復(fù)方丹參滴丸質(zhì)量控制體系與安全性

復(fù)方丹參滴丸

質(zhì)量控制體系與安全性現(xiàn)代中藥復(fù)方丹參滴丸國(guó)家基本藥物國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥物全國(guó)中醫(yī)醫(yī)院急診必備中成藥國(guó)家中藥保護(hù)品種國(guó)內(nèi)上市銷售第一個(gè)獲得美國(guó)FDA

IND

(56956)

國(guó)內(nèi)銷售額突破10億元人民幣第二次獲得美國(guó)FDA

IND(70359)

美國(guó)FDA

Ⅱ期臨床試驗(yàn)完成

美國(guó)FDA

Ⅲ期臨床試驗(yàn)啟動(dòng)

復(fù)方丹參滴丸發(fā)展歷程

1994199820032006201020121998對(duì)藥品的基本要求質(zhì)量可控安全有效多靶點(diǎn)藥理作用擴(kuò)張冠脈血管，抑制血管痙攣，改善冠脈血流；降低心肌耗氧，改善能量代謝，保護(hù)心肌細(xì)胞；抗氧化，抗炎，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，抑制動(dòng)脈粥樣斑塊形成及內(nèi)膜增生；抑制血小板聚集，抗凝、促進(jìn)纖溶，防止血栓形成；改善微血管循環(huán)冠心病、心絞痛糖尿病血管病變復(fù)方丹參滴丸臨床適應(yīng)癥復(fù)方丹參滴丸治療穩(wěn)定型心絞痛Meta分析【研究機(jī)構(gòu)】：廣東省中醫(yī)院【研究者】：張敏州，王磊，陳伯鈞，聶廣寧【發(fā)表刊物】：中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志2004年6月第2卷第6期

1991-2003年間發(fā)表的22篇文獻(xiàn)，2613例病人，均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中治療例數(shù)1178例，l5篇RCFs對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行了觀察和具體說(shuō)明。結(jié)論為復(fù)方丹參滴丸在臨床試驗(yàn)中副反應(yīng)輕微，少數(shù)病例(累計(jì)5例，0.4%)有輕微胃腸道反應(yīng)，無(wú)需治療，均可耐受。8復(fù)方丹參滴丸治療冠心病的Meta分析98篇文章符合納入標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)其中10篇Jadad評(píng)分質(zhì)量相對(duì)較高的文章進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示復(fù)方丹參滴丸能緩解冠心病心絞痛的發(fā)作，改善缺血心電圖，降低膽固醇、甘油三酯，未發(fā)現(xiàn)明顯副作用。結(jié)論根據(jù)本系統(tǒng)評(píng)價(jià)，復(fù)方丹參滴丸治療冠心病，緩解心絞痛有效。張敏洲張儉中國(guó)新藥雜志2009年第6期復(fù)方丹參滴丸治療冠心病心絞痛

Meta分析【研究機(jī)構(gòu)】：皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院安徽省藥物臨床評(píng)價(jià)中心【研究者】：江思艷，童九翠，孫瑞元，謝海棠【發(fā)表刊物】：實(shí)用藥物與臨床2007年第10卷第6期2002-2007年間發(fā)表的34篇文獻(xiàn)，3517例病人，均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中治療例數(shù)1915例，34篇文獻(xiàn)中只有17篇對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行了觀察和具體說(shuō)明；復(fù)方丹參滴丸組只有幾例輕微胃腸道反應(yīng)，無(wú)需治療，與對(duì)照組相比復(fù)方丹參滴丸在臨床試驗(yàn)中副反應(yīng)輕微，均可耐受。復(fù)方丹參滴丸治療穩(wěn)定型心絞痛隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)【研究機(jī)構(gòu)】：四川大學(xué)華西醫(yī)院【研究者】：王蕾熊澤宇王剛李廷謙【發(fā)表刊物】：中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志2004年6月第24卷第6期【基金項(xiàng)目】：國(guó)際循證醫(yī)學(xué)中心注冊(cè)項(xiàng)目(SR0202)1996-2002年間發(fā)表的17篇文獻(xiàn)，2152例病人，均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，納入的文獻(xiàn)僅4篇未報(bào)道是否存在不良反應(yīng)，其余均有描述。13個(gè)研究中復(fù)方丹參滴丸組共901例有19例出現(xiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生率為2.1％，主要表現(xiàn)為胃部不適，均可自行緩解，無(wú)病例退出或中止試驗(yàn)；消心痛組802例中有238例出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，發(fā)生率為29.7％，主要表現(xiàn)為面紅、頭暈頭脹痛等不適，多數(shù)能耐受，有1個(gè)試驗(yàn)報(bào)道有5例患者因不能耐受而退出。2型糖尿病大血管并發(fā)癥干預(yù)措施與控制模式研究北京醫(yī)院北京大學(xué)第一醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院大連醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院大連醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院山東大學(xué)齊魯醫(yī)院西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院浙江大學(xué)第一附屬醫(yī)院中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院國(guó)家“十五”攻關(guān)項(xiàng)目（課題編號(hào)2001BA702B01）衛(wèi)生部北京醫(yī)院復(fù)方丹參滴丸對(duì)初診2型糖尿病患者動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度的影響目的：探討復(fù)方丹參滴丸對(duì)初診2型糖尿病患者動(dòng)脈內(nèi)中膜（IMT）厚度的影響。方法：599例病程1年以內(nèi)的2型糖尿病患者在強(qiáng)化降糖、降壓、降脂的基礎(chǔ)上，隨機(jī)分為復(fù)方丹參滴丸治療組（296例）和對(duì)照組（303例），比較干預(yù)2年后頸動(dòng)脈、股動(dòng)脈、髂動(dòng)脈IMT的變化及其與血糖、血脂的相關(guān)性。國(guó)家“十五”攻關(guān)項(xiàng)目（課題編號(hào)2001BA702B01）衛(wèi)生部北京醫(yī)院13治療前后動(dòng)脈IMT比較＃mm＃與對(duì)照組組治療后比較，P<0.05國(guó)家十五科技攻關(guān)課題項(xiàng)目14初步結(jié)論頸動(dòng)脈IMT能間接反映全身大血管情況,預(yù)示心腦血管疾病的發(fā)生；治療組頸動(dòng)脈IMT增厚較對(duì)照組有明顯減慢趨勢(shì)(P<0.05),提示復(fù)方丹參滴丸可能對(duì)初診2型糖尿病病人的早期動(dòng)脈粥樣硬化有一定的保護(hù)作用。復(fù)方丹參滴丸急性毒性研究

給小鼠口服相當(dāng)于700倍人臨床最大劑量（16.8g/kg）的復(fù)方丹參滴丸或皮下注射350倍人用臨床最大劑量（8.4g/kg）的復(fù)方丹參滴丸，觀察7天無(wú)異常；復(fù)方丹參滴丸的口服LD50大于16.8g/kg，皮下注射LD50大于8.4g/kg。復(fù)方丹參滴丸長(zhǎng)期毒性研究——3個(gè)月

復(fù)方丹參滴丸1g生藥/kg、2g生藥/kg

、4g生藥/kg三種劑量范圍下,(相當(dāng)于臨床劑量42倍、83倍、166倍)給藥3個(gè)月對(duì)大白鼠的一般狀態(tài)、血液系統(tǒng)、肝腎功能及器官組織未見明顯的毒副作用，證明復(fù)方丹參滴丸安全無(wú)毒，可以長(zhǎng)期服用。

復(fù)方丹參滴丸長(zhǎng)期毒性研究——6個(gè)月大鼠按1、2和4g生藥/kg?天的劑量灌胃給予復(fù)方丹參滴丸，連續(xù)給藥6個(gè)月,停藥恢復(fù)34天,沒有出現(xiàn)明顯的臨床毒副反應(yīng)；復(fù)方丹參滴丸三個(gè)劑量均無(wú)毒性，4g生藥/kg劑量是安全劑量，該劑量相當(dāng)于臨床劑量的166倍。復(fù)方丹參滴丸致癌安全性研究復(fù)方丹參滴丸對(duì)大鼠肝P450酶系，主要藥物代謝亞型（CYP2E1、3A4）和主要致癌物代謝亞型（CYP1A2）無(wú)誘導(dǎo)效應(yīng)；復(fù)方丹參滴丸本身沒有遺傳毒性，對(duì)2-AAF的致突變作用也沒有促進(jìn)效應(yīng)；復(fù)方丹參滴丸無(wú)助致癌作用，對(duì)其他藥物代謝無(wú)明顯影響。冰片為常用中藥，使用超過1000多年的歷史1995年德國(guó)藥申局將冰片列入到了德國(guó)常用植物藥范圍，明確規(guī)定用于食欲不振、消化不良、胃腸痙攣性疼痛及胃腸脹氣比利時(shí)法律規(guī)定香樟都按食品在市場(chǎng)上銷售，作為民間傳統(tǒng)藥的植物制品使用如芬蘭出售冰片制劑作為OTC藥治療冠心病心絞痛中國(guó)國(guó)內(nèi)大約有60余種中成藥含有冰片冰片概況冰片口服給藥，經(jīng)腸粘膜吸收迅速，給藥5分鐘后即可透過血腦屏障，腎臟排泄迅速；單次靜脈給藥，分布半衰期為2.8分鐘，進(jìn)入人體后很快分布到器官和組織；消除半衰期為5.3小時(shí)，24小時(shí)后在肝、腎中的蓄積量?jī)H占總檢測(cè)量的12%和9.6%，肝腎蓄積中毒的可能性很小。冰片藥代動(dòng)力學(xué)研究復(fù)方丹參滴丸中冰片含量：1mg/丸，30mg/日藥典規(guī)定冰片常規(guī)用量：150－300mg/日國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上含冰