他汀類藥物與缺血性卒中的防治

他汀類藥物與缺血性卒中的防治第1頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月大綱膽固醇與卒中關系現(xiàn)行三大指南他汀應用推薦他汀對卒中一級預防的作用他汀對卒中二級預防的作用他汀對急性期卒中的作用總結第2頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月中國腦血管病死亡率迅猛攀升中國慢性病報告(2006)第3頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月中國卒中防治形勢嚴峻急癥卒中登記研究中國VS加拿大：中國患者復發(fā)卒中所占比例更高第4頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月卒中的定義與分類缺血性出血性卒中栓塞缺血頸動脈血管破裂導致腦組織壓迫損傷，增加顱內壓卒中導致神經(jīng)細胞死亡:癱瘓感覺與語言障礙記憶與思維異常昏迷死亡第5頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月心腦血管事件共同發(fā)病土壤：AS88動脈粥樣硬化血栓形成血栓形成正常脂肪條紋纖維斑塊粥樣硬化斑塊斑塊破潰/裂隙和血栓形成臨床無癥狀穩(wěn)定性心絞痛間歇性跛行年齡增長不穩(wěn)定性心絞痛心肌梗死缺血性中風/TIA嚴重的下肢缺血心血管死亡ACSACS：急性冠脈綜合癥TIA：一過性腦缺血發(fā)作第6頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月卒中的危險因素確切的不可控因素年齡性別出生低體重人種基因確切的可控因素血壓吸煙糖尿病房顫其他心血管疾病血脂紊亂無癥狀頸動脈狹窄鐮狀細胞貧血絕經(jīng)后激素替代療法飲食和營養(yǎng)缺乏體力活動肥胖和體脂分布不確切的可能可控因素代謝綜合征酒精濫用藥物濫用口服避孕藥睡眠障礙性呼吸偏頭痛高半胱氨酸血癥Lp(a)升高脂蛋白相關磷脂酶A2升高炎癥感染第7頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月早期多重危險因素干預試驗（MRFIT）：

膽固醇水平與缺血性卒中死亡危險正相關00.511.522.53

<160(4.1)

160-199(4.1-5.2)

200-239(5.2-6.2)

240-279(6.2-7.2)

≥280(7.2)Serumcholesterolmg/dL(mmol/L)Adjustedrelativerisk缺血性卒中蛛網(wǎng)膜下腔出血顱內出血IsoH,etal.NEnglJMed.1989;320:904-910.

第8頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月2006韓國流行病學研究：

缺血性卒中與膽固醇水平正相關EbrahimS,etal.BMJ,2006,333:22缺血性卒中風險比（HR）膽固醇水平（mmol/L)正相關1010.1＜3.363.36-4.134.14-5.165.17-6.206.21-6.97≥6.98負相關，限于高血壓人群1010.1＜3.363.36-4.134.14-5.165.17-6.206.21-6.97≥6.98風險比（HR）出血性卒中膽固醇水平（mmol/L)第9頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月卒中的風險因素的控制

對卒中事件預防的貢獻GorelickPB.ArchNeurol1995;52:347-355.250,000050,000100,000150,000200,000高血壓膽固醇吸煙房顫酗酒預防的卒中事件數(shù)第10頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月降低膽固醇不一定減少卒中的發(fā)生-25-50非他汀試驗50250-25-50卒中變化（％)102030膽固醇變化％HELSINKILRCOSLOPOSCHUPJOHNCDP2WHOy=4.5+0.12xR2=0.0005他汀試驗5025010203040膽固醇變化％y=-15-0.69xR2=0.20LIPIDWOSCOPS4SCAREMIRACLNapolePDetal.EuropeanHeartJournal.2002;23:1908-1921第11頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月2009年納入26個他汀研究共165,792例患者的他汀薈萃分析LancetNeurol2009;8:453–63LDL-C每降低1mmol/L,卒中相對風險下降21.1%；一級預防卒中相對風險下降35.9%第12頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月中國《2010缺血性腦卒中/TIA二級預防指南》美國ASA《2010缺血性卒中/TIA一二級指南》歐洲ESO《2008缺血性腦卒中/TIA指南》現(xiàn)行三大指南他汀應用推薦第13頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月2008年ESO新指南進一步擴大了

他汀干預人群一級預防：應常規(guī)檢測血膽固醇水平。如果膽固醇水平升高(如LDL-C>150mg/dl；3.9mmol/L），建議進行生活方式干預(ClassⅣ,LevelC)和他汀治療(ClassⅠ,LevelA)二級預防：非心源性的卒中患者，建議他汀治療(ClassⅠ,LevelA)CerebrovascDis2008;25:457–507第14頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月2010年中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血

發(fā)作二級預防指南中華神經(jīng)科雜志2010;43(2):1-7血脂治療推薦證據(jù)級別膽固醇水平升高的缺血性腦卒中和TIA患者，應該進行生活方式的干預及藥物治療。建議使用他汀類藥物，目標LDL-C水平降至2.59mmol/L以下或使LDL-C下降幅度達到30-40%。Ⅰ級推薦，A級證據(jù)伴有多種危險因素的缺血性腦卒中和TIA患者（如冠心病、糖尿病、吸煙等），如果LDL-C>2.07mmol/L,應將LDL-C降至2.07mmol/L或使LDL-C下降幅度>40%Ⅰ級推薦，A級證據(jù)對于有顱內外動脈粥樣硬化性易損斑塊或動脈源性栓塞證據(jù)的缺血性腦卒中和TIA患者，推薦盡早啟動強化他汀治療，建議目標LDL-C<2.07mmol/L或使LDL-C下降幅度>40%Ⅲ級推薦，C級證據(jù)第15頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月美國ASA《2010缺血性卒中/TIA一級預防指南》血脂治療推薦證據(jù)級別TreatmentwithanHMG-CoAreductaseinhibitor(statin)medicationinadditiontotherapeuticlifestylechangeswithLDL-cholesterolgoalsasreflectedintheNCEPguidelines221,222isrecommendedforprimarypreventionofischemicstrokeinpatientswithcoronaryheartdiseaseorcertainhigh-riskconditionssuchasdiabetesI級推薦，A級證據(jù)Fibricacidderivativesmaybeconsideredforpatientswithhypertriglyceridemia,buttheirefficacyinthepreventionofischemicstrokeisnotestablishedIIb級推薦，C級證據(jù)NiacinmaybeconsideredforpatientswithlowHDLcholesterolorelevatedlipoprotein(a),butitsefficacyinpreventionofischemicstrokeinpatientswiththeseconditionsisnotestablishedIIb級推薦，C級證據(jù)Treatmentwithotherlipid-loweringtherapies,suchasfibricacidderivatives,bileacidsequestrants,niacin,andezetimibe,maybeconsideredinpatientswhodonotachievetargetLDLcholesterolwithstatinsorcannottoleratestatins,buttheeffectivenessofthesetherapiesindecreasingriskofstrokeisnotestablishedIIb級推薦，C級證據(jù)Stroke.2011;42:00-00第16頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月美國ASA《2010缺血性卒中/TIA二級預防指南》血脂治療推薦證據(jù)級別Statintherapywithintensivelipid-loweringeffectsisrecommendedtoreduceriskofstrokeandcardiovasculareventsamongpatientswithischemicstrokeorTIAwhohaveevidenceofatherosclerosis,anLDL-Clevel≥100mg/dL,andwhoarewithoutknownCHD.ClassI;LevelBForpatientswithatheroscleroticischemicstrokeorTIAandwithoutknownCHD,itisreasonabletotargetareductionofatleast50%inLDL-CoratargetLDL-Clevelof<70mg/dLtoobtainmaximumbenefit(Newrecommendation)ClassIIa;LevelBPatientswithischemicstrokeorTIAwithelevatedcholesterolorcomorbidcoronaryarterydiseaseshouldbeotherwisemanagedaccordingtoNCEPIIIguidelines,whichincludelifestylemodification,dietaryguidelines,andmedicationrecommendationsClassI;LevelAPatientswithischemicstrokeorTIAwithlowHDL-Cmaybeconsideredfortreatmentwithniacinorgemfibrozil.ClassIIb;LevelB第17頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月他汀類藥物卒中一級預防的研究冠心病患者常規(guī)劑量他汀(4S,CARE,LIPID,HPS,GREACE)冠心病患者大劑量vs常規(guī)劑量他汀(TNT，SEARCH，PROVE-IT，A-Z，IDEAL)高膽固醇血癥患者組(WOSCOP)無高膽固醇血癥患者組(AFCAPS/TEXCAPS)老年患者組(PROSPER，HPS-Elderly)高血壓患者組(ALLHAT,ASCOT)糖尿病患者組(CARDS，ASPEN，HPS-DM,4S-DM)第18頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月CARE研究：

缺血性心臟病患者卒中和TIA危險的下降Sacksetal.NEnglJMed.1996;335:1001-9.普伐他汀40mg年齡：59（21-75）83%應用阿司匹林82%應用降血壓藥物相對危險降低(%)-40-30-20-100卒中卒中/TIAp=0.029p=0.03-31%-26%第19頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月4S研究：辛伐他汀20-40mg對缺血性心臟病患者卒中和TIA危險的下降0204060801001204S研究的臨床觀察(事后分析)腦血管事件(卒中和TIA)減少28%卒中減少24%基線使用阿斯匹林37%

辛伐他汀安慰劑1929p=0.033卒中**包括致死性或非致死性卒中和TIAPedersenetal.AmJCardiol1998;81:333-355673TIA卒中第20頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月PROSPER研究：普伐他汀治療未降低老年心血管病患者卒中和TIA危險致死性或非致死性卒中暫時性缺血發(fā)作(TIA)PROSPERStudyGroup.Lancet.2002;360:1623-30.年5012301234安慰劑Events=102/2913(3.5%)普伐他汀40mg事件=77/2891(2.7%)25%RRR(P=0.051)Age=75（70～82）年012345670123P=0.81安慰劑Events=131/2913(4.5%)普伐他汀40mg事件=135/2891(4.7%)

事件發(fā)生率%第21頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月HPS老年亞組研究：

辛伐他汀降低老年患者的卒中危險Lancet2004;363:757–67第22頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月4S糖尿病亞組研究：

辛伐他汀降低糖尿病患者的卒中風險4S糖尿病亞組：辛伐他汀20－40mg/天Lancet1994;344:1383-89.

卒中發(fā)生率第23頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月HPS糖尿病亞組研究：

辛伐他汀降低糖尿病患者的卒中風險AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2003;361:2005-2016.卒中HPS糖尿病亞組：辛伐他汀40mg/天第24頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月

IDEAL研究：卒中危險降低

高劑量阿托伐他汀與常規(guī)劑量辛伐他汀無差別IDEAL研究：8888例冠心病患者，辛伐他汀20-40mg/天vs阿托伐他汀40-80mg作者的解釋：可能是由于辛伐他汀更好升高HDL的原因3.93.4024辛伐他汀20-40mg阿托伐伐他汀40-80mgLDL-C:104mg/dLLDL-C:81mg/dLHDL-C:47.1mg/dLHDL-C:45.7mg/dLP=0.20P<0.01P<0.01致命或非致命卒中(%)第25頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月他汀類藥物卒中二級預防的研究HPS研究卒中亞組SPARCL研究第26頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月心臟保護研究卒中亞組入選有卒中史(平均4.8年)患者3280例AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22.第27頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月HPS卒中亞組研究設計觀察5年N=20,536例患者(3,280例有腦血管疾病，17,256例患者有其他阻塞性動脈疾病或不合并腦血管疾病的糖尿病)辛伐他汀40mg，或相匹配的安慰劑治療LDL膽固醇水平平均相差1.0mmol/L(39mg/dL)AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22.第28頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月研究方法入選條件：男女不限，年齡40-80歲非空腹總膽固醇血癥濃度至少3.5mmol/L(135mg/dL)有下列病史：腦血管疾?。还谛牟?；其他阻塞性動脈疾??；糖尿病；或高血壓治療史。第29頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月研究方法排除條件：醫(yī)生判斷有明確的他汀類治療適應證或禁忌證既往6個月內有卒中、心肌梗死或因心絞痛而住院；慢性肝病或有肝功能異常的證據(jù)；嚴重腎臟疾病或有腎功能嚴重受損的證據(jù)；炎性肌病或有肌肉問題的證據(jù)；合用環(huán)孢素、貝特類或高劑量煙酸治療；妊娠可能；嚴重心力衰竭；血管病或糖尿病之外的危及生命的疾病；有可能限制長期用藥依從性的疾病第30頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月HPS卒中亞組入選患者類型20,536名高?；颊逪eartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22;

MRC/BHFHeartProtectionStudyCollaborativeGroupEurHeartJ1999;20:725-741;冠心病

7,414糖尿病

2,912其它血管疾病

3,1681,9811,0703,991周圍血管疾病=6,748卒中=3,280第31頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月入選患者患者腦血管疾病史缺血性卒中(n=2070,63%)一過性腦血發(fā)作(n=1504,46%)頸動脈內膜剝脫術或血管成形術(n=343,10%)距最近1次卒中或一過性腦缺血發(fā)作平均間隔4.3年第32頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月HPS卒中亞組：

基線血脂(mmol/L)和載脂蛋白(g/L)Lancet2004;363:757–67基線特征有腦血管疾病(n=3280)無腦血管疾病(n=17256)總膽固醇(mmol/L)5.9(1.06)5.8(1.01)LDL-C(mmol/L)3.4(0.84)3.4(0.82)HDL-C(mmol/L)1.08(0.34)1.05(0.33)甘油三酯(mmol/L)2.1(1.34)2.1(1.38)載脂蛋白A1(mg/dL)1.21(0.22)1.20(0.22)載脂蛋白B(mg/dL)1.16(0.24)1.14(0.23)第33頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月HPS卒中亞組：

隨訪期間他汀平均用藥率和LDL-C水平辛伐他汀住與安慰劑組之間的他汀類用藥率的絕對差值為67%，導致LDL膽固醇平均差為1.0mmol/L。LDL膽固醇絕對差值若按辛伐他汀40mg/天完全依從者計算，可根據(jù)這兩列之比估算（-1.0/67%=-1.5mmol/L）。表明實際應用辛伐他汀40mg/天使該組人群的LDL-C平均降低約1.5mmol/L(58mg/dL)。Lancet2004;363:757–67第34頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月研究結果辛伐他汀對既往有缺血性卒中受試者的效應第35頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月研究結果辛伐他汀對不同基線特征受試者首次卒中的效應基線LDL-C<100mg/dL的3421例受試者中，卒中發(fā)生率的降幅(26%)與基線LDL-C較高的受試者(25%)相似。第36頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月辛伐他汀對不同既望疾病的受試者首次卒中的效應研究結果Lancet2004;363:757–67辛伐他汀安慰劑RR&95%CI

他汀更好安慰劑更好基礎特點(10269)(10267)既往冠心病是265347(4.0%)(5.2%)否179238(5.0%)(6.7%)既往腦血管病是169170(10.3%)(10.4%)否275415(3.2%)(4.8%)既往糖尿病是149193(5.0%)(6.5%)否295392(4.0%)(5.4%)所有病人444585(4.3%)(5.7%)25%SE5減少(2P<0.00001)0.40.60.81.01.21.4第37頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月研究結果頸動脈事件：辛伐他汀組有至少1次一過性腦缺血發(fā)作的病例數(shù)較安慰劑組有顯著降低(2.0%vs.2.4%，P=0.02)認知功能辛伐他汀組與安慰劑組劃分為認知受損的患者的百分比無顯著性差異(23.7%vs.24.2%)辛伐他汀組與安慰劑組隨訪期間發(fā)生癡呆的例數(shù)相近(0.3%vs.0.3%)第38頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月HPS卒中亞組二級預防中性結果討論HPS卒中亞組腦血管患者是相對穩(wěn)定的患者既往6個月內有卒中發(fā)生則不可入選據(jù)最近一次卒中/TIA發(fā)作時間平均4.3年HPS卒中亞組作者對二級預防中性結果的解釋由于入選患者相對穩(wěn)定，樣本量不夠SPARCL研究作者對HPS卒中亞組二級預防中性結果的解釋入選標準可能導致了最終的中性結果第39頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月討論HPS研究隨機化前納入了3280例有腦血管疾病史的患者，在這些患者中，辛伐他汀治療期內未見卒中發(fā)生率有任何明顯降低（缺血性腦卒中下降19%，但無顯著性）。該分析并非既定的亞組分析，其依據(jù)僅僅是既往有腦血管疾病的受試者中的約300例卒中患者。鑒于其他高危受試者卒中危險度的明確降低，從自身來看，該亞組中未見卒中效應也可能是機會使然。HPS中有基礎腦血管疾病（無論冠脈疾病存在與否）的受試者主要血管事件的極顯著降低，確已令人信服地證明這類患者能夠從他汀類治療中獲得巨大獲益。第40頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月HPS與SPARCL比較SPARCLHPS卒中亞組討論：病例數(shù)47313280研究設計完全不同，從入選患者人群，試驗主要終點，試驗起始時間，LDL-C水平，他汀劑量等。卒中/TIA患者是否應盡早開始他汀治療？與常規(guī)劑量他汀相比，強化他汀的出血性卒中風險增加？分組阿托伐他汀組2365復發(fā)率11.2%安慰劑組2366復發(fā)率13.1%辛伐他汀組人數(shù)1640復發(fā)率10.3%安慰劑組人數(shù)1640復發(fā)率10.4%入選與發(fā)病時間間隔最近一次卒中/TIA發(fā)作時間1-6個月，平均3個月-據(jù)最近一次卒中/TIA發(fā)作時間平均4.3年-既往6個月內有卒中發(fā)生則不可入選使用何種他汀80mg阿托伐他汀40mg辛伐他汀研究結果卒中風險下降16%，有統(tǒng)計學意義卒中風險下降19%，但無統(tǒng)計學差異出血性卒中風險增加不增加第41頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月Goldsteinetal.Neurology.2007;Dec12epubSPARCL研究：他汀一致性降低各缺血性卒中亞型的再發(fā)卒中風險所有卒中/TIA患者大血管亞組TIA亞組小血管亞組不明原因組16％30％29％25％23％出血性亞組HR:0.70(0.49,1.02)HR:0.81(0.57,1.17)HR:0.85(0.64,1.12)HR:0.87(0.61,1.24)HR:3.24(1.01,10.4)各卒中亞型再發(fā)卒中風險的變化第42頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月SPARCL出血性卒中亞組分析的啟示Neurology.2008Jun10:70(24Pt2):2355-6他汀治療主要降低患者發(fā)生缺血性卒中的危險探索他汀治療發(fā)生腦出血風險增加的危險因素近期有出血性卒中史男性更高，并隨年齡增長而增加在導致出血前，隨血壓（尤其是2期高血壓）的升高而增加與基線和治療后LDL-C的水平無顯著關聯(lián)與阿托伐他汀本身有一定相關性第43頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月HPS卒中亞組研究：

不增加出血性卒中風險辛伐他汀對既往有出血性卒中受試者的效應對于基線LDL-C<3.0mmol/L的患者，平均LDL-C降低至1.8mmol/L(70mg/dL)，出血性卒中也未明顯增加。第44頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月2009年納入165792例患者的他汀薈萃分析顯示他汀治療不會增加各種心血管疾病危險患者的出血性卒中風險常規(guī)劑量他汀治療不增加出血性卒中風險LancetNeurol2009;8:453–63第45頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月他汀類藥物預防卒中的機制穩(wěn)定/逆轉斑塊巨噬細胞平滑肌細胞免疫反應脂質核心氧化LDL改善內皮細胞功能減少血流應激減少血小板聚集抗栓增強纖溶降低LDL-C獲益35-80%降壓減少心梗減少左室附壁血栓他汀第46頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月他汀用藥時機

Thesooner,thebetter美國前瞻性研究：針對首次缺血性卒中患者發(fā)病即給予降脂治療650例患者，57例（8.8%）給予降脂治療其中90.9%使用他汀類藥物結果：降脂治療組住院期間臨床惡化的比例明顯低于對照組90天死亡率低于對照組MitchellS.V.Neurology2005;65:253-258提示降脂治療特別是他汀類藥物對急性IS有保護作用，改善急性缺血性卒中的預后第47頁，課件共54頁，創(chuàng)作于2023年2月多項研究表明：

他汀可以改善急性期卒中患者臨床預后436例IS分析，22%入院時服用他汀，轉歸優(yōu)于對照組前瞻性研究，167例發(fā)病后24h入院的IS，其中30例服用他汀，3個月后轉歸優(yōu)于對照組回顧性研究，比較卒中前服用(129)，卒中后4w內服用(123)，未服用(600)他汀，12周的功能預后，