第14章細胞增殖調(diào)控與癌細胞課件

第14章細胞增殖調(diào)控與癌細胞第14章細胞增殖調(diào)控與癌細胞本章主要內(nèi)容細胞增殖調(diào)控癌細胞本章主要內(nèi)容細胞增殖調(diào)控細胞增殖調(diào)控G1期檢驗點：酵母——Start；動物細胞——RestrictionPoint細胞增殖調(diào)控G1期檢驗點：酵母——Start；動物細胞——R檢驗點（checkpoint）在細胞周期中，決定細胞周期能否繼續(xù)向前運轉(zhuǎn)的某一特定時期，稱為檢驗點。細胞周期檢驗點是細胞周期調(diào)控的一種機制,主要是確保周期每一時相事件的有序、全部完成并與外界環(huán)境因素相聯(lián)系檢驗點（checkpoint）在細胞周期中，決定細胞周期能否G1/S檢驗點：啟動DNA的復制S期檢驗點：檢驗DNA復制是否完畢

G2/M檢驗點：能否開始分裂中-后期檢驗點：紡錘體組裝的檢驗細胞周期中的主要的檢驗點G1/S檢驗點：啟動DNA的復制S期檢驗點：檢驗DNA復制細胞周期調(diào)控系統(tǒng)細胞周期調(diào)控系統(tǒng)的關(guān)鍵組分

周期性活化和失活的蛋白激酶MPF的發(fā)現(xiàn)及其作用MPF與CDK激酶(周期蛋白依賴性蛋白激酶)細胞周期蛋白(cyclin)的作用細胞周期調(diào)控系統(tǒng)細胞周期調(diào)控系統(tǒng)的關(guān)鍵組分

成熟促進因子(maturationpromotingfactor，MPF）,又稱有絲分裂因子(Mitosis-promotingfactor),是指M期細胞中存在的促進細胞分裂的因子1、MPF的發(fā)現(xiàn)及其作用1970年，JohnsonandRao將同步化的不同細胞周期的Hela細胞誘導融合PCC（prematurechromosomecondensation）：即早熟染色體凝縮，主要是指與M期細胞融合的間期細胞（G1、S和G2）發(fā)生的形態(tài)各異的染色體凝縮。1、MPF的發(fā)現(xiàn)及其作用1970年，JohnsonandM期細胞可以誘導PCC，暗示在M期細胞中可能存在一種誘導染色體凝縮的因子，稱為細胞有絲分裂促進因子（MPF）。M期細胞可以誘導PCC，暗示在M期細胞中可能存在一種誘導染色非洲爪蟾卵細胞成熟過程、受精和第一次卵裂示意圖（圖14-2）1、MPF的發(fā)現(xiàn)及其作用非洲爪蟾卵細胞成熟過程、受精和第一次卵裂示意圖（圖14-2）1、MPF的發(fā)現(xiàn)及其作用成熟卵細胞細胞質(zhì)移植發(fā)現(xiàn)成熟促進因子（MPF）的存在（圖14-3）激素的作用是什么？1、MPF的發(fā)現(xiàn)及其作用成熟卵細胞細胞質(zhì)移植發(fā)現(xiàn)成熟促進因子第14章細胞增殖調(diào)控與癌細胞ppt課件第14章細胞增殖調(diào)控與癌細胞ppt課件第14章細胞增殖調(diào)控與癌細胞ppt課件第14章細胞增殖調(diào)控與癌細胞ppt課件第14章細胞增殖調(diào)控與癌細胞ppt課件第14章細胞增殖調(diào)控與癌細胞ppt課件第14章細胞增殖調(diào)控與癌細胞ppt課件第14章細胞增殖調(diào)控與癌細胞ppt課件第14章細胞增殖調(diào)控與癌細胞ppt課件MPF的功能：G2期——M期M-Cdk誘導紡錘體裝配啟動染色體凝集促使核被膜崩解促使細胞骨架重排促使高爾基體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細胞器重新組織MPF的功能：G2期——M期M-Cdk第14章細胞增殖調(diào)控與癌細胞ppt課件APC:中期——后期后期促進因子復合體APC:中期——后期后期促進因子復合體紡錘體裝配檢驗點Mad2紡錘體裝配檢驗點Mad2第14章細胞增殖調(diào)控與癌細胞ppt課件在中期當MPF活性達到最高時，激活APC將泛素連接在cyclinB上，cyclinB被蛋白酶體降解，完成一個細胞周期。在中期當MPF活性達到最高時，激活APC將泛素連接在cyclG1期檢驗點G1期檢驗點第14章細胞增殖調(diào)控與癌細胞ppt課件第14章細胞增殖調(diào)控與癌細胞ppt課件第14章細胞增殖調(diào)控與癌細胞ppt課件第14章細胞增殖調(diào)控與癌細胞ppt課件第14章細胞增殖調(diào)控與癌細胞ppt課件細胞周期運轉(zhuǎn)的抑制細胞周期運轉(zhuǎn)的抑制第14章細胞增殖調(diào)控與癌細胞ppt課件在腫瘤治療中，如果腫瘤細胞也發(fā)生p53基因突變，則放療效果往往不好，請問原因是什么？在腫瘤治療中，如果腫瘤細胞也發(fā)生p53基因突變，則放療效果往第14章細胞增殖調(diào)控與癌細胞ppt課件第二節(jié)癌細胞

癌癥是一種嚴重威脅人類生命安全的疾病。動物體內(nèi)細胞分裂調(diào)節(jié)失控而無限增殖的細胞稱為腫瘤細胞(tumorcell)。－良性腫瘤：生長緩慢，與周圍組織邊界明顯。－惡性腫瘤：癌癥(cancer)，生長快、具有遷移性。單一細胞癌變就會形成癌癥。第二節(jié)癌細胞癌癥是一種嚴重威脅人類生命安全的疾病一．癌細胞的基本特征◆癌細胞有三個顯著的基本特征即：不死性，遷移性和失去接觸抑制。不死性，遷移性，失去接觸抑制，生長信號的自給自足，對程序性細胞死亡的逃逸，增長血管的能力。最新研究表明，腫瘤還具備第七種特征：腫瘤相關(guān)性炎癥。如何判別？癌細胞還有許多不同于正常細胞的形態(tài)特征和生理、生化特征。一．癌細胞的基本特征◆癌細胞有三個顯著的基本特征即：不死性，1、癌細胞的形態(tài)特征癌細胞大小形態(tài)不一，通常比它的源細胞體積要大，核質(zhì)比顯著高于正常細胞。

出現(xiàn)巨核、雙核或多核現(xiàn)象。核內(nèi)染色體呈非整倍態(tài)（aneuploidy），某些染色體缺失，而有些染色體數(shù)目增加。線粒體表現(xiàn)為不同的多型性、腫脹、增生。

細胞骨架紊亂，某些成分減少，骨架組裝不正常。細胞表面特征改變，產(chǎn)生腫瘤相關(guān)抗原（tumorassociatedantigen）1、癌細胞的形態(tài)特征癌細胞大小形態(tài)不一，通常比它的源細胞體染色體非整倍性染色體非整倍性2、癌細胞的生理、生化特征1）細胞周期失控，生長和分裂失控；－具有無限增殖能力，成為“永生”細胞。2）具有浸潤性和擴散性（遷移性）；癌細胞的細胞間粘著性下降，具有侵潤性和擴散性，這是癌細胞區(qū)別于良性腫瘤細胞的主要特征在分化程度上癌細胞低于良性腫瘤細胞(一定程度的去分化)，且失去了許多原組織細胞的結(jié)構(gòu)和功能。2、癌細胞的生理、生化特征1）細胞周期失控，生長和分裂失控；擴散性擴散性癌細胞的遷移癌細胞的遷移3）細胞間相互作用改變；識別改變；表達水解酶類；產(chǎn)生新的表面抗原。4）表達譜改變或蛋白活性改變；往往有胚胎細胞蛋白表達，胎兒甲種球蛋白（甲胎蛋白）是胎兒所特有的。但在肝癌細胞中表達，因此可做肝癌早期檢定的標志特征。端粒酶活性升高；纖連蛋白減少；蛋白質(zhì)合成及分解代謝都增強，3）細胞間相互作用改變；5）體外培養(yǎng)的惡性轉(zhuǎn)化細胞特征5）體外培養(yǎng)的惡性轉(zhuǎn)化細胞特征體外培養(yǎng)的惡性轉(zhuǎn)化細胞的特征惡性轉(zhuǎn)化細胞同癌細胞一樣具有無限增殖的潛能；在體外培養(yǎng)時貼壁性下降；失去接觸抑制；培養(yǎng)時對血清依賴性降低；當將惡性轉(zhuǎn)化細胞注入易感動物體內(nèi)，往往會形成腫瘤。體外培養(yǎng)的惡性轉(zhuǎn)化細胞的特征惡性轉(zhuǎn)化細胞同癌細胞一樣具有無限二、癌基因與抑癌基因——腫瘤形成的內(nèi)因涉及到兩大類與細胞增殖相關(guān)的基因的突變：●促進細胞增殖相關(guān)基因突變：原癌基因(proto-oncogene)突變形成癌基因(oncogene)●抑制細胞增殖相關(guān)基因突變：腫瘤抑制基因(tumor-suppressorgene)，抑癌基因細胞癌變是基因突變累積和自然選擇的結(jié)果，所以患者多為年長者。原癌基因與腫瘤抑制基因產(chǎn)物協(xié)調(diào)作用，避免細胞癌變二、癌基因與抑癌基因——腫瘤形成的內(nèi)因涉及到兩大類與細胞增殖1、癌基因(oncogenes)癌基因oncogenes,onc：可引起細胞癌變的基因，是調(diào)控細胞增殖、分裂和生長的正?；颍ㄔ┗颍┑耐蛔冃问?。原癌基因proto-oncogenes：細胞中調(diào)控細胞增殖、分裂和生長的一類正?；颍ù龠M因子），當其突變會促進癌癥的發(fā)生（即變成癌基因）。癌基因按其來源可分為兩類：－細胞癌基因(原癌基因突變而來):c-onc;－病毒癌基因(致腫瘤病毒中攜帶):v-onc

。1、癌基因(oncogenes)癌基因oncogenes原癌基因的產(chǎn)物主要包括：①生長因子，如sis；②生長因子受體，如fms（受體酪氨酸激酶，CSF-1受體）、erbB（受體酪氨酸激酶，EGF受體）；③信號轉(zhuǎn)導組分，如src、ras、raf；④細胞周期蛋白，如cyclinD；⑤細胞凋亡調(diào)控因子，如bcl-2；⑥轉(zhuǎn)錄因子，如myc、fos、jun。原癌基因的產(chǎn)物主要包括：原癌基因編碼蛋白原癌基因編碼蛋白原癌基因激活往往是顯性突變－－兩個等位基因中的一個激活即會致腫瘤。Rasoncogene:RetainbindGTPBcl-2oncogene:Preventapoptosis原癌基因激活往往是顯性突變－－兩個等位基因中的一個激活即會致2、抑癌基因(Tumor-suppressorgenes)◆抑癌基因是正常細胞增殖過程中的負調(diào)控因子，其產(chǎn)物抑制細胞增殖；促進細胞分化；和抑制細胞遷移。

通常發(fā)生于功能喪失性突變(隱性突變)2、抑癌基因(Tumor-suppressorgenes)抑癌基因失活往往是隱性突變－－兩個等位基因都失活時才會致腫瘤抑癌基因失活往往是隱性突變－－兩個等位基因都失活時才會致腫瘤抑癌基因的種類①轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子（控制細胞周期或誘導細胞凋亡）：如Rb、p53。Rb基因突變導致視網(wǎng)膜母細胞瘤形成；P53基因突變將導致細胞癌變或凋亡。②負調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子：如WT；③周期蛋白依賴性激酶抑制因子（CDKI），如p21；④rasGTP酶活化蛋白(GAP)：如NF-1；⑤DNA修復因子：如BRCA1、BRCA2；⑥磷酸脂酶：如PTEN；⑦細胞粘附分子：如DCC。抑癌基因的種類①轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子（控制細胞周期或誘導細胞凋亡）：Rb基因突變導致視網(wǎng)膜母細胞瘤形成Rb作用機理：－其產(chǎn)物成視網(wǎng)膜瘤蛋白（pRb）是轉(zhuǎn)錄因子E2F的抑制因子；－G1期CDK激活后將pRb磷酸化，從而解除它對E2F的抑制；－相關(guān)基因表達，細胞周期由G1向S期運轉(zhuǎn)。Rb基因突變導致視網(wǎng)膜母細胞瘤形成Rb作用機理：Rb基因－最早發(fā)現(xiàn)的抑癌基因Rb基因－最早發(fā)現(xiàn)的抑癌基因P53基因突變將導致細胞癌變或凋亡p53作用機理：－p53基因產(chǎn)物（p53蛋白）在G1期檢查DNA損傷；－如有損傷，就暫停周期運轉(zhuǎn)，待損傷DNA修復后繼續(xù)；－如修復失敗，P53蛋白引發(fā)細胞凋亡。P53基因突變將導致細胞癌變或凋亡p53作用機理：第14章細胞增殖調(diào)控與癌細胞ppt課件三、致癌因素——腫瘤形成的外因1、生物性因素2、物理因素3、化學致癌物三、致癌因素——腫瘤形成的外因1、生物性因素1、生物性因素－腫瘤病毒：逆轉(zhuǎn)錄病毒、乙型肝炎病毒（HBV）、人乳頭瘤狀病毒（HPV）等－霉菌：目前已知有數(shù)十種霉菌毒素對動物有致癌性。

如黃曲霉毒素（aflatoxin）,是一類雜環(huán)化合物，其中黃曲霉毒素B1是已知最強的化學致癌物之一，可引起肝癌。1、生物性因素－腫瘤病毒：逆轉(zhuǎn)錄病毒、乙型肝炎病毒（HBV）2、物理因素－電離輻射；－紫外線，可引起細胞DNA斷裂、交聯(lián)和染色體畸變，抑制皮膚的免疫功能，誘發(fā)皮膚癌、基底細胞癌和黑色素瘤。2、物理因素－電離輻射；3、化學致癌物①亞硝胺類，能引起消化系統(tǒng)腫瘤；②多環(huán)芳香烴類，如苯并芘。③芳香胺類，如乙萘胺、誘發(fā)泌尿系統(tǒng)的癌癥；④烷化劑類，如芥子氣、環(huán)磷酰胺等；⑤氨基偶氮類，如奶油黃，可引起肝癌；⑥堿基類似物，如5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶；⑦氯乙烯，與塑料工人的肝血管肉瘤有關(guān)。⑧元素，如鉻、鎳、砷。3、化學致癌物①亞硝胺類，能引起消化系統(tǒng)腫瘤；第14章細胞增殖調(diào)控與癌細胞ppt課件第14章細胞增殖調(diào)控與癌細胞ppt課件四、腫瘤干細胞判斷依據(jù)腫瘤細胞異種移植實驗——需要一定數(shù)量化療藥物不能徹底殺