從SU的藥物結(jié)構(gòu)到臨床應用SACNGLI15061026課件

從SU的藥物結(jié)構(gòu)到臨床應用從SU的藥物結(jié)構(gòu)到臨床應用1磺脲類是現(xiàn)今臨床使用非常廣泛的藥物一項調(diào)查中國口服降糖藥物治療2型糖尿病患者的現(xiàn)狀與影響因素的研究，納入9872例2型糖尿病門診患者，所有患者此前曾接受口服降糖藥物（單藥或聯(lián)合用藥）至少3個月，收集其目前的糖尿病治療方案與相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，并進行分析。Ji

L

et

al.

J

Diabetes.

2015

Mar;7(2):166-73.磺脲類是現(xiàn)今臨床使用非常廣泛的藥物一項調(diào)查中國口服降糖藥物治2磺脲類藥物的歷史回顧1942年1966年1995年第一個口服降糖藥甲苯磺丁脲上市，第一個二代磺脲類，格列苯脲上市法國醫(yī)師Janbon觀察到傷寒癥患者在接受磺胺藥治療時出現(xiàn)低血糖反應第三代磺脲類格列美脲用于臨床1966年以后，第二代磺脲類（格列苯脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列齊特）1955年1956-1966年，第一代磺脲類（甲磺丁脲、氯磺丙脲）赫斯特（賽諾菲前生）亞莫利甲磺丁脲磺脈類藥物應用專家共識2004中國成人2型糖尿病胰島素促泌劑應用的專家共識2012格列苯脲磺脲類藥物的歷史回顧1942年1966年1995年第一個口服3不同磺脲類的分子結(jié)構(gòu)第一代磺脲類甲磺丁脲氯磺丙脲第二代磺脲類格列苯脲格列吡嗪格列喹酮格列齊特第三代磺脲類格列美脲磺?；鵆henX,etal.CurrMedChem.

2012;19(21):3578-604.磺?；c葡萄糖代謝途徑和胰島素信號有關(guān)是很多酶的抑制劑，包括11β-羥基類固醇脫氫酶1等，進而參與調(diào)節(jié)葡萄糖代謝激活胰島素受體酪氨酸激酶，從而增加胰島素敏感性。同時，作為蛋白質(zhì)酪氨酸激酶1β和DPP-4的抑制劑，恢復胰島素信號通路不同磺脲類的分子結(jié)構(gòu)第一代磺脲類甲磺丁脲氯磺丙脲第二代磺脲類4不同磺脲類的藥代動力學特點分類藥名劑量范圍（mg/d）達峰時間（h）半衰期（h）作用時間（h）代謝產(chǎn)物

排泄途徑第一代氯磺丙脲100～5002～73660無活性腎臟甲磺丁脲0.5～33～43~286～12有活性腎臟第二代格列本脲1.25～20~41016～24有活性腎臟50%，膽道50%格列吡嗪2.5～251～32-46～12無活性腎臟80%，膽道20%格列喹酮15～1801.4~4.5

1～28無活性肝臟格列齊特40～320510～1210～24無活性肝臟/腎臟第三代格列美脲1～62～35～916～24有活性腎臟60%，膽道40%磺脈類藥物應用專家共識2004中國成人2型糖尿病胰島素促泌劑應用的專家共識2012不同磺脲類的藥代動力學特點分類藥名劑量范圍達峰時間半衰期作用5磺脲類作用機制：阻斷KATP通道磺脲類葡萄糖KATP通道代謝胰島素分泌囊泡膜去極化Ca2+

通道BradyPA,

TerzicA.

JAmCollCardiol.

1998Apr;31(5):950-6.

磺脲類作用機制：阻斷KATP通道磺脲類葡萄糖KATP通道代謝6不同SU結(jié)合KATPSUR受體亞型的親和力(IC50)藥物名稱SUR1(β細胞）（nmol/L）甲磺丁脲10格列苯脲3格列吡嗪控釋片98格列齊特50格列美脲3IC50：指藥物能抑制KATP通道的50%最大劑量。劑量愈小說明抑制作用愈大鄧尚平，中華糖尿病雜志2005年第13卷第3期不同SU結(jié)合KATPSUR受體亞型的親和力(IC50)藥物名7KATP通道受體結(jié)合位點AshcroftFM,

GribbleFM.Diabetologia.

1999Aug;42(8):903-19.磺脲類基團，如甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列齊特磺脲基團和苯氨酸基團，如格列苯脲、格列美脲SUR1SUR1SUR2SUR2BBBSSSSSSKir6.2Kir6.2Kir6.2Kir6.2BBBB苯氨酸基團，如瑞格列奈和那格列奈KATP通道受體結(jié)合位點AshcroftFM,

Gribb8不同磺脲類和格列奈類的受體結(jié)合位點不同去極化那格列奈瑞格列奈（36kD）

受體

受體格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2K＋K＋關(guān)閉ATP敏感的K＋通道細胞膜去極化insinsins細胞內(nèi)細胞外不同磺脲類和格列奈類的受體結(jié)合位點不同去極化那格列奈瑞格列奈9不同磺脲類的受體結(jié)合位點不同KramerW,etal.DiabetesResClinPract.1995;28Suppl:S67-80.亞莫利?與磺酰脲受體65kDa亞單位結(jié)合，與傳統(tǒng)磺脲類的結(jié)合位點（140kDa亞單位）不同，快速結(jié)合，迅速解離格列美脲結(jié)合位點格列苯脲結(jié)合位點不同磺脲類的受體結(jié)合位點不同KramerW,etal.10格列美脲與受體的特點：

結(jié)合速度快，解離速度快一項體外實驗，采用Scatchard曲線分析3H磺脲類與體外培養(yǎng)的大鼠胰島β細胞的結(jié)合和解離速度，以明確亞莫利?和格列苯脲與受體結(jié)合和解離動力學的不同迅速解離、低血糖少0102030405060708090分鐘亞莫利?

格列苯脲10080604020結(jié)合的3H磺脲類(%)3H磺脲類與β細胞的解離動力學結(jié)合的3H磺脲類(最大%)亞莫利?

格列苯脲051015202530354045分鐘806040201003H磺脲類與β細胞的結(jié)合動力學快速結(jié)合、快速起效MullerG,HartzD,PunterJ,BiochimBiophysActa1994;1191(2):267-77.格列美脲與受體的解離速度比

格列苯脲快8-9倍格列美脲與受體的結(jié)合速度比格列苯脲快2.5-3倍格列美脲與受體的特點：

結(jié)合速度快，解離速度快一項體外實驗，11體外實驗證明：在一定葡萄糖濃度范圍，格列美脲促胰島素分泌呈血糖依賴性葡萄糖濃度(mmol/L)胰島素分泌量(μU/islet/45min)012310010102.551020格列美脲濃度(μmol/L)在生理情況下，胰島素分泌量隨著葡萄糖的濃度增加而增加當葡萄糖濃度低時，胰島素分泌量并沒有隨著格列美脲濃度的增加而顯著增加格列美脲血糖依賴性促進胰島素分泌一項體外實驗，研究格列美脲對人體胰島細胞的作用，將分離的胰島細胞放入不同濃度的格列美脲和葡萄糖中培養(yǎng)。在每一葡萄糖濃度下，評估0、1、10、100μmol/L格列美脲對胰島素分泌的影響，以確定胰島細胞對不同濃度葡萄糖和格列美脲的反應。DelGuerra,etal.ActaDiabetol2000;37(3):139-41.體外實驗證明：在一定葡萄糖濃度范圍，格列美脲促胰島素分泌呈血12格列美脲同時促進第一相和第二相胰島素分泌KorytkowskiM,etal.DiabetesCare.2002;25:1607-11一項評價格列美脲對2型糖尿病患者胰島素敏感性及分泌作用的研究，入選了11例肥胖的2型糖尿病患者和7例正常人對照，在用格列美脲治療(2-16mg/天)前、治療中都進行了正常葡萄糖及高糖鉗夾試驗。180200220240260280300時間（min）5004003002001000血漿胰島素水平（pmol/L）高糖鉗夾試驗對照組治療中治療前P=0.04P=0.02格列美脲同時促進第一相和第二相胰島素分泌Korytkowsk13格列美脲：雙重作用機制，改善胰島素抵抗+胰外作用生理性促進胰島素分泌格列美脲IRHbA1c格列美脲：雙重作用機制，改善胰島素抵抗+胰外作用生理性促進胰14格列美脲具有獨特的增敏機制，改善胰島素抵抗格列美脲MüllerG,GeisenK.,etal.HormMetabRes.1996Sep;28(9):469-87.MullerG,etal.Diabetes.1993;42:1852-67MüllerG,etal.DiabRes.andClin.Pract.,1995;28:S115-37MüllerG.MolMed.2000,6(11):907-33.MayerP,etal.DiabetesObesMetab.2011Sep;13(9):791-9.格列美脲具有獨特的增敏機制，改善胰島素抵抗格列美脲Mülle15格列美脲改善胰島素抵抗，

節(jié)約內(nèi)源性胰島素MüllerG,etal.DiabetesResClinPract.1995Aug;28Suppl:S115-37.開始治療后的周數(shù)

血糖(mg/dl)012345678500400300200**

(**p<0.01)10040%對照格列苯脲格列美脲格列齊特(較基線相比)012345678150

125

100755025*開始治療后的周數(shù)血漿胰島素(μU/ml)

(*p<0.05)50%(較基線相比)對一組胰島素抵抗模型KK-Ay小鼠(遺傳性糖尿病、高血糖、高胰島素血癥小鼠)分別給予降糖強度相同的不同磺脲類藥物：格列美脲、格列苯脲、格列齊特，8周。該小鼠存在高胰島素血癥，其他磺脲類藥物治療后，血漿胰島素水平仍持續(xù)升高，但血糖未降。格列美脲治療后，血漿胰島素水平下降，血糖下降，說明其是通過改善胰島素抵抗來實現(xiàn)的。格列美脲改善胰島素抵抗，

節(jié)約內(nèi)源性胰島素MüllerG,16Meta分析：磺脲類單藥治療能有效降低HbA1cHirstJA,etal.Diabetologia.2013May;56(5):973-84一項Meta分析納入31項關(guān)于磺脲類藥物療效的RCT：與安慰劑相比，磺脲類單藥應用顯著降低HbA1c1.51%Meta分析：磺脲類單藥治療能有效降低HbA1cHirst17Meta分析：磺脲類聯(lián)合其它OAD能有效降低HbA1cHirstJA,etal.Diabetologia.2013May;56(5):973-84一項Meta分析納入31項關(guān)于磺脲類藥物療效的RCT：與安慰劑相比，磺脲類添加另一種OAD顯著降低HbA1c1.62%Meta分析：磺脲類聯(lián)合其它OAD能有效降低HbA1cHir18Meta分析：磺脲類聯(lián)合胰島素能有效降低HbA1cHirstJA,etal.Diabetologia.2013May;56(5):973-84一項Meta分析納入31項關(guān)于磺脲類藥物療效的RCT：與安慰劑聯(lián)合胰島素相比，磺脲類聯(lián)合胰島素顯著降低HbA1c0.46%Meta分析：磺脲類聯(lián)合胰島素能有效降低HbA1cHirst19格列美脲不影響缺血預適應的分子機制格列苯脲基礎(chǔ)狀態(tài)缺血預適應狀態(tài)磺脲作用格列美脲心肌細胞基礎(chǔ)狀態(tài)下心肌細胞線粒體的KATP通道為關(guān)閉狀態(tài)缺血預適應狀態(tài)下KATP通道開放格列美脲不影響心肌細胞線粒體的KATP通道，不影響缺血預適應格列本脲與心肌細胞的SUR2受體結(jié)合，關(guān)閉了線粒體上的KATP通道，影響了缺血預適應BriscoeVJ,etal.ExpertOpinDrugMetabToxicol.

2010Feb;6(2):225-35.DavisSN.JDiabetesComplications.2004;18(6):367-76.格列美脲不影響缺血預適應的分子機制格列苯脲基礎(chǔ)狀態(tài)缺血預適應20在接受冠脈血管成形術(shù)的非糖尿病患者，

格列美脲不影響心臟保護作用*P<0.05vs第1次擴張一項前瞻性研究，納入接受經(jīng)皮冠狀動脈血管成形術(shù)的非糖尿病者20例和糖尿病患者23例，評估長期服用格列苯脲或者格列美脲對心肌缺血的影響。非糖尿病患者分為：對照組（n=7），格列苯脲（n=6），格列美脲（n=7）。糖尿病患者分為：格列苯脲（n=6）、格列美脲（n=5）、格列苯脲+尼可地爾（n=6）、格列美脲+尼可地爾（n=6）。上圖為不同磺脲類對接受冠脈血管成形術(shù)的非糖尿病患者的心臟保護作用的影響。LeeTM,etal.JClinEndocrinolMetab.2003Feb;88(2):531-7.在接受冠脈血管成形術(shù)的非糖尿病患者，

格列美脲不影響心臟保護21接受冠脈血管成形術(shù)的糖尿病患者中，

與格列苯脲相比，格列美脲明顯減少對心臟組織的副反應P<0.05vs第1次擴張,#P<0.05vs格列苯脲一項前瞻性研究，納入接受經(jīng)皮冠狀動脈血管成形術(shù)的非糖尿病者20例和糖尿病患者23例，評估長期服用格列本脲或者格列美脲對心肌缺血的影響。非糖尿病患者分為：對照組（n=7），格列苯脲（n=6），格列美脲（n=7）。糖尿病患者分為：格列苯脲（n=6）、格列美脲（n=5）、格列苯脲+尼可地爾（n=6）、格列美脲+尼可地爾（n=6）。LeeTM,etal.JClinEndocrinolMetab.2003Feb;88(2):531-7.接受冠脈血管成形術(shù)的糖尿病患者中，

與格列苯脲相比，格列美脲22與格列苯脲相比，

格列美脲不影響心肌缺血預適應KlepzigH,etal.EurHeartJ.1999;20(6):439-46.一項雙盲、安慰劑、對照研究，納入45例冠狀動脈嚴重狹窄患者，行球囊擴張血管術(shù)，冠狀動脈內(nèi)心電圖記錄ST段變化以評估心肌缺血的程度。所有患者術(shù)中擴張3次。第2次擴張為基線值（治療前）；隨機給予格列美脲1.162mg,、格列苯脲2.54mg或安慰劑治療后行第3次擴張（治療后）。ST段下降幅度的減少代表存在缺血預適應。P=NS(n=15)(n=15)(n=15)P=0.01P=0.04934%35%平均ST段變化與格列苯脲相比，

格列美脲不影響心肌缺血預適應Klepzig23格列美脲較格列苯脲低血糖更少一項隨機雙盲、平行對照、多中心的研究，納入577例既往接受磺脲或飲食治療、但血糖控制不佳的２型糖尿病患者，隨機接受格列美脲或格列苯脲治療１年。結(jié)果顯示，格列美脲與格列苯脲組的HbA1c分別降低0.85%和0.83%，但格列美脲的低血糖發(fā)生率較低（P=0.014)在德國進行的一項為期4年的前瞻性、人群研究，血糖數(shù)據(jù)來自德國一所大型3級