B可選擇性與真菌細(xì)胞膜中的麥角固醇結(jié)合，從而改變膜通透性，引起真菌細(xì)胞內(nèi)小分子物質(zhì)（如氨基酸、甘氨酸等）和電解質(zhì)（特別是鉀離子）外滲，導(dǎo)致真菌生長停止或死亡。（一）兩性霉素B（amphotericinB）藥理學(xué)（第9藥理學(xué)（第9版）2.藥代動(dòng)力學(xué)口服生物利用度僅5%，肌內(nèi)注射難吸收。主要在肝臟代謝，代謝產(chǎn)物中約5％的原型藥緩慢由尿中排出。3.臨床應(yīng)用靜脈滴注用于治療深部真菌感染。真菌性腦膜炎時(shí)，除靜脈滴注外，還需鞘內(nèi)注射?？诜H用于腸道真菌感染。局部應(yīng)用治療皮膚、指甲及黏膜等表淺部真菌感染。4.不良反應(yīng)兩性霉素B不良反應(yīng)較多，常見寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、嘔吐、厭食、貧血、低血壓、低血鉀、低血鎂、血栓性靜脈炎、肝功能損害、腎功能損害等。藥理學(xué)（第9版）2.藥代動(dòng)力學(xué)口服生物利用度僅5%，肌內(nèi)注（二）灰黃霉素（grifulvin）藥理學(xué)（第9版）為非多烯類抗生素，對生長旺盛的真菌起殺滅作用，而對靜止?fàn)顟B(tài)的真菌只有抑制作用。對念珠菌屬以及其他引起深部感染的真菌沒有作用?；尹S霉素可沉積在皮膚、毛發(fā)及指（趾）甲的角蛋白前體細(xì)胞中，干擾侵入這些部位的敏感真菌的微管蛋白聚合成微管，抑制其有絲分裂。此外，作為鳥嘌呤的類似物，競爭性抑制鳥嘌呤進(jìn)入DNA分子中，從而干擾真菌細(xì)胞DNA合成。主要用于各種皮膚癬菌的治療。對頭癬療效較好，指（趾）甲癬療效較差。（二）灰黃霉素（grifulvin）藥理學(xué)（第9版）為非多烯藥理學(xué)（第9版）二、唑類抗真菌藥可分成咪唑類（imidazoles）和三唑類（triazoles）。咪唑類包括酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑和聯(lián)苯芐唑等，酮康唑等可作為治療表淺部真菌感染首選藥。三唑類包括伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑等，可作為治療深部真菌感染的首選藥。可干擾真菌細(xì)胞中麥角固醇的生物合成，使真菌細(xì)胞膜缺損，增加膜通透性，進(jìn)而抑制真菌生長或使真菌死亡。藥理學(xué)（第9版）二、唑類抗真菌藥可分成咪唑類（imidazo酮康唑（ketoconazole）藥理學(xué)（第9版）是第一個(gè)廣譜口服抗真菌藥，口服可有效地治療深部、皮下及淺表真菌感染。亦可局部用藥治療表淺部真菌感染。酮康唑口服生物利用度個(gè)體差異較大，與食品、抗酸藥或抑制胃酸分泌的藥物同服可降低酮康唑的生物利用度?？诜颠虿涣挤磻?yīng)較多，常見有惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，以及皮疹、頭暈、嗜睡、畏光等，偶見肝毒性。咪康唑和益康唑酮康唑（ketoconazole）藥理學(xué)（第9版）是第一個(gè)廣藥理學(xué)（第9版）三、丙烯胺類抗真菌藥代表藥物特比萘芬（terbinafine）。在毛囊、毛發(fā)、皮膚和甲板等處長時(shí)間維持較高濃度?？梢酝庥没蚩诜委熂装_和其他一些淺表部真菌感染?？膳c唑類藥物或兩性霉素B合用于深部真菌感染。1.藥理作用及機(jī)制2.臨床應(yīng)用為鯊烯環(huán)氧酶的抑制藥，從而抑制鯊烯轉(zhuǎn)化為羊毛固醇，羊毛固醇向麥角固醇的轉(zhuǎn)化也被阻斷，繼而影響真菌細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能。藥理學(xué)（第9版）三、丙烯胺類抗真菌藥代表藥物特藥理學(xué)（第9版）四、嘧啶類抗真菌藥代表藥物氟胞嘧啶（flucytosine）。主要用于隱球菌感染、念珠菌感染和著色霉菌感染，療效不如兩性霉素B。由于易透過血腦屏障，對隱球菌性腦膜炎有較好療效。1.藥理作用及機(jī)制2.臨床應(yīng)用是人工合成的廣譜抗真菌藥。通過胞嘧啶透性酶作用而進(jìn)入敏感真菌的細(xì)胞內(nèi)，在胞嘧啶脫氨酶的作用下形成抗代謝物5-氟尿嘧啶，