β受體阻滯劑在心血管疾病中的應用課件

β受體阻滯劑在心血管疾病中的應用華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院心內(nèi)科劉啟功β受體阻滯劑在心血管疾病中的應用華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬1β受體阻滯劑在心血管疾病中的應用冠心病心功能不全高血壓快速心律失常肥厚型心肌病β受體阻滯劑在心血管疾病中的應用冠心病2心血管疾病的共同特點交感神經(jīng)過度興奮—心率加快心血管疾病的共同特點交感神經(jīng)過度興奮—心率加快3心率——生命體征，臨床醫(yī)生評估病人狀態(tài)最常用指標之一。交感、副交感神經(jīng)系統(tǒng)張力平衡狀態(tài)的直接體現(xiàn)。心率——生命體征，臨床醫(yī)生評估病人狀態(tài)最常用指標之一。4心率異常

心率過慢：

迷走神經(jīng)張力增高

竇房結(jié)、房室結(jié)功能異常

心率過快：

生理性交感神經(jīng)張力增加（常為一過性）

病理性—心源性和非心源性心率異常

心率過慢：

迷走神經(jīng)張力增高

竇房5哺乳動物心率和壽命的關(guān)系哺乳動物心率和壽命的關(guān)系6心理社會應激事件-防御反應-猝死Wikstrand&Kendall.EurHeartJ1992;13SupplD:111-120.?bladetal.JACC1991;17:165A1.導致迷走抑制(中樞神經(jīng)系統(tǒng))2.增加交感張力(心臟)b1b1

增加心血管疾病和猝死發(fā)生的危險性降低心臟電穩(wěn)定性心率-

收縮力-

收縮壓-

缺血發(fā)生心理社會應激事件-防御反應-猝死Wikstrand&Ke7心率增快導致心血管病死亡增加的機制心率增快的直接作用：增加心肌氧耗縮短心肌灌注時間，加重心肌缺血尤其影響心內(nèi)膜下心肌供血，加重節(jié)段性室壁運動障礙，惡化心室功能病理情況下可能同時伴有復極不均一，導致心律失常心率增快導致心血管病死亡增加的機制心率增快的直接作用：8心率增快導致心血管病死亡增加的機制心率增快是交感神經(jīng)異常激活的直接征象:機體的應激反應，可能直接與病變程度相關(guān)，如心肌梗死的范圍對粥樣斑塊的沖擊增強可能導致斑塊破裂電不穩(wěn)定—室顫等惡性心律失常對心肌的直接毒性作用心室重構(gòu)興奮RAS系統(tǒng)心率增快導致心血管病死亡增加的機制心率增快是交感神經(jīng)異常激活9哺乳動物心率和壽命的關(guān)系哺乳動物心率和壽命的關(guān)系10減慢心率,可以延長壽命？——一生的總心跳數(shù)目恒定。Coburn等的試驗證明：大劑量地高辛喂養(yǎng)的小鼠心率較對照明顯減慢(266vs.563beats/min,p=0.001)，壽命顯著延長(存活850天vs.700天,p=0.001)

。

herbertJ,LevinsJACCVol.30,No.4October1997:1104–6減慢心率,可以延長壽命？——一生的總心跳數(shù)目恒定。her11減慢人的心率是否能延長壽命？病理性心率增快是心血管疾病死亡的主要危險因素之一。臨床研究證實：β－受體阻滯劑能有效提高高血壓、冠心病和心衰患者的生存率。減慢人的心率是否能延長壽命？12心率與高血壓心率與高血壓13SchlaishMP,Hypertension2004;43:169高血壓時交感活性增加去甲腎上腺素釋放增加肌肉交感興奮BP107/58BP148/102ECGMSNABP(mmHg)BA48y.o.femaleBP:107/58mmHgMSNA:32burstspermin45burstsper100hb49y.o.femaleBP:148/102mmHgMSNA:42burstspermin77burstsper100hb15010050p<0.01MSNA(bursts/100heartbeats)100806040200NTEHA8006004002000TotalbodyNEspillover(ng/min)CardiacNEspillover(ng/min)RenalNEspillover(ng/min)B8060C40200250200150100500NTEHNTEHNTEHSchlaishMP,Hypertension200414原發(fā)性高血壓交感活性增加中樞交感活性輸出增加總體、心臟及腎臟去甲腎上腺素釋放增加肌肉交感張力增加神經(jīng)元去甲腎上腺素重新攝取降低左心室肥厚程度與心臟交感活性相關(guān)高血壓交感神經(jīng)系統(tǒng)激活先于腎素－血管緊張素系統(tǒng)激活治療無并發(fā)癥的高血壓患者時，β受體阻滯劑應在ACEI或AIIA之前應用SlaichMP,Hypertension2004;43:169原發(fā)性高血壓交感活性增加中樞交感活性輸出增加SlaichM15Syst-Eur研究資料分析了心率與單純收縮壓升高的老年患者死亡率之間的關(guān)系入選4682例ISH患者SBP160-290mmHg,DBP<95mmHg積極治療組2389例，安慰劑組2293例平均隨訪2年Syst-Eur研究資料分析了心率與單純收縮壓升高的老年患者16結(jié)果安慰劑組：心率>=80bpm死亡危險是心率<79bpm的1.89(1.33-2.68)倍COX回歸:心率是死亡的獨立危險因素P<0.001結(jié)果安慰劑組：心率>=80bpm死亡危險是心率<79b17入選未治療高血壓病患者4,530例(35~74y)SBP≥140mmHg或DBP≥90mmHg隨訪36年心率與高血壓Framingham研究(一)心率與高血壓Framingham研究(一)18結(jié)果

校正年齡和收縮壓后，心率與死亡率的比值比:

心率每增加40次/分：

全因死亡率：男：2.68（1.68~2.83）

女：2.14（1.59~2.88）

心血管病死亡率：男：1.68(1.19~2.37)

女：1.70(1.08~2.67)結(jié)果校正年齡和收縮壓后，心率與死亡率的比值19

即使排除了心率測量后頭2~4年內(nèi)的死亡，上述結(jié)果亦無改變——心率的增快并非預先存在的其他疾病所致

GillmanMW，etal.AmHeartJ.1993Apr;125(4):1148-54Framingham研究（二）即使排除了心率測量后頭2~4年內(nèi)的死亡，上述結(jié)果亦無20“雖然心動過速被認為是慢性心衰和其它心臟疾病的不良征兆，但是在高血壓患者存在的心率加快并未受到應有的重視…”---SteroJuliusMD.Sc.D美國密執(zhí)安大學內(nèi)科學生理學教授AHA高血壓研究理事會授于終生成就獎國際高血壓聯(lián)盟為表彰其貢獻設立SteroJulius高血壓杰出獎“雖然心動過速被認為是慢性心衰和其它心臟疾病的不良征兆，但是21心率與動脈粥樣硬化心率與動脈粥樣硬化22交感激活HR增快內(nèi)皮功能受損外周阻力管壁張力血流剪切力心肌耗氧量促進AS形成和發(fā)展班塊破裂APACS（UAAMI）交感激活HR增快內(nèi)皮功能受損外周阻力管壁張力血流剪切23

冠心病患者神經(jīng)內(nèi)分泌激活N硝酸酯類D冠脈擴張劑冠心病心肌缺血交感興奮兒茶酚胺（腎上腺素）濃度心率心收縮力冠脈狹窄高血壓糖尿病高血脂吸煙動脈粥樣硬化βCa惡性循環(huán)CaNDβCaN惡性循環(huán)理論冠心病患者神經(jīng)內(nèi)分泌激活N硝酸酯類D冠脈24心率與冠狀動脈粥樣硬化56例年輕的（＜45歲）心?；颊唠S訪4~7年最低心率是疾病進展的獨立預測因素最低心率與彌漫性斑塊和局限性狹窄的進展均相關(guān)，并與彌漫硬化和狹窄的血管造影總體計分呈正相關(guān)。PentiA,AmHeartJ，1992;123:609-616降低心率有利于控制心絞痛發(fā)作心率與冠狀動脈粥樣硬化56例年輕的（＜45歲）心梗患者隨25心率與AMI的預后意大利GISSI研究：

樣本量大（11,324例）

于心肌梗死出院后~3個月內(nèi)入選。

隨訪四年

心率與AMI的預后26

結(jié)果

住院期間死亡率：入院心率<60bpm：7.1％

入院心率>100bpm：23.4％

6個月死亡率：

出院心率<60bpm：0.8％

出院心率>100bpm：14.3％

多因素分析證實心率對死亡率具有獨立預測意義。

ZuanettiG，

EurHeartJ.1998Jun;19SupplF:F19-26.結(jié)27結(jié)果AMI后心率與死亡率的關(guān)系ZuaneldG,EurHeartJ.1998Jun;19SupplF:F19-26結(jié)果AMI后心率與死亡率的關(guān)系Zuaneld286個月死亡率%出院心率與6個月死亡率－（GISSI-3）EurHeartJSuppl1999;1(supplH):52-66個月死亡率%出院心率與6個月死亡率－（GISSI-3）Eu29急性心肌梗死入院時，應將心率作為一個重要的預后因素對待，入院時有顯著竇性心動過速或心動過緩時死亡率增加

心率增快代表著交感神經(jīng)系統(tǒng)激活——常與梗死范圍相關(guān)心率過緩反映了一系列病理生理問題如竇房結(jié)、傳導系統(tǒng)功能受損。急性心肌梗死入院時，應將心率作為一個重要的預后因素對待，入院30心率與心力衰竭患者的預后心率與心力衰竭患者的預后31

心衰患者心率趨于增高主要與SNS和RAS活性增高相關(guān)SNS的過度激活是心衰發(fā)展早期階段的特征性改變。心衰患者心率趨于增高32應用比索洛爾2個月與安慰劑相比：

HR顯著減慢(-16.3±15.3vs-1.6±13.4bpmP<.001)而SBP無顯著改變（-2.7±17.9vs-0.0±17.6mmHg，P=0.08）cox模型：

心率減低者生存率增高：RR:1.022/bpmp<0.001心率減低是生存率最強預測因素。CIBIS研究資料CIBIS研究資料33CIBISII試驗資料分析

分析2184例患者（竇性及房顫心律、2個月時仍存活）

治療兩個月后心率減低

安慰劑組：0.2±13.7bpm比索洛爾組：9.8±14.7bpm

多因素分析結(jié)果：

基礎心率和治療后心率的改變均與生存率顯著相關(guān)。CIBISII試驗資料分析

341-阻滯劑的作用機制降低交感神經(jīng)張力抑制異常、過度、持續(xù)的神經(jīng)激素活性增高降低心率（50to60bpm)降低心肌收縮力降低血壓抑制RAS活性減少心肌耗氧，緩解心肌缺血，縮小梗死面積減少心律失常（包括復雜室性心律失常）提高心室顫動閾值1-阻滯劑的作用機制降低交感神經(jīng)張力35阻斷1受體的作用

降低交感活性交感神經(jīng)系統(tǒng)減少腎素分泌腎臟減慢心率，降低心肌收縮力心肌阻斷1受體的作用組織、器官阻斷1受體的作用降低交感活性交感神經(jīng)系統(tǒng)減少腎素分泌腎臟36β受體阻滯劑在心血管疾病治療中的決定性作用—全面的保護作用

降低交感神經(jīng)系統(tǒng)活性（降低心率和心肌收縮力，平衡心肌的氧供/求關(guān)系）存在心肌缺血時，提高心肌室顫閾值穩(wěn)定冠狀動脈斑塊通過抑制脂肪分解、導致心肌代謝以利用葡萄糖為主，降低心肌耗氧量β受體阻滯劑在心血管疾病治療中的決定性作用—全面的保護作用37β受體阻滯劑對心臟的保護作用已得到充分證明

在高血壓中：減低卒中、心肌梗塞、心衰在急性心肌梗塞中：緩解疼痛，縮小梗塞范圍降低死亡率在梗塞后：減少再梗塞，總死亡率和猝死在心絞痛中：減少疼痛，提高生活質(zhì)量在心衰中：降低死亡率和猝死率，改善預后β受體阻滯劑對心臟的保護作用已得到充分證明在高血壓中：減38藥物使用的決定因素適應癥禁忌癥藥物的副作用療效和價格藥物使用的決定因素適應癥39β受體阻滯劑的應用指征強適應癥：冠心病、慢性心功能不全、肥厚型心肌病一般適應癥：高血壓、快速心律失常、其它交感神經(jīng)興奮狀態(tài)β受體阻滯劑的應用指征強適應癥：冠心病、慢性心功能不全、肥厚40β受體阻滯劑的禁忌癥絕對禁忌癥二度以上AVB急性心功能不全，心功能Ⅳ級支氣管痙攣病竇低血壓狀態(tài)相對禁忌癥（慎用）：COPD、PR》0.24S、糖脂代謝異常、末梢循環(huán)不良β受體阻滯劑的禁忌癥絕對禁忌癥41β受體阻滯劑的選擇絕對禁忌癥——放棄強適應癥+相對禁忌癥——盡可能使用一般適應癥+相對禁忌癥——盡可能不用適應癥和禁忌癥有時是可以變化的β受體阻滯劑的選擇絕對禁忌癥——放棄42β受體阻滯劑在冠心病中的應用起始劑量較大3-5天加量一次維持劑量較大心率和癥狀作為重要靶目標β受體阻滯劑在冠心病中的應用起始劑量較大43β受體阻滯劑在心功能不全中的應用由禁忌癥變?yōu)檫m應癥心功能Ⅰ—Ⅲ級、水腫不明顯起始劑量較小2-4周加量一次適量維持通常不以心率作為靶目標β受體阻滯劑在心功能不全中的應用由禁忌癥變?yōu)檫m應癥44β受體阻滯劑在高血壓中的應用很少單獨應用，通常作為配角適當劑量，心率適中如果血壓控制不佳，調(diào)整其它藥物為主β受體阻滯劑在高血壓中的應用很少單獨應用，通常作為配角45β受體阻滯劑的副作用負性肌力、傳導、頻率、血壓對血糖、血脂等代謝的影響對末梢循環(huán)的影響誘發(fā)氣道痙攣β受體阻滯劑的副作用負性肌力、傳導、頻率、血壓46高選擇性b1受體阻滯劑無選擇性b1選擇性b2選擇性1:351:751.8:1

普萘洛爾阿替洛爾

康忻1:20美托洛爾高選擇性b1受體阻滯劑無選擇性b1選擇性b2選擇性1:35147

最佳的藥代動力學特性血漿清除半衰期(h)指標首過效應生物利用度(%)蛋白結(jié)合率(%)活性代謝物平衡清除吸收率(%)康忻10-12>908830+--

普萘洛爾3-4909060--+阿替洛爾

6-950503---美托洛爾

3-4

>95

5012

-++卡維地洛

7852598-++BorchardU.?-Rezeptorenblocker,KlinikundPraxis,AesopusVerlag1996