毒理學(xué)基礎(chǔ)第4章課件

毒理學(xué)基礎(chǔ)第四章化學(xué)毒物的生物轉(zhuǎn)化毒理學(xué)基礎(chǔ)第四章一）生物轉(zhuǎn)化(Biotransformation)1.概念化學(xué)毒物在體內(nèi)經(jīng)過(guò)多種酶的催化形成其衍生物和分解產(chǎn)物的過(guò)程稱(chēng)為生物轉(zhuǎn)化，又稱(chēng)代謝轉(zhuǎn)化。一）生物轉(zhuǎn)化(Biotransformation)1.概念2.生物轉(zhuǎn)化的結(jié)果

★代謝解毒（metabolicdetoxication）外源性化學(xué)物經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化，使毒性降低，易于排出體外，縮短了在體內(nèi)的存留時(shí)間，對(duì)機(jī)體有利。★代謝活化（metabolicactivation)部分外源性化學(xué)物經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化使其毒性反而增高，甚至產(chǎn)生致突變、致畸、致癌效應(yīng)。2.生物轉(zhuǎn)化的結(jié)果★代謝解毒（metabolicdeto代謝活化生成的活性代謝產(chǎn)物

①生成親電子劑，最為常見(jiàn)，苯并(a)芘和2-乙酰氨基芴的代謝活化；②生成自由基，如百草枯、硝化呋喃妥英經(jīng)催化還原，四氯化碳還原脫鹵，醌經(jīng)單電子還原，生成自由基等；③生成親核劑，少見(jiàn)，如苦杏仁苷經(jīng)腸菌群酶催化生成氰化物，二鹵甲烷經(jīng)氧化脫鹵生成一氧化碳；④生成氧化還原劑，少見(jiàn)，如硝酸鹽經(jīng)腸菌群酶催化生成亞硝酸鹽，還原酶催化Cr(VI)生成Cr(V)，Cr(V)再催化生成HO·。

代謝活化生成的活性代謝產(chǎn)物①生成親電子劑，最為常見(jiàn)，苯并(終致癌物

終致癌物3.毒物代謝酶的基本特性1）.生物轉(zhuǎn)化酶類(lèi)底物特異性廣泛；2）.生物轉(zhuǎn)化酶類(lèi)在體內(nèi)可持續(xù)的少量表達(dá)；3）.某些外源性化學(xué)物可誘導(dǎo)某些生物轉(zhuǎn)化酶類(lèi)的合成；4）.某些生物轉(zhuǎn)化酶類(lèi)具有基因多態(tài)性。3.毒物代謝酶的基本特性1）.生物轉(zhuǎn)化酶類(lèi)底物特異性廣泛；4.毒物代謝酶的分布

生物轉(zhuǎn)化的主要器官和細(xì)胞

轉(zhuǎn)化能力器官細(xì)胞

強(qiáng)肝臟肝細(xì)胞肺臟Clara細(xì)胞、Ⅱ型上皮細(xì)胞

中等腎臟近曲小管細(xì)胞小腸粘膜內(nèi)層細(xì)胞皮膚上皮細(xì)胞

弱睪丸輸精管與支持細(xì)胞4.毒物代謝酶的分布二）生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類(lèi)型第一階段：即Ⅰ相反應(yīng)包括：氧化反應(yīng)；還原反應(yīng)；水解反應(yīng)。第二階段：即Ⅱ相反應(yīng)：又稱(chēng)結(jié)合反應(yīng)。二）生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類(lèi)型第一階段：即Ⅰ相反應(yīng)包括：I相反應(yīng)的類(lèi)型氧化作用I相反應(yīng)的類(lèi)型還原作用水解作用硝基和偶氮還原羰基還原含硫基團(tuán)還原醌還原脫鹵還原酯酶酰胺酶環(huán)氧化物水化酶I相反應(yīng)的類(lèi)型氧化作用I相反應(yīng)的類(lèi)型還原作用水解作用硝基和偶1．氧化作用★微粒體混合功能氧化酶催化的氧化反應(yīng)★非微粒體氧化酶催化的氧化反應(yīng)★前列腺素生物合成過(guò)程中共氧化反應(yīng)1．氧化作用微粒體混合功能氧化酶

催化的氧化反應(yīng)

Ⅰ(1)細(xì)胞色素P-450酶系：又稱(chēng)為混合功能氧化酶系(MFO)或細(xì)胞色素P-450單加氧酶系。該酶系存在于細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，粗面與滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中均有，但滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中活力更強(qiáng)。（2）細(xì)胞色素P—450酶系組成：

主要有三部分①、血紅蛋白類(lèi)(細(xì)胞色素P-450和細(xì)胞色素b5)；其中細(xì)胞色素P-450最為重要，是催化反應(yīng)的活性中心。②、黃素蛋白類(lèi)(NADPH-細(xì)胞色素P-450還原酶和NADH-細(xì)胞色素b5還原酶)

黃素蛋白類(lèi)和細(xì)胞色素b5則負(fù)責(zé)從NADPH或NADH向細(xì)胞色素P-450傳遞電子③、磷脂類(lèi)。磷脂類(lèi)的作用是使酶系的各種蛋白成分固定、促進(jìn)還原酶與細(xì)胞色素的偶聯(lián)并增強(qiáng)底物與細(xì)胞色素P-450的結(jié)合。微粒體混合功能氧化酶

催化的氧化反應(yīng)Ⅰ(1)細(xì)胞色素微粒體混合功能氧化酶

催化的氧化反應(yīng)Ⅱ（3）細(xì)胞色素P-450酶系催化氧化反應(yīng)的特點(diǎn)是：化學(xué)物在生物氧化中呈單加氧反應(yīng)?？偡磻?yīng)式為：底物(RH)+O2+NADPH+H+

產(chǎn)物(ROH)+H2O+NADP+

微粒體混合功能氧化酶

催化的氧化反應(yīng)Ⅱ（3）細(xì)胞色素P-45毒理學(xué)基礎(chǔ)第4章課件微粒體混合功能氧化酶

催化的氧化反應(yīng)Ⅲ（5）細(xì)胞色素P-450酶系催化的反應(yīng)類(lèi)型

①、脂肪族羥化：亦稱(chēng)脂肪族氧化微粒體混合功能氧化酶

催化的氧化反應(yīng)Ⅲ（5）細(xì)胞色素P-45（5）細(xì)胞色素P-450酶系催化的反應(yīng)類(lèi)型

：

③、環(huán)氧化反應(yīng)：

②、芳香族羥化（5）細(xì)胞色素P-450酶系催化的反應(yīng)類(lèi)型

：③（5）細(xì)胞色素P-450酶系催化的反應(yīng)類(lèi)型

環(huán)氧化反應(yīng)（5）細(xì)胞色素P-450酶系催化的反應(yīng)類(lèi)型

環(huán)氧化反應(yīng)（5）細(xì)胞色素P-450酶系催化的反應(yīng)類(lèi)型

④、雜原子（N-,S-和O-）脫烷基反應(yīng)：

（5）細(xì)胞色素P-450酶系催化的反應(yīng)類(lèi)型

④、雜原子（N（5）細(xì)胞色素P-450酶系催化的反應(yīng)類(lèi)型

⑤、氧化基團(tuán)轉(zhuǎn)移：

是經(jīng)細(xì)胞色素P-450催化的氧化脫氨、氧化脫硫、氧化脫鹵素作用。⑥、脂裂解：

細(xì)胞色素P-450催化磷酸酯裂解，如對(duì)硫磷氧化生成中間產(chǎn)物，此中間產(chǎn)物可裂解生成對(duì)硝基酚和二乙基硫代磷酸。細(xì)胞色素P-450催化羧酸酯裂解可生成羧酸和醛。（5）細(xì)胞色素P-450酶系催化的反應(yīng)類(lèi)型

⑤、氧化基團(tuán)轉(zhuǎn)移Ⅱ相反應(yīng)．

又稱(chēng)為結(jié)合作用Ⅱ相反應(yīng)的概念

Ⅱ相反應(yīng)，是化學(xué)毒物經(jīng)過(guò)Ⅰ相反應(yīng)代謝后產(chǎn)生或暴露出來(lái)的羥基、氨基、羧基、巰基、羰基和環(huán)氧基等極性基團(tuán)，或化學(xué)毒物本身就具有的極性基團(tuán)與內(nèi)源性化合物或基團(tuán)之間發(fā)生的生物合成反應(yīng)。Ⅱ相反應(yīng)的毒理學(xué)意義:

除甲基化外，多數(shù)化學(xué)毒物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)Ⅱ相反應(yīng)的結(jié)果是極性增高、水溶性增強(qiáng)，較易由體內(nèi)排出，生物活性或毒性減弱或消失。但也有生物活性或毒性不但沒(méi)有減弱，反而增強(qiáng)者。另有一些化學(xué)毒物經(jīng)結(jié)合反應(yīng)形成的產(chǎn)物并非極性較強(qiáng)的親水性化合物，反而獲得明顯的親脂性，不易排出體外。

Ⅱ相反應(yīng)主要在肝臟進(jìn)行，其次為腎臟，也可在肺、腸、脾、腦等組織器官中發(fā)生。大多數(shù)參與Ⅱ相反應(yīng)的酶都存在于胞液中，只有葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上。

Ⅱ相反應(yīng)．

又稱(chēng)為結(jié)合作用Ⅱ相反應(yīng)的概念Ⅱ相反應(yīng)的類(lèi)型及其結(jié)合酶Ⅱ相反應(yīng)的類(lèi)型：

葡糖醛酸結(jié)合硫酸結(jié)合乙?；饔眉谆饔霉入赘孰?GSH)結(jié)合氨基酸結(jié)合結(jié)合酶：UDP-葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶磺酸轉(zhuǎn)移酶乙?；D(zhuǎn)移酶甲基轉(zhuǎn)移酶谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶?；D(zhuǎn)移酶Ⅱ相反應(yīng)的類(lèi)型及其結(jié)合酶Ⅱ相反應(yīng)的類(lèi)型：結(jié)合酶：毒理學(xué)基礎(chǔ)第4章課件

第二節(jié)化學(xué)毒物代謝酶的誘導(dǎo)和抑制第二節(jié)化學(xué)毒物代謝酶的誘導(dǎo)和抑制一、毒物代謝酶的誘導(dǎo)和抑制1．酶的誘導(dǎo)和誘導(dǎo)劑

概念：

有些化學(xué)毒物可使某些代謝酶的含量增加和活力增強(qiáng)，這種現(xiàn)象稱(chēng)為酶的誘導(dǎo)。凡是具有誘導(dǎo)效應(yīng)的化學(xué)毒物稱(chēng)為誘導(dǎo)劑。一、毒物代謝酶的誘導(dǎo)和抑制1．酶的誘導(dǎo)和誘導(dǎo)劑2．誘導(dǎo)劑的類(lèi)型：

(1)巴比妥類(lèi)：

苯巴比妥(PB)可誘導(dǎo)細(xì)胞色素P-450(2B1／2、2C、3Al／2)，葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，NADPH-細(xì)胞色素P-450還原酶，環(huán)氧化物水化酶和谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶。

(2)多環(huán)芳烴類(lèi)：3-甲基膽蒽(3-MC)和2，3，7，8-四氯二苯并二噁英(TCDD)可誘導(dǎo)細(xì)胞色素P-450(1A1／2)，谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶。3-MC還可以誘導(dǎo)環(huán)氧化物水化酶。

(3)醇／酮：如乙醇、異煙肼可誘導(dǎo)細(xì)胞色素P-450(2E1)。

(4)甾類(lèi)：如孕烯醇酮16α-腈、地塞米松可誘導(dǎo)細(xì)胞色素P-450(3A1／2)(5)、氯貝特(安妥明)類(lèi)過(guò)氧化物酶體誘導(dǎo)劑可誘導(dǎo)細(xì)胞色素P-450(4A1／2)。

(6)、多氯聯(lián)苯(PCB，如Aroclorl254)兼有PB和3-MC樣誘導(dǎo)作用，可誘導(dǎo)細(xì)胞色素P-450、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、NADPH-細(xì)胞色素P-450還原酶的活性2．誘導(dǎo)劑的類(lèi)型：(1)巴比妥類(lèi)：毒理學(xué)基礎(chǔ)第4章課件毒理學(xué)基礎(chǔ)第4章課件二、毒物代謝酶的誘導(dǎo)

和抑制的毒理學(xué)意義1.酶的誘導(dǎo)對(duì)于化學(xué)毒物的毒作用具有兩方面的影響如果一種化學(xué)毒物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后生成無(wú)毒或毒性小的代謝物，則可加強(qiáng)解毒作用。如果一種化學(xué)物質(zhì)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化成為活性中間產(chǎn)物，此時(shí)酶的誘導(dǎo)則可促進(jìn)和加強(qiáng)該物質(zhì)的毒作用。2.酶的抑制類(lèi)型：

①、抑制物與酶的活性中心發(fā)生可逆或不可逆性結(jié)合；②、兩種不同的化學(xué)毒物在同一酶的活性中心發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制；③、破壞酶；④、減少酶的合成；⑤、變構(gòu)作用；⑥、缺乏輔因子。二、毒物代謝酶的誘導(dǎo)

和抑