從發(fā)病過程重新帕金森病的診斷及治療

從發(fā)病過程重新帕金森病的診斷及治療第1頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月帕金森病

-21世紀僅次于心腦血管疾病和腫瘤的致殘性疾病

第2頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月帕金森病--揮之不去的夢魘他的鐵拳讓地球顫抖帕金森病卻讓他顫抖“帕金森病同其他疾病不同，沒有人會感到痛苦，只是讓你感覺到無法控制的顫抖”----拳王阿里第3頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月帕金森病的神經(jīng)病理黑質(zhì)色素變淡Tretiakoff（1919）發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)神經(jīng)細胞減少，數(shù)量減少50%時產(chǎn)生帕金森病。Lewy（1912）發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)和藍斑區(qū)嗜伊紅包涵體-Lewy小體。主要成分α-synuclein、ubiquitin（泛素）、蛋白酶體成分、熱休克蛋白等第4頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月Break臨床分期（2003）帕金森病病理并非始于黑質(zhì)致密部

運動障礙前期：stage1：(IX,X運動神經(jīng)背核)嗅覺；stage2：(延髓)睡眠，頭痛，運動減少，情感；stage3：(橋腦被蓋)體溫調(diào)節(jié)，認知，抑郁，背疼；運動障礙期：(致密部)

stage4：四主癥；運動－精神障礙期：stage5：(新皮層)運動波動，頻發(fā)疲勞；stage6：(新皮層)錯亂，視幻覺，癡呆，精神癥狀5第5頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床表現(xiàn)和病理變化的多樣性一種有多種病因因素的疾病往往有很多獨特和多樣化的發(fā)作模式和疾病進程；一些病人表現(xiàn)有明顯的非多巴胺能特征，另一些患者即使經(jīng)歷了長期的病程發(fā)展，仍然很少出現(xiàn)這類癥狀；并不是所有的神經(jīng)病理學研究都符合于Break分期曾有報道:腦內(nèi)有明顯神經(jīng)變性,黑質(zhì)致密部有a-synuclein,不影響延髓但累及高位腦干結構任何方式的神經(jīng)元功能減退或消失是否與a-synuclein相關病理改變有關

將現(xiàn)時已知的見于PD的病因,臨床表現(xiàn)和病理變化歸為一個簡單的模式,闡明進行性神經(jīng)變性過程是不合理第6頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月黑質(zhì)致密部受損后(蛋白聚積),增加了多巴胺能神經(jīng)元的特異性氧化應激過程:增加多巴胺轉(zhuǎn)換,Fe＋＋興奮性毒性作用,改變細胞的內(nèi)環(huán)境加速黑質(zhì)細胞的死亡,使黑質(zhì)變性達到癥狀閾（黑質(zhì)細胞減少50％，多巴胺減少70%-80%），這種過程比疾病其他方面（非黑質(zhì)變性）的臨床表現(xiàn)進展更快在疾病的進展期，多巴胺缺乏的臨床癥狀占主導地位；發(fā)展到疾病的后期，此時其他的腦區(qū)受累的程度到達癥狀閾值時，他們所引起的非多巴胺能的癥狀變得明顯而導致殘疾（掩蓋了多巴胺缺乏產(chǎn)生的癥狀）。重新認識帕金森病臨床癥狀閾的假設第7頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月29/07/2023PLEASEINSERTPresentationtitle8早期經(jīng)治療的PD（穩(wěn)定）動作遲緩強直靜息性震顫（伴或不伴非運動癥狀）－10年0年2年5年10年15年出現(xiàn)運動癥狀臨床前期PD嗅覺喪失快速眼動時相睡眠障礙便秘焦慮抑郁色覺損害晚期PD運動并發(fā)癥劑末現(xiàn)象/異動癥步態(tài)和平衡障礙構音障礙非運動并發(fā)癥認知下降/癡呆抑郁精神癥狀自主神經(jīng)功能障礙睡眠-覺醒失調(diào)第8頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月二、正常睡眠結構NREM睡眠與REM睡眠交替出現(xiàn)，交替一次稱為一個睡眠周期。此兩種時相循環(huán)往復，每夜通常有4-5個睡眠周期。NREM睡眠：75%-80%（90min）REM睡眠：20%-25%（10-30min）睡眠生理覺醒和睡眠時相的交替第9頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月帕金森病是一種單一的病種嗎PD:不可逆進行性神經(jīng)變性病,臨床綜合癥并不是有典型臨床癥狀的所有病人都有同樣的病理表現(xiàn).多系統(tǒng)變性過程.神經(jīng)病理改變存在于廣泛的大腦區(qū)域廣泛的臨床特征（一些對左旋多巴有反應，但大部分可以沒有）.左旋多巴改善的僅僅是運動癥狀.在晚期PD，非多巴胺能臨床特征掩蓋了使用多巴胺替代治療有效的臨床特征.第10頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月11PD患者抑郁的發(fā)病機制反應性抑郁和內(nèi)源性抑郁可能并存,但是現(xiàn)有證據(jù)表明可能主要是內(nèi)源性抑郁.1與PD發(fā)病相關的生理基礎-單胺能通路紊亂PD患者腦部多巴胺嚴重缺乏PD患者的5-羥色胺和去甲腎上腺素系統(tǒng)均受到影響LiebermanA.ActaNeurolScand2006;113:1-8.中腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺通路D3受體，參與調(diào)控情緒與行為尾狀核

伏核杏仁核殼核腹側被蓋部黑質(zhì)第11頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月與情緒相關的腦的結構海馬杏仁核扣帶回皮質(zhì)前額葉皮質(zhì)與抑郁關系最密切的神經(jīng)遞質(zhì)是稱為5-HT（5-羥色胺）的物質(zhì)，它產(chǎn)生于腦干的中縫核。有抑郁的PD病人的CSF中，5-HT的代謝產(chǎn)物5-羥吲哚乙酸（5–HIAA）減低，多巴胺代謝產(chǎn)物高香草酸（HVA）和去甲腎上腺素（NE）代謝產(chǎn)物3-甲氧基4-羥基苯乙二醇（MHPG）減少；病理上，中縫核氨基酸脫羧作用減低。額葉眶面及尾狀核（DA，5–HT向新皮層投射經(jīng)路）代謝下降，PD合并抑郁主要是內(nèi)源性的。第12頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月與抑郁相關的主要單胺遞質(zhì)5-羥色胺５－ＨＴ欣快高興多巴胺ＤＡ去甲腎上腺素ＮＥ焦慮易激怒沖動警覺動機精力食欲性欲攻擊性心境情緒認知功能第13頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月重新認識帕金森病帕金森病的治療目標PD運動癥狀延緩疾病進展預防/治療運動并發(fā)癥神經(jīng)保護特性抑郁癥狀第14頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月不僅要控制震顫等運動癥狀更要預防運動并發(fā)癥的發(fā)生早期帕金森病的治療第15頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月治療早期PD的常用藥物多巴胺受體激動劑如普拉克索MAO-B抑制劑多巴胺左旋多巴血腦屏障左旋多巴(L-dopa)是首個治療PD最為有效的藥物，并成為治療PD的“金標準”11.Olanowetal.Neurology.2001;56(11suppl5):S1-S88.左旋多巴3-O-甲基多巴

COMT抑制劑如恩他卡朋多巴胺多巴脫羧酶抑制劑如卡比多巴高草香酸第16頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月有效的抗帕金森病藥物所有帕金森病患者對之有反應所有帕金森病患者在一定時候都需要服用左旋多巴降低致殘率，保持患者生活自理和工作能力可以降低死亡率左旋多巴的益處第17頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月左旋多巴對某些帕金森病癥狀無效可能的神經(jīng)毒性左旋多巴可以產(chǎn)生過氧化物，理論上可能加速神經(jīng)退性運動并發(fā)癥是導致殘疾的原因之一癥狀波動(劑末現(xiàn)象,“開-關”波動)運動障礙(峰劑量,雙相的,“關”期肌張力障礙)左旋多巴的局限性第18頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月運動并發(fā)癥異動癥劑末現(xiàn)象開-關現(xiàn)象非運動癥狀精神癥狀自主神經(jīng)癥狀感覺癥狀疾病進展左旋多巴治療中的主要問題第19頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月多巴胺能治療的挑戰(zhàn)盡管就其作用機制而言，左旋多巴是治療紋狀體多巴胺缺乏’最合理的策略,但遠非治療帕金森病的完美藥物。

ProfessorOlehHornykiewicz(1970)第20頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月帕金森病的希望與畏懼“左旋多巴是治療藥物的“金標準”；幾乎所有帕金森病患者都能從中獲益，……它開辟了帕金森病治療的新時代”“但很快人們發(fā)現(xiàn)左旋多巴治療帕金森病的“蜜月期”是短暫的，而隨后而至的副作用是令人畏懼的”----王新德《帕金森病》瑞典科學家ArvidCarlsson因發(fā)現(xiàn)多巴胺在腦組織中的神經(jīng)遞質(zhì)作用獲得2000年諾貝爾醫(yī)學生理學獎第21頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月隨時間變化對左旋多巴的反應平穩(wěn)，持續(xù)臨床反應運動并發(fā)癥發(fā)生率較低癥狀控制時間縮短運動并發(fā)癥發(fā)生率增加臨床癥狀控制較差“開”期時間與運動并發(fā)癥相關早期PD中期PD晚期PD良好的癥狀控制運動并發(fā)癥風險癥狀控制欠佳第22頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月早期帕金森病治療-中國指南早期PD治療策略患者(≤65歲)且無認知功能障礙患者（>65歲）或有認知障礙患者

DR激動劑司來吉蘭復方左旋多巴+COMT抑制劑復方左旋多巴安坦金剛烷胺

復方左旋多巴或＋COMT抑制劑第23頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月普拉克索

(n=163)安慰劑(n=170)UPDRSIII–運動評分的改善情況(研究末31w時)

基線

31weeks普拉克索 18.8 14.1*安慰劑 18.8 20.1*P<0.0001*ShannonKM,etal.Neurology.1997;49:724-728.改善運動功能運動癥狀治療—單用普拉克索治療早期PD第24頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月28%52%p<0.001p<0.00151%74%010203040506070802years4years以普拉克索作為起始治療以左旋多巴作為起始治療運動并發(fā)癥：

異動癥，開關現(xiàn)象，劑末現(xiàn)象伴有運動并發(fā)癥的患者比例(%)普拉克索起始治療，4年后運動并發(fā)癥發(fā)生的風險比左旋多巴起始治療減少約30%ParkinsonStudyGroup.ArchNeurol.2004;61:1044-1053運動癥狀治療—單用普拉克索治療早期PD

推遲運動并發(fā)癥的發(fā)生第25頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月63%普拉克索起始治療，4年后劑末現(xiàn)象發(fā)生的風險比左旋多巴起始治療減少約25%2years4yearsP=0.02P=0.0124%47%38%0153045607590伴有劑末現(xiàn)象的患者比例(%)普拉克索左旋多巴運動癥狀治療—單用普拉克索治療早期PD

延遲劑末現(xiàn)象的發(fā)生第26頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月GoetzCG:MovementDisorder200520:523-39與吡貝地爾相比：森福羅無論在單藥治療，與左旋多巴聯(lián)合治療，預防和治療運動并發(fā)癥方面都具有充分的循證醫(yī)學數(shù)據(jù)；森福羅在癥狀控制和預防運動并發(fā)癥的方面也都具有A級的推薦級別。因此為臨床用藥選擇提供了充分依據(jù)。為何首選非麥角類多巴胺受體激動劑

非麥角類多巴胺受體激動劑循證醫(yī)學證據(jù)比較第27頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月約70%的帕金森病患者伴有精神癥狀帕金森病(PD)n=1072非典型性帕金森癥(AP)n=234PRIAMO人群中的非運動癥狀發(fā)生率呼吸系統(tǒng)不安皮膚精神淡漠注意力/記憶力泌尿道疲勞疼痛胃腸道睡眠障礙其他BaroneP,etal.MovDisord2009;24:1641-9,modified.第28頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月40-50%的PD患者會伴發(fā)抑郁癥狀Cummings,JL.AmJPsychiatry.1992;149:443-454.抑郁是PD患者最常見的精神性并發(fā)癥，PD患者抑郁患病率較普通人群升高PD患者抑郁患病率其他PD癥狀50%50%16%84%普通人群抑郁患病率第29頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月帕金森病抑郁的雙峰分布:

癥狀發(fā)生的早期和疾病晚期各有一個峰值抑郁發(fā)生率Hoehn&Yahr分級CelesiaGG,WanamakerWM.DisNervSyst1972;33:577-83.StarksteinSE,etal.JNervMentDis1990;178:27-31抑郁貫穿帕金森病的始終

30第30頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月抑郁是影響PD患者生活質(zhì)量最重要的因素在一項超過1000人的帕金森病調(diào)查中,抑郁對健康相關生活質(zhì)量的影響占41%，而疾病的嚴重程度Hoehn&Yahr分級的影響僅占17%1最新研究顯示：PD伴抑郁癥患者慢性致殘性疾病，如骨關節(jié)炎等發(fā)生更頻繁241%17%GlobalParkinson’sDiseaseSurveySteeringCommittee.MovDisord2002;17:60-7AarslandD,etal.NatRevNeurol.2011;26;8(1):35-47.

第31頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月32PD患者抑郁的發(fā)病機制反應性抑郁和內(nèi)源性抑郁可能并存,但是現(xiàn)有證據(jù)表明可能主要是內(nèi)源性抑郁.1與PD發(fā)病相關的生理基礎-單胺能通路紊亂PD患者腦部多巴胺嚴重缺乏PD患者的5-羥色胺和去甲腎上腺素系統(tǒng)均受到影響LiebermanA.ActaNeurolScand2006;113:1-8.中腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺通路D3受體，參與調(diào)控情緒與行為尾狀核

伏核杏仁核殼核腹側被蓋部黑質(zhì)第32頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月與情緒相關的腦的結構海馬杏仁核扣帶回皮質(zhì)前額葉皮質(zhì)與抑郁關系最密切的神經(jīng)遞質(zhì)是稱為5-HT（5-羥色胺）的物質(zhì)，它產(chǎn)生于腦干的中縫核。有抑郁的PD病人的CSF中，5-HT的代謝產(chǎn)物5-羥吲哚乙酸（5–HIAA）減低，多巴胺代謝產(chǎn)物高香草酸（HVA）和去甲腎上腺素（NE）代謝產(chǎn)物3-甲氧基4-羥基苯乙二醇（MHPG）減少；病理上，中縫核氨基酸脫羧作用減低。額葉眶面及尾狀核（DA，5–HT向新皮層投射經(jīng)路）代謝下降，PD合并抑郁主要是內(nèi)源性的。第33頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月與抑郁相關的主要單胺遞質(zhì)5-羥色胺５－ＨＴ欣快高興多巴胺ＤＡ去甲腎上腺素ＮＥ焦慮易激怒沖動警覺動機精力食欲性欲攻擊性心境情緒認知功能第34頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月第35頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月森福羅?是選擇性的作用于D2受體家族，改善運動癥狀和抑郁SinghN,etal.ProgNeurobiol.2007;81(1):29-44.KvernmoT,etal.ClinTher2006;28(8):1065-78.普拉克索是一種非麥角類DA受體激動劑，通過激動D2、D3受體，改善PD運動癥狀，通過激動D3受體，改善PD(帕金森病)伴發(fā)的抑郁普拉克索直接作用于多巴胺受體，無需在細胞內(nèi)合成多巴胺，避免了合成過程中產(chǎn)生的氧化自由基對神經(jīng)元的損傷目前認為：對D1受體的激動與異動癥的發(fā)生有關普拉克索對D1受體無作用。CALM-PD試驗也證實普拉克索有預防和延遲運動并發(fā)癥的作用第36頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月多種多巴胺受體激動劑與受體親和力的比較(D3和D2)41.GuttmanM,JaskolkaJ.ParkinsonismRelatDisord2001;7:231-42.PierceyMF.ClinNeuropharmacol1998;21:141-513.WillnerP.IntClinPsychopharmacol1997;12Suppl3:S7-144.KvernmoT,etal.ClinTher2006;28(8):1065-78.普拉克索對D3受體高度的親合力，決定了其治療PD伴發(fā)抑郁的藥理基礎D3/D2指受體親和力的比值，比值越大，說明藥物與D3受體結合力更高，抗抑郁的療效更好普拉克索對D3的高選擇性是緩解PD伴發(fā)抑郁的可能原因

溴隱亭卡麥角林培高利特0.47.80.50.4普拉克索森福羅?對D3受體的高親和力，確保顯著抗抑郁療效D3受體位于中腦-邊緣區(qū)多巴胺系統(tǒng)，可能與情緒和行為相關1優(yōu)先刺激D3受體(D3-preference)有抗抑郁和抗快樂感缺失的特性2,3第37頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月目前諸多研究提示D3受體與抑郁有關1普拉克索可通過雙路徑治療PD伴發(fā)的抑郁280%100%20%森福羅?可直接改善PD伴發(fā)的抑郁森福羅?改善抑郁，80%歸因于直接抗抑郁效應1.ProgressinModernBiomedicineVol.10NO.02JAN.20102.BaroneP,etai.LancetNeurol.2010Jun;9(6):573-80第38頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月BaronePetal.LancetNeurology,2010,9(6):573-580.一項為期12周的隨機、雙盲、平行、安慰劑對照臨床研究顯示：

與安慰劑相比，普拉克索可顯著降低PD抑郁患者的BDI評分1513.1森福羅?有效改善帕金森病伴發(fā)的抑郁*BDI＝抑郁自評量表19.218.7安慰劑組(n=148)普拉克索組(n=139)研究結束時，平均日劑量2.18mg/d*P=0.01基線治療12周BDI*評分第39頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月森福羅?顯著改善PD患者的快感缺乏最大快感快感缺失6.522.9801234567891011121314基線P<0.0001普拉克索平均劑量1.05mg/d治療9周ReichmannHetal.CNSDrugs2003;17:965-973前瞻性縱向觀察研究(n=657)SHAPS-D量表評分變變化SHAPS-D:Snaith-Hamilton快樂量表

第40頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月森福羅?顯著改善PD患者的抑郁癥狀嚴重程度LemkeMR,etal.JNeuropsychClinNeurosci.2005;17:214-220.**P<0.01抑郁嚴重程度（SPES抑郁評分）050100150200250300350400輕度中度重度無患者數(shù)(n)基線治療9周后********一項前瞻性、開放性研究，對PD伴發(fā)抑郁患者(n=657)，給予普拉克索治療，并根據(jù)療效和耐受性調(diào)整普拉克索劑量，最大劑量4.5mg/天(平均劑量為1.0±0.6mg/d)。治療9周，評估治療前后患者的抑郁改善情況第41頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月PD患者抑郁癥治愈率比較（HAM-D評分≤8分）BaroneP,etal.JNeurol.2006;253(5):601-607.森福羅?改善PD患者伴發(fā)的抑郁，療效優(yōu)于舍曲林一項隨機、對照研究，為期14周，對PD伴重度抑郁患者(n=67)分別給予普拉克索(1.5-4.5mg/d)和舍曲林(50mg/d)，比較兩種藥物的抑郁治愈率治愈率(%)普拉克索組(n=32)舍曲林組(n=27)第42頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月森福羅?治療PD患者伴發(fā)的抑郁，療效優(yōu)于氟西汀蘇穎,等.中華老年醫(yī)學雜志.2010;29(1):1-4.

普拉克索(n=22)氟西汀(n=23)020406080100治愈率(%)59.1%26.1%P=0.025森福羅?治組不良反應發(fā)生率僅12%，與氟西汀(16%)相比無顯著性差異(P>0.05)第43頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月森福羅?顯著改善PD伴抑郁患者生活質(zhì)量治療12周后，普拉克索組較安慰劑組明顯改EuroQol生活質(zhì)量評分BxaroneP,etal.LancetNeurol.2010;9(6):573-580.

普拉克索組(n=136)安慰劑組(n=144)*P=0.034EuroQol(歐洲生存質(zhì)量量表)總評分研究顯示：普拉克索顯著改善PD患者伴發(fā)的抑郁，提高生活質(zhì)量普拉克索組常見不良反應為惡心、頭痛、頭暈等，發(fā)生率與安慰劑組相似(普拉克索組：51%，安慰劑組：41%)，無顯著性差異第44頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月研究顯示：森福羅?三周滴定到1.5mg/d，

開始顯著改善帕金森病伴發(fā)的抑郁BaronePetal.LancetNeurology,2010,9(6):573-580.安慰劑組(n=148)普拉克索組(n=139)基線治療時間(周)BDI評分一項隨機、安慰劑對照的多中心研究，受試者為Hoehn&YahrⅠ-Ⅲ級帕金森病伴抑郁患者。普拉克索由0.375mg/d開始滴定，平均使用劑量為2.18±0.83mg/d與基線相比，12周時，普拉克索組BDI評分減少5.9±0.5，而安慰劑僅減少4.0±0.5，P=0.01第45頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月100806040200不良反應發(fā)生率(%)嗜睡