晚期乳腺癌化療的征途課件

晚期乳腺癌化療的征途概要晚期乳腺癌的概況晚期乳腺癌化療的征途晚期乳腺癌化療的選擇征途1：維持治療模式征途2：TNBC標(biāo)準(zhǔn)方案的探索征途3：化療聯(lián)合靶向總結(jié)概要晚期乳腺癌的概況晚期乳腺癌化療的征途晚期乳腺癌化療的選擇征途1：維持治療模式征途2：TNBC標(biāo)準(zhǔn)方案的探索征途3：化療聯(lián)合靶向總結(jié)全球乳腺癌發(fā)病率/死亡率AhmedinJemal,etal.CACANCERJCLIN2011;61:69–902008年WHO全球惡性腫瘤登記中國乳腺癌發(fā)病率和死亡率中國腫瘤2012年第21卷第1期2008年中國惡性腫瘤登記乳腺癌治療的發(fā)展史即使腫瘤進(jìn)入精準(zhǔn)治療時代，化療依然是乳腺癌治療基石1950手術(shù)為主的時代1960化療開始應(yīng)用1970開啟內(nèi)分泌治療2000靶向治療2010精準(zhǔn)治療時代1960-1970CMF聯(lián)合方案1970-1980蒽環(huán)類聯(lián)合方案1980-1990紫杉方案2000-分子靶向+化療乳腺癌的五年生存率

HowladerN,etal.SEERCancerStatisticsReview,1975-2010Bethesda,MD.NationalCancerInstituteIV期乳腺癌病人的五年生存率僅約20％晚期乳腺癌的概況大部分轉(zhuǎn)移性乳腺癌是早期乳腺癌治療后復(fù)發(fā)的病例~5%初診時即為轉(zhuǎn)移性乳腺癌晚期乳腺癌不可治愈晚期乳腺癌的中位生存期在2-3年晚期乳腺癌的治療目的:控制疾病緩解癥狀提高患者生活質(zhì)量延長患者生存時間HowladerN,etal.SEERCancerStatisticsReview,1975-2010.Bethesda,MD.NationalCancerInstituteWang,etal.BMCCancer2012概要晚期乳腺癌的概況晚期乳腺癌化療的征途晚期乳腺癌化療的選擇征途1：維持治療模式征途2：TNBC標(biāo)準(zhǔn)方案的探索征途3：化療聯(lián)合靶向總結(jié)晚期乳腺癌的治療手段晚期乳腺癌ER/PR陰性ER/PR陽性但伴有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移疾病進(jìn)展迅速HER2陽性ER/PR陽性無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或無癥狀內(nèi)臟轉(zhuǎn)移疾病進(jìn)展緩慢1.中華醫(yī)學(xué)雜志2011;91(2):73-75.2.梁后杰等.中華乳腺病雜志（電子版）2007年8月;1(4).Clinical

PracticeGuidelinesinOncology.BreastCancer2006(V2):23,36.

化療在晚期乳腺癌治療中占有非常重要的地位多線內(nèi)分泌治療直至疾病進(jìn)展轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線化療*解救化療多線*對HER-2過表達(dá)的病人使用曲妥珠單抗2013NCCN指南：化療推薦單藥化療聯(lián)合化療晚期乳腺癌一線化療：多藥聯(lián)合vs.單藥Meta分析，多藥聯(lián)合：增加有效率（oddsratio=1.28;P<0.00001）延長TTP（HR=0.78;P<0.00001）延長OS(HR=0.88;P<0.001)優(yōu)先選擇聯(lián)合化療有廣泛轉(zhuǎn)移有癥狀，需快速控制病情腫瘤進(jìn)展迅速患者的耐受性較好優(yōu)先考慮單藥化療無重要臟器轉(zhuǎn)移無臨床癥狀轉(zhuǎn)移部位少BreastCancerRes2010;12(S2):S1既往使用過蒽環(huán)類的晚期乳腺癌患者：GT或CD紫杉類為主的聯(lián)合化療方案：CDvs.DGT，n=266吉西他濱

1250mg/m2，D1/8紫杉醇175mg/m2

，D121天方案T，n=263紫杉醇175mg/m2

，D121天方案主要終點(diǎn)：TTP既往接受過蒽環(huán)類治療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者隨機(jī)分組1:1CD，n=255卡培他濱

1250mg/m2，BIDdays1–14+多西他賽75mg/m2

，D121天方案D，n=256多西他賽100mg/m2

，D121天方案O’ShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:2812–23紫杉類為主的聯(lián)合化療方案：GTvs.TGT，n=266吉西他濱

1250mg/m2，D1/8紫杉醇175mg/m2

，D121天方案T，n=263紫杉醇175mg/m2

，D121天方案主要終點(diǎn)：OSAlbainKS,etal.JClinOncol2008;28(24):3950-7.

既往接受過一次蒽環(huán)類輔助或新輔助治療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療患者隨機(jī)分組1:1GT，n=266吉西他濱

1250mg/m2，D1/8紫杉醇175mg/m2

，D121天方案T，n=263紫杉醇175mg/m2

，D121天方案晚期乳腺癌化療的征途1：

維持治療模式

如何最大優(yōu)化鞏固一線方案療效？維持化療診斷CR/PR/SDPD疾病進(jìn)展一線化療后續(xù)化療等待觀察MBC患者PD疾病進(jìn)展后續(xù)化療策略2延緩進(jìn)展,延長總生存策略1維持化療的可行性療效安全性對于一線化療腫瘤緩解或疾病穩(wěn)定的患者，繼續(xù)一線維持化療延長患者總生存不顯著降低患者生活質(zhì)量2011年薈萃分析：

增加化療周期可延長晚期乳腺癌患者PFS和OSPFSOSGennariA.etal.JClinOncol.

2011Jun1;29(16):2144-9.

一線化療時間延長，MBC患者的PFS和OS也得到顯著延長一線化療治療周期數(shù)仍存在爭議可能增加毒性對生活質(zhì)量的評價及影響不一KCSG-BR0702研究設(shè)計前瞻性、多中心、III期隨機(jī)研究入組期：2007年5月-2010年9月主要終點(diǎn)：自隨機(jī)的PFS次要終點(diǎn)：OS、毒性、生活質(zhì)量、緩解持續(xù)時間MBC患者既往未接受化療6周期GTPD退出研究GT方案：紫杉醇175mg/m2d1吉西他濱：1250mg/m2d1,8，q3wCRPRSDR觀察PDPD分層因素1.內(nèi)臟轉(zhuǎn)移2.既往輔助紫杉類3.緩解情況(CR/PRvs.SD)4.HR+vs.HR-ParkYH,etal.JClinOncol.

2013;31(14):1732-9.GT一線治療后疾病控制患者繼續(xù)GT維持治療

可顯著延長PFS和OS(ITT)1.00.80.60.40.20.00612182430364248維持治療(n=116)：中位12.0個月觀察(n=115)：中位8.3個月HR=0.7395%CI=0.55-0.97P=0.031時間(月)生存率中位隨訪時間：33個月1.00.80.60.40.20.0維持治療(n=116)：中位36.8個月觀察(n=115)：中位28.0個月HR=0.6595%CI=0.42-0.99P=0.048時間(月)OS0612182430364248PFSOSParkYH,etal.JClinOncol.

2013;31(14):1732-9.PFS亞組分析顯示：GT維持治療使特定亞組獲益更大0.52(0.34-0.79)0.98(0.68-1.49)0.69(0.46-1.03)0.77(0.52-1.15)0.50(0.33-0.74)1.03(0.69-1.56)0.66(0.46-0.95)0.82(0.50-1.35)0.70(0.49-0.98)0.82(0.50-1.35)0.79(0.56-1.10)0.52(0.30-0.90)0.86(0.50-1.47)0.66(0.47-0.93)0.73(0.55-0.97)0.00.51.01.52.0HR(95%CI)絕經(jīng)前(n=109)絕經(jīng)后(n=116)0(n=115)1-2(n=116)50歲(n=139)>50歲(n-92)CR+PR(n=143)SD(n=88)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移(n=155)非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移(n=76)HR+(n=172)HR-(n=59)1(n=70)2(n=161)(n=231)絕經(jīng)狀態(tài)體力狀態(tài)年齡PG化療緩解疾病類型腫瘤亞型轉(zhuǎn)移數(shù)量總體HR維持治療組更好觀察組更好ParkYH,etal.JClinOncol.

2013;31(14):1732-9.研究結(jié)果：不良事件(3級)隨機(jī)前與隨機(jī)后不良事件(%)第1-6周期第6周期以后維持(n=116)觀察(n=115)P值維持(n=116)觀察(n=115)P值中性粒細(xì)胞減少69.067.80.5761.20.9<0.0001血小板減少0.00.90.500.90.00.50貧血2.65.20.330.90.00.50氮質(zhì)血癥0.00.0NS4.30.00.06AST0.00.0NS0.90.90.10ALT3.41.70.680.00.0NS發(fā)熱性中性白細(xì)胞減少0.02.60.120.00.0NS嘔吐0.01.70.250.90.90.10神經(jīng)病(3級)3.41.70.683.41.70.682或3級神經(jīng)病變27.633.90.3042.215.7<0.0001ImYH,etal.2012ASCOAbstract1003.毒性可耐受，容易控制GT維持化療，無生活質(zhì)量的惡化1008060402000371316182159111215171923周期平均分EORTCQLQ-C30P=0.12781008060402000371316182159111215171923周期平均分EORTCQLQ-BR23P=0.4419維持治療觀察維持治療觀察ParkYH,etal.JClinOncol.

2013;31(14):1732-9.晚期乳腺癌患者總生存突破歷程發(fā)表年份研究者研究方案晚期乳腺癌患者PFS(m)2002O’ShaughnessyJCDvs.D2008AlbainKSGTvs.T2013ParkYHGTGTO’ShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:2812–23；AlbainKS,etal.JClinOncol2008;28(24):3950-7.

ParkYH,etal.JClinOncol.

2013;31(14):1732-9.6.16.112.0發(fā)表年份研究者研究方案晚期乳腺癌患者OS(m)2002O’ShaughnessyJCDvs.D2008AlbainKSGTvs.T2013ParkYHGTGT14.718.636.8治療模式的突破：GT一線后繼續(xù)GT維持使PFS和OS延長一倍晚期乳腺癌化療的征途2：

TNBC標(biāo)準(zhǔn)方案的探索多中心隨機(jī)化Ⅲ期研究吉西他濱1000mg/m2,IV,d1,8;卡鉑AUC2,IV,d1,8

Iniparib5.6mg/kg,IV,d1,4,8,11在初步分析時有96%(n=152)的患者交叉至GCI組N=261GC+Iniparib(GCI)q3wN=258吉西他濱+卡鉑(GC

)q3wIV期三陰性乳腺癌ECOGPS0-1允許穩(wěn)定的CNS轉(zhuǎn)移灶存在之前接受過0-2次化療根據(jù)之前接受化療情況進(jìn)行分層

一線

二/三線

共同主要終點(diǎn)：OS,PFS（到達(dá)其中任何一個終點(diǎn)都視為研究結(jié)果陽性）次要終點(diǎn)：ORR，安全性，耐受性,GCI組藥代動力學(xué)疾病進(jìn)展后允許交叉至GCI組O'Shaughnessy,etal.2011ASCO.Abstract#1007晚期三陰性乳腺癌Ⅲ期研究:吉西他濱/卡鉑與GC組相比，GCI組不能顯著延長PFS和OSO'Shaughnessy,etal.2011ASCO.Abstract#10072013NCCN指南更新：新增聯(lián)合方案GC2013NCCN.V2.BINV-O2011SABCS中國II期研究最終報告18-75歲女性患者組織學(xué)確診為三陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌既往未接受一線治療1個可測量的病灶ECOGPS<=1肝腎等器官功能良好吉西他濱1000mg/m2d1,8q21d順鉑25mg/m2

d1-3q21d主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：ORROS不良事件發(fā)生率與嚴(yán)重程度2010n=452011n=67中位PFS(月)6.27.7中位OS(月)-19.1CR(%)-15.6PR(%)-46.9SD(%)31.126.6ORR(%)62.262.5研究結(jié)論：

吉西他濱/順鉑一線治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者具有顯著的活性，耐受性良好，在中國值得作為進(jìn)一步開展III期研究的基礎(chǔ)WangZH,etal.ASCO2010Abstr.#1100.WangZH,etal.SABCS2011.#P5-19-06.GP一線治療TNBC患者高度有效正在進(jìn)行的Ⅲ期試驗(yàn)CBCSG006：GPvs.GTClinicalT:NCT01287624.

每周期21天

18-70歲女性患者組織學(xué)確診為三陰性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌既往未接受一線治療;紫杉醇新輔/輔助治療>6個月1個可測量的病灶(RECIST)ECOGPS≤1足夠骨髓、肝腎功能生存期預(yù)計超過12周既往無嚴(yán)重的心、肺、肝、腎疾病治療至疾病進(jìn)展或8個周期；每8周進(jìn)行一次疾病評價

GT組紫杉醇175mg/m2(3hr)D1吉西他濱1250mg/m2)D1,8GP組吉西他濱1250mg/m2D1順鉑75mg/m2(3hr)D1主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：ORR，OS,安全性晚期乳腺癌化療的征途3：

化療聯(lián)合靶向

相關(guān)信號通路和靶點(diǎn)MunagalaR.etal.,IndianJPharmacol.2011May;43(3):236-45.E2100:貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇周療

N=722未經(jīng)系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌

分層因子:無病間期

(是否大于24個月)

轉(zhuǎn)移灶數(shù)目(是否大于3個)既往接受過輔助化療ER狀態(tài)(+/-/未知)試驗(yàn)組(N=347)：紫杉醇90mg/m2/周D1/8/15貝伐單抗10mg/kgq2wksD1/15q4w對照組(N=326)：紫杉醇90mg/m2/周D1/8/15q4wR1:1主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OS、ORR、生活質(zhì)量、安全性KathyMiller,etal.NEnglJMed2007;357:2666-2676晚期乳腺癌：化療+貝伐單抗PFSOSKathyMiller,etal.NEnglJMed2007;357:2666-2676E2100:貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇周療晚期乳腺癌：化療+貝伐單抗研究名稱E2100AVADORIBBON-1薈萃分析PP+BPL+DB+DPL+XB+XPL+AB+T/A化療化療+BPFS(月)5.811.38.110.05.78.68.09.26.79.2HR0.48p＜0.00010.67P＝0.00020.69P＝0.00020.64p＜0.00010.64p＜0.0001OS(月)24.826.531.930.221.229.023.825.226.426.7

HR0.87

p=0.141.03

p=0.850.85

p=0.271.03

p=0.830.970.56P=紫杉醇；B=貝伐單抗；PL=安慰劑；D=多西他賽；X=卡培他濱；T/A=紫杉類/蒽環(huán)類GrayR,etal.JCO2009;Robert,etal.ASCO2009;Miles,etal.SABCS2009;AvastinSmPC;O’Shaughnessyetal.ASCO2010貝伐單抗聯(lián)合化療:顯著延長PFS,未顯著延長OS晚期乳腺癌：化療+貝伐單抗RIBBON-2研究：貝伐單抗聯(lián)合二線化療治療HER2陰性的療效紫杉醇90mg/m2d1,8,15q4w；175mg/m2d1,8,q3w；多西他賽75-100mg/m2d1,8q3w吉西他濱1250mg/m2d1,8q3w卡培他濱1000mg/m2bidd1-14q3w長春瑞濱30mg/m2d1,8,15q3w貝伐單抗或安慰劑(15mg/kgq3w或10mg/kgq2w)化療+安慰劑化療+貝伐單抗HER2陰性局部復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移乳腺癌接受過一次化療未接受過抗-VEGF治療N=684

研究者決定化療方案紫杉類或吉西他濱或卡培他濱或長春瑞濱2:1分層因素：化療方案從診斷到第1次進(jìn)展時間ER/PR狀態(tài)BrufskyA.,etal.BreastCancerResTreat2012Mar14.治療直至疾病進(jìn)展；進(jìn)展后允許兩組交叉晚期乳腺癌：化療+貝伐單抗RIBBON-2亞組分析：159例(23%)TNBC患者，兩組基線平衡BrufskyA,etal.BreastCancerResTreat2012Mar14.BEV+CTN=112PLA+CTN=47pPFS(月)6.02.7HR=0.494（0.33-0.74）0.0006OS(月)17.912.6HR=0.624(0.39-1.007)0.0534ORR(%