替加環(huán)素在多重耐藥時代應(yīng)用1課件

替加環(huán)素在多重耐藥菌感染治療中的應(yīng)用

替加環(huán)素在多重耐藥菌感染治療中的應(yīng)用1抗感染治療的種類經(jīng)驗性治療：根據(jù)病史、癥狀、體征及實驗室檢查，得出初步診斷，評估可能病原體和耐藥性后，病情評估后使用抗菌藥物目標(biāo)治療：感染部位、病原菌及藥敏已明確，針對性地使用抗菌藥物。

盡一切可能將經(jīng)驗治療轉(zhuǎn)為目標(biāo)治療抗感染治療的種類經(jīng)驗性治療：根據(jù)病史、癥狀、體征及實驗室檢查21.KollefMH,etal.Chest.1998;113:412-20.2.KollefMH,etal.Chest.1999;115:462-74.重癥感染初始不適當(dāng)抗菌治療將導(dǎo)致病死率顯著提高42.017.7P<0.001

危重患者

2病死率(%)60.833.3010203040506070P<0.001呼吸機相關(guān)性肺炎1(71/169)(86/486)(31/51)(17/51)不適當(dāng)初始抗生素治療適當(dāng)初始抗生素治療不適當(dāng)初始抗生素治療適當(dāng)初始抗生素治療31.KollefMH,etal.Chest.19重癥感染需要及時有效治療Delayintreatment(hours)fromhypotensiononsettoeffectiveantimicrobialtherapySurvivial(%)Eachhourofdelaycarries7.6%reductioninsurvivalKumaretal.CritCareMed2006;34:1589-1596.2154patientswithsepticshock78.9%goteffectiveantimicrobialtherapy重癥感染需要及時有效治療Delayintreatment4恰當(dāng)?shù)某跏伎垢腥局委熀线m的抗菌藥物選擇Matchesantibioticsensitivitiesoftheorganismtotheantibioticused（所選的抗菌藥物對病原菌敏感）正確的時機、劑量和給藥途徑--確保感染部位達(dá)到有效濃度Chooseanappropriateinitialantibiotictherapy(起始治療恰當(dāng)）Useoptimaldosing(PDprofiling)（合適的劑量，PK/PD）----MICSelectcorrectrouteofadministrationtoensureantibioticpenetrationatsiteofinfection（合適給藥途徑）ATS/IDSAGuidelines.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.5恰當(dāng)?shù)某跏伎垢腥局委熀线m的抗菌藥物選擇ATS/IDSAGu抗菌藥物耐藥性造成不恰當(dāng)治療耐藥性越高不恰當(dāng)起始治療比例越高AdaptedfromKollefMH.ClinInfectDis.2000;31(suppl4):S131–S138.不恰當(dāng)治療比例%010203040Acinetobacter

spp.PseudomonasaeruginosaS.aureusOtherKlebsiella

pneumoniae抗菌藥物耐藥性造成不恰當(dāng)治療耐藥性越高不恰當(dāng)起始治療比例越高6MDR致病菌感染危害嚴(yán)重一項回顧性隊列研究，評估MDR銅綠假單胞菌感染對菌血癥患者臨床預(yù)后的影響患者百分比(%)MDR致病菌感染顯著增加患者未充分治療比例及死亡率P<0.001P=0.003P<0.001TamVHetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22MDR致病菌感染危害嚴(yán)重一項回顧性隊列研究，評估MDR銅綠假7替加環(huán)素的上市多重耐藥菌感染的治療帶來的變化

1、為部分無藥可用的細(xì)菌感染提供了有效治療藥物2、為多重耐藥菌混合感染提供了更有效的藥物3、為臟器功能患者提供了高安全性藥物替加環(huán)素的上市多重耐藥菌感染的治療帶來的變化8替加環(huán)素廣譜覆蓋

G+菌、G-菌、厭氧菌和非典型病原體6.GilbertDN,etal.熱病.40版,2011.9.楊青等.中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志.2003;26(6):342-345.10.HuF.etal.JMedMicrobiol.2011.x√√√√√√√√√√√√√√√√√xxxxxxxxxxxxMRSA:甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌；VRE:耐萬古霉素腸球菌；ESBL:超廣譜β內(nèi)酰胺酶；CR-AB:耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌；CRE:耐碳青霉烯腸桿菌#：不包含真菌；√：具有抗菌活性，臨床敏感率＞60%；X：代表臨床無效、無數(shù)據(jù)或敏感率＜30%；*：替加環(huán)素對G-菌中銅綠假單胞菌天然耐藥；?：部分基因型的VRE對替考拉寧敏感11.StephenP.Hawser,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:288–294.12.MichaelJ.Dowzickya,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2011;37:562-566.13.Ting-tingQuetal.JournalofClinicalMicrobiology.2009;47(12):4194-4196.替加環(huán)素廣譜覆蓋

G+菌、G-菌、厭氧菌和非典型病原體6.926株產(chǎn)KPC-2碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的MIC值（mg/L）1026株產(chǎn)KPC-2碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的MIC值（mg/多種抗菌藥物對不動桿菌的抗菌作用及細(xì)菌耐藥率

替加環(huán)素按照美國FDA折點判定（敏感：≤2mg/L；耐藥≥8mg/L）李耘,呂媛,等。衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(Mohnarin)2009-2010年監(jiān)測報告多種抗菌藥物對不動桿菌的抗菌作用及細(xì)菌耐藥率

替加環(huán)素按照美11替加環(huán)素在多重耐藥時代應(yīng)用1課件12替加環(huán)素肝腎安全性好約有59%*通過膽汁/糞便排泄消除33%*經(jīng)尿液排泄*：8%經(jīng)其他途徑排泄天解?肝腎雙通道排泄，安全性好腎臟安全性良好，腎功能不全及血液透析患者無需調(diào)整劑量肝臟安全性良好，輕中度肝功能損害患者無需調(diào)整劑量老年患者無需調(diào)整劑量替加環(huán)素肝腎安全性好約有59%*通過膽汁/糞便排泄消除33%13替加環(huán)素的目標(biāo)治療碳青霉烯類抗生素耐藥革蘭陰性菌感染治療

1、碳青霉烯類抗生素腸桿菌科細(xì)菌2、碳青霉烯類抗生素鮑曼不動桿菌多重耐藥菌混合感染治療

1、MRSA+耐藥陰性菌2、多種耐藥陰性菌14替加環(huán)素的目標(biāo)治療碳青霉烯類抗生素耐藥革蘭陰性菌感染治療1415TheIncreasingResistanceRatesofCarbapenems

inEnterobacteriaceae

(CHINETProgram:CHINA2005-2012)EnterobacteriaceaeK.pneumoniae

15TheIncreasingResistanceRa15替加環(huán)素在多重耐藥時代應(yīng)用1課件16產(chǎn)KPC酶菌株的耐藥性AGroupBGroupCGroup碳青霉烯類抗生素低度耐藥

-單產(chǎn)KPC酶碳青霉烯類抗生素高度耐藥

-產(chǎn)KPC酶

-合并膜孔蛋白缺失對所有常規(guī)抗菌藥物耐藥

-產(chǎn)KPC酶

-可與其它質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥基因同時存在，如qnr、OXA、ESBLs、AmpC、氨基糖苷甲基化酶基因等產(chǎn)KPC酶菌株的耐藥性AGroupBGroupCGro17CRE菌株除對所有β內(nèi)酰胺藥物耐藥之外，大多同時對氨基糖苷類、喹諾酮類藥物耐藥胡付品，2010，碳青霉烯耐藥腸桿菌科細(xì)菌的耐藥機制及其所致醫(yī)院感染控制研究18CRE菌株除對所有β內(nèi)酰胺藥物耐藥之外，大多同時對氨基糖苷類CRE的抗生素治療選擇碳青霉烯類抗生素（體外敏感或中介）多粘菌素（Polymyxins）替加環(huán)素（Tigecycline）磷霉素（Fosfomycin）聯(lián)合用藥：利福平、酶抑制劑開發(fā)中新藥：MK-7655、NXL104等19CRE的抗生素治療選擇碳青霉烯類抗生素（體外敏感或中介）19碳青霉烯類抗生素PK/PD參數(shù)20碳青霉烯類抗生素PK/PD參數(shù)20212126株產(chǎn)KPC-2碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的MIC值（mg/L）2226株產(chǎn)KPC-2碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的MIC值（mg/SouhaS.Kanj,MayoClinProc.?March2011;86(3):250-259SouhaS.Kanj,MayoClinProc.23Hirsch等回顧分析15項有關(guān)產(chǎn)KPC菌株感染治療研究報告（共含55位病人）結(jié)果：ElizabethB.Hirsch,J.Antimicrob.Chemother.(2010)65(6):1119-1125.24Hirsch等回顧分析15項有關(guān)產(chǎn)KPC菌株感染治療替加環(huán)素-PK/PD靜脈應(yīng)用替加環(huán)素100mg后1h，Cmax：0.85-1mg/LAUC0-∞：4.2-5.8mg.h/L半衰期：16－24hJournalofAntimicrobialChemotherapy(2005)56,470–48025替加環(huán)素-PK/PD靜脈應(yīng)用替加環(huán)素100mg后1h，Cma治療前替加環(huán)素MIC可預(yù)測臨床療效ClinicalInfectiousDiseases2008;46:567–7026治療前替加環(huán)素MIC可預(yù)測臨床療效ClinicalInfeClinicalInfectiousDiseases2008;46:567–70Pretherapyminimuminhibitoryconcentrationvaluesfortigecyclinepredictedclinicalsuccess.27ClinicalInfectiousDiseases2替加環(huán)素藥代動力學(xué)特性—分布替加環(huán)素的穩(wěn)定狀態(tài)分布容積約為500-700升(7至9L/kg)，且其分布范圍要超過血漿的分布容積，可廣泛分布到全身各個組織根據(jù)臨床研究觀察(0.1至1.0μg/mL)，替加環(huán)素的體外血漿蛋白結(jié)合率約為71%至89%.PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2008;32Suppl4:S215-222.患者手術(shù)前接受單劑100mg靜脈滴注；多劑替加環(huán)素用藥數(shù)據(jù)并未評估健康人體接受首劑100mg靜脈滴注，隨后每12小時接受50mg替加環(huán)素靜脈滴注28替加環(huán)素藥代動力學(xué)特性—分布替加環(huán)素的穩(wěn)定狀態(tài)分布容積約為5產(chǎn)KPC大腸埃希菌藥敏闌尾炎術(shù)后腸漏的病人，氨曲南+依替米星3天，泰能16天29產(chǎn)KPC大腸埃希菌藥敏闌尾炎術(shù)后腸漏的病人，氨曲南+依替米星26株產(chǎn)KPC-2碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的MIC值（mg/L）26株產(chǎn)KPC-2碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的MIC值（mg/30替加環(huán)素治療CRE感染聯(lián)合用藥磷霉素氨基糖苷類氟喹諾酮類SMZco碳青霉烯類（少數(shù)情況）替加環(huán)素治療CRE感染聯(lián)合用藥磷霉素31替加環(huán)素治療廣泛耐藥肺克病例結(jié)果（25例）替加環(huán)素治療廣泛耐藥肺克病例結(jié)果（25例）32耐藥性逐年增加-CRAB是21世紀(jì)的耐藥哨兵事件，是21世紀(jì)的MRSA%year耐藥性(CHINET數(shù)據(jù)；不動桿菌）耐藥性逐年增加-CRAB是21世紀(jì)的耐藥哨兵事%year耐藥33藥敏發(fā)現(xiàn)其大多為：

MDR、XDR和PDR藥敏發(fā)現(xiàn)其大多為：

34耐藥鮑曼不動桿菌命名：相互交流的基礎(chǔ)MDRMultiDrugResistant（多重耐藥）XDRExtensivelyDrugResistant(廣泛耐藥)PDRPanDrugResistant(全耐藥)

MatthewE.Falagas,etal.CID2008:46(1):1121-1122

1-2種敏感（粘菌素和替加環(huán)素）能得到的、有潛在抗菌活性的藥物均耐藥

≥3類耐藥頭孢菌素

碳青霉烯（抗假單胞菌活性）酶抑制劑復(fù)合劑

氟喹諾酮

氨基糖苷耐藥鮑曼不動桿菌命名：相互交流的基礎(chǔ)MDRMultiDru35不動桿菌感染的藥物選擇舒巴坦及含舒巴坦的β內(nèi)酰胺類抗生素的復(fù)合制劑碳青霉烯類抗生素多粘菌素替加環(huán)素四環(huán)素類抗菌藥物氨基糖苷類抗生素其他（磷霉素等）不動桿菌感染的藥物選擇舒巴坦及含舒巴坦的β內(nèi)酰胺類抗生素的復(fù)36MDR/XDR不動桿菌--聯(lián)合方案中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識。中華醫(yī)學(xué)雜志2012,92(2):76-85MDR/XDR不動桿菌--聯(lián)合方案中國鮑曼不動桿菌感染診治與37多種抗菌藥物對不動桿菌的抗菌作用及細(xì)菌耐藥率

替加環(huán)素按照美國FDA折點判定（敏感：≤2mg/L；耐藥≥8mg/L）李耘,呂媛,等。衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(Mohnarin)2009-2010年監(jiān)測報告多種抗菌藥物對不動桿菌的抗菌作用及細(xì)菌耐藥率

替加環(huán)素按照美38替加環(huán)素聯(lián)合用藥CRAB感染治療：舒巴坦或舒巴坦制劑氨基糖苷類氟喹諾酮類SMZco替加環(huán)素聯(lián)合用藥CRAB感染治療：舒巴坦或舒巴坦制劑39替加環(huán)素治療廣泛耐藥不動病例結(jié)果（19例）替加環(huán)素治療廣泛耐藥不動病例結(jié)果（19例）40嗜麥芽寡氧單胞菌感染治療藥物磺胺甲噁唑-甲氧芐啶β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑（頭孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉維酸）氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星）四環(huán)素類（米諾環(huán)素、多西環(huán)素）甘氨酰環(huán)素類（替加環(huán)素-天解）黏菌素嗜麥芽寡氧單胞菌感染治療藥物磺胺甲噁唑-甲氧芐啶41替加環(huán)素體外具有高度抗菌活性，MIC50和MIC90分別為0.5-2mg/L和1-4mg/L，但臨床經(jīng)驗有限首劑100mg，之后50mgq12h主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)及肝功能異常替加環(huán)素體外具有高度抗菌活性，MIC50和MIC90分別為042替加環(huán)素：時間依賴性,長PAE替加環(huán)素：時間依賴性,長PAE43替加環(huán)素線性藥代動力學(xué)特性MuralidharanG,etal.AntimicrobAgentsChemother.2005;49:220-229.44替加環(huán)素線性藥代動力學(xué)特性MuralidharanG,eHAP2000研究設(shè)計方案研究目的：觀察與評價高劑量替加環(huán)素對比亞胺培南治療HAP(含VAP)療效與安全性研究設(shè)計：前瞻，雙盲，隨機，對照，多中心研究。105例替加環(huán)素75mgQ12h

1:1隨機分組亞胺