胃癌診治策略課件

北美歐洲亞洲發(fā)病率≥70%的新發(fā)病例來自發(fā)展中國家

約50%來自東亞地區(qū)（主要來自中國）好發(fā)部位西方國家：近端胃癌（近端胃小彎、賁門、胃食管結(jié)合部）亞洲國家：遠端胃癌（胃竇、胃體）胃癌的流行病學存在地區(qū)差異北美歐洲亞洲發(fā)病率胃癌的流行病學存在地區(qū)差異1中國最新腫瘤登記年報顯示：

胃癌發(fā)病率、死亡率均位居我國惡性腫瘤前三位中國腫瘤登記年報2012中國最新腫瘤登記年報顯示：

胃癌發(fā)病率、死亡率均位居我國惡性2分期5年生存率1IA71%IB57%IIA46%IIB33%IIIA20%IIIB14%IIIC9%IV4%各期胃癌的5年生存率1,2胃癌的預(yù)后ThesurvivalratesthatfollowcomefromtheNationalCancerInstitute’sSEERdatabase1991-2000KuligJ,etal.LangenbecksArchSurg.2008;393(1):37-43分期5年生存率1IA71%IB57%IIA46%IIB33%3胃癌診治策略ppt課件4胃癌TNM分期-AJCC(2010年第七版)Tis原位癌：上皮內(nèi)腫瘤，未侵及固有層T1腫瘤侵及固有層，黏膜肌層或黏膜下層T1a腫瘤侵及固有層及黏膜肌層；T1b腫瘤侵及黏膜下層T2腫瘤侵及固有肌層T3腫瘤穿透漿膜下結(jié)締組織，而尚未侵犯臟層腹膜或鄰近結(jié)構(gòu)T4腫瘤侵犯漿膜（臟層腹膜）或鄰近結(jié)構(gòu)T4a腫瘤侵犯漿膜（臟層腹膜）T4b腫瘤侵犯鄰近結(jié)構(gòu)Nx不能確定N0無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N11-2個區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N23-6個區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N37個或7個以上區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移cM0，臨床無遠處轉(zhuǎn)移；cM1，臨床有遠處轉(zhuǎn)移胃癌TNM分期-AJCC(2010年第七版)Tis原位癌：5

0期：TisN0M0ⅠA期：T1N0M0ⅠB期：T2N0M0

T1N1M0ⅡA期：T3N0M0

T2N1M0

T1N2M0ⅡB期：T4aN0M0

T3N1M0

T2N2M0

T1N3M0ⅢA期：T4aN1M0

T3N2M0

T2N3M0ⅢB期：T4bN0M0

T4bN1M0

T4aN2M0

T3N3M0ⅢC期：T4bN2M0

T4bN3M0

T4aN3M0Ⅳ期：任何T任何NM1胃癌TNM分期-AJCC(2010年第七版)0期：TisN0M0ⅠA期：T1N0M0ⅠB6胃癌診治療流程轉(zhuǎn)移性胃癌二線/多線治療手術(shù)輔助化療早期胃癌新輔助治療化療/放療手術(shù)復(fù)發(fā)局部進展期胃癌一線治療輔助治療化療/放療復(fù)發(fā)死亡治愈胃癌確診患者活檢+病理胃癌疑似患者輔助檢查腫瘤標記物，影像學檢查，胃鏡85%40%45-60%局部進展期胃癌/轉(zhuǎn)移性胃癌經(jīng)化療或靶向治療后可能重新獲得手術(shù)機會胃癌診治療流程轉(zhuǎn)移性胃癌二線/多線治療手術(shù)輔助化療早期胃癌新7胃癌的治療模式存在地區(qū)差異北美手術(shù)+術(shù)后放化療或單一口服化療歐洲術(shù)前化療+手術(shù)+術(shù)后化療亞洲D(zhuǎn)2根治術(shù)+術(shù)后輔助化療INT0116MAGICACTS-GCCLASSIC手術(shù)方式不同，復(fù)發(fā)率不同，治療的模式不同胃癌的治療模式存在地區(qū)差異北美歐洲亞洲INT0116MAGI8亞洲治療模式：獲得的生存期顯著提高消滅腫瘤微病灶徹底清掃轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)5年OS獲得持續(xù)延長DavidCunningham,etal.NEnglJMed2006;355:11-20,;MacdonaldJS,etal.NEnglJMed2001;345:725–30Sakuramotoetal.NEnglJMed2007;357:1810-20;BangYJ,etcLancet.2012Jan28;379(9813):315-21.9亞洲治療模式：獲得的生存期顯著提高消滅腫瘤微病灶徹底清掃轉(zhuǎn)移D2手術(shù)要求清掃到第2站D1手術(shù)是指切除胃部病灶以及大小網(wǎng)膜（包括賁門左右、大小彎側(cè)、幽門上/下淋巴結(jié)），D2手術(shù)在D1切除范圍以上還涵蓋橫結(jié)腸左葉以及沿胃左動脈、肝總動脈、腹腔動脈、脾門和脾動脈的所有淋巴結(jié)。D14d4d4d653D211p12a14v1998a97JGCA,KGCAGuidelineD2手術(shù)要求清掃到第2站D1手術(shù)是指切除胃部病灶以及大小網(wǎng)膜10準確的術(shù)后病理分期需檢出至少15個淋巴結(jié)，若淋巴結(jié)檢出數(shù)目<15個將會影響TNM分期準確性，這種偏倚可能導致后續(xù)治療不足，影響患者預(yù)后淋巴結(jié)檢出數(shù)<15個顯著影響患者生存預(yù)后SmithDD,etal.JClinOncol.2005Oct1;23(28):7114-24T1/2N0T1/2N1T3N0T3N1準確的術(shù)后病理分期需檢出至少15個淋巴結(jié)，若淋巴結(jié)檢出數(shù)目<11更徹底的根治性手術(shù)能顯著改善患者生存更加徹底的清掃轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)1.SongunIetal.LancetOncol2010;2.WuCWetal.LancetOncol2006;7:309-15;3.R.Seevaratnametal,gastriccancer,2011

12更徹底的根治性手術(shù)能顯著改善患者生存更加徹底的清掃轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)D2根治術(shù)的地位獲得全球共識D2根治術(shù)的地位獲得全球共識13可切除胃癌輔助治療的探索歷程2001’2006’2007’2012’MAGICINT0116ACTS-GCCLASSIC(JAMA)輔助化療META分析手術(shù)為主要手段的治療,優(yōu)化和探索切除范圍圍手術(shù)期化療提高胃癌術(shù)后生存期亞洲國家探索D2手術(shù)后輔助化療的意義大宗META分析肯定術(shù)后輔助化療的意義1990~術(shù)后同步放化療較單純手術(shù)延長生存時間2010’可切除胃癌輔助治療的探索歷程2001’2006’2007’214西方經(jīng)典研究獲得的生存期短,術(shù)后復(fù)發(fā)率高國家年份治療手術(shù)中位OS局部復(fù)發(fā)率INT0116美國2001術(shù)后5-FU/LV同步放化療D0/D1/D2:54%/36%/10%27mvs36m29%vs19%MAGIC英國2006圍手術(shù)期3+3ECF化療其他/D1/D2：40%/19%/41%20mvs24m20.6%vs14.4%DavidCunningham,etal.NEnglJMed2006;355:11-20,MacdonaldJS,etal.NEnglJMed2001;345:725–30西方經(jīng)典研究獲得的生存期短,術(shù)后復(fù)發(fā)率高國家年份治療手術(shù)中位15薈萃分析證實輔助化療顯著改善總生存期TheGASTRICGroup.JAMA2010;303(17):1729-1737. 5年OS單純手術(shù)：49.6%輔助化療：55.3%5.7%1.0總生存率0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1000.20.40.60.8HR=0.8295%CI=0.76-0.90P<0.001輔助化療單純手術(shù)自隨機時間(年)暴露患者輔助化療 1,924 1,688 1,385 1,217 1080 929 709 526 390 297 243單純手術(shù) 1,857 1,568 1,300 1,092 952 782 583 407 267 172 13810年OS37.5%44.9%7.4%7.8年4.9年N=3838(19項研究)薈萃分析證實輔助化療顯著改善總生存期TheGASTRIC16D2手術(shù)后輔助化療的探索性研究研究名稱發(fā)表年份參與國家方案ACTS-GC2007日本D2+S-1單藥CLASSIC2012韓國、中國、臺灣地區(qū)D2+XELOXACTS-GC和CLASSIC是迄今為止僅有的2個胃癌輔助化療的III期臨床研究D2手術(shù)后輔助化療的探索性研究研究名稱發(fā)表年份參與國家方案A173年OSHR=0.68[0.52-0.87]012345050100OS率(%)隨機分組后年數(shù)3年OSS-1 80.1%單純手術(shù)70.1%Sakuramotoetal.NEnglJMed2007;357:1810-20所有患者隨機分組3年RFS012345050100RFS率(%)(年)HR=0.62[0.50-0.77]p<0.0001分層logrank檢測3-年RFS-S-1-72.2%-單純手術(shù)60.1%隨機分組后年數(shù)ACTS-GC研究證實D2術(shù)后S1輔助化療能獲益3年OSHR=0.68[0.52-0.87]0123418XELOX輔助化療能顯著延長3年DFS和OS觀察組(n=515)

60% DFS1.00.00.20.40.60.8036912151821242730333639424548513年絕對差值:14.0%XELOX (n=520)

74% HR=0.56(0.44–0.72)p<0.00013年DFSTime（months)ITT人群1.00.00.20.40.60.80612182430364248Time(months)XELOX (n=520)

83% HR=0.72(95%CI0.52–1.00)P=0.0493觀察組

(n=515)

78% 3年OSBangYJ,etcLancet.2012Jan28;379(9813):315-21.OSITT人群XELOX輔助化療能顯著延長3年DFS和OS觀察組19胃癌輔助化療的指南推薦胃癌輔助化療的指南推薦20TisN0M0內(nèi)鏡下黏膜切除，隨訪T1N0M0D2根治術(shù)，隨訪T2N0M0不伴有高危因素，D2根治術(shù)后，隨訪T2N0M0伴有高危因素（年齡<50歲；低分化；脈管癌栓；神經(jīng)

癌栓；出血）D2根治術(shù)+XELOX化療8周期，隨訪T3以上或N+M0D2根治術(shù)+XELOX化療8周期，隨訪術(shù)后不能達到R0切除患者，建議行輔助化療+術(shù)后放化療可切除胃癌分期及治療總結(jié)TisN0M0內(nèi)鏡下21晚期胃癌治療晚期胃癌治療22靶向藥物為晚期胃癌患者帶來新的希望MuradA.M,etal.Cancer

1993;72:37–41.2.VanhoeferU,etal.JClinOncol2000;18:2648–2657.3.AjaniJA,etal.ASCOGastrointestinalCancersSymposium2009;Abstract8.4.VanCutsemE,etal.JClinOncol2006;24:4991–4997.5.DankM,etal.AnnOncol

2008;19:1450–1457.6.CunninghamD,etal.N.Engl.JMed2008;358:36–46.7.KangY.K,etal.AnnOncol2009;20:666–673.8.VanCutsemE,etal.JClinOncol2009;27:Abstract4509.9.FuchsCS,etal.Lancet.2014Jan4;383(9911):31-9.10.ASCO2014.Abstract#4003.曲妥珠單抗X/FC*(8)EOX(6)XP(7)ECX(6)ECF(6)DCF(4)EOF(6)IF(5)CF(4)FAMTX(2)BSC(1)C+S1(3)HER2IHC2+/FISH+和IHC3+雷莫盧單抗

(9)阿帕替尼

(10)一線二線二線后細胞毒藥物治療進入平臺期靶向治療靶向藥物為晚期胃癌患者帶來新的希望MuradA.M,et23ToGA：針對HER2陽性人群BangJY,etal.Lancet2010;376:687-697.*IHC3+和/或FISH+

a由研究者的判別來選擇3803例患者接受篩選810例

HER2-陽性*

(22.1%)584例符合所有入組條件的HER2-陽性

晚期胃癌患者R5-FU或卡培他濱a+順鉑(n=290)5-FU或卡培他濱a

+順鉑+曲妥珠單抗(n=294)主要終點：OS次要終點：PFS、TTP、ORR、DCR、DOR、QOL、安全性、疼痛強度、止痛劑使用劑量、體重變化、藥代動力學分層因素：局部晚期vs.轉(zhuǎn)移性；胃癌vs.胃食管結(jié)合部癌；可測量vs.不可測量；ECOGPS0-1vs.2；卡培他濱vs.5-FUToGA：針對HER2陽性人群BangJY,etal.24BangJY,etal.Lancet2010;376:687-697.時間(月)361.00.80.60.40.20.03632282420161284011.816.00.10.30.50.70.9FC+T(n=228)FC(n=218)HR=0.6595%CI=0.51-0.83IHC2+/FISH+或IHC3+亞組

OS的探索性分析時間(月)11.113.80.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0048121620242832生存率FC+T(n=294)FC(n=290)HR=0.7495%CI=0.60-0.91P=0.0046全組ToGA：曲妥珠單抗聯(lián)合化療顯著提高OS，尤其是IHC3+或IHC2+/FISH+亞組BangJY,etal.Lancet2010;325ToGA：IHC2+/FISH+或IHC3+亞組

PFS和ORR的探索性分析HR=0.64

(0.51-0.79)中位PFS時間，月OR=1.93(1.32-2.82)ORR,%(n=228)(n=218)(n=228)(n=218)Dataonfile.ToGA試驗的成功開啟了胃癌精準治療的大門ToGA：IHC2+/FISH+或IHC3+亞組

PFS和O26

REGARD/RAINBOW研究：RamucirumabREGARD研究1：多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究

RAM(n=238)RAM(8mg/kgIV)+BSC安慰劑(n=117)安慰劑+BSCR經(jīng)一線含鉑類和/或氟嘧啶化

療后進展的,轉(zhuǎn)移性胃或胃食

管交界腺癌

N=355q2w，直至疾病進展、出現(xiàn)無法接受的毒性或死亡主要終點：OS次要終點：PFS，12周PFS率，ORR和安全性RAINBOW研究2：全球、隨機、雙盲、III期研究篩查安慰劑d1&15+紫杉醇80mg/m2d1,8,15(n=335)RAM8mg/kg

d1&15+紫杉醇80mg/m2d1,8,15;q28d(n=330)R治療直至PD或不可耐受的毒性生存與安全性隨訪主要終點：OS1.FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.2.WilkeH,etal.2014ASCO-GIAbstractLBA7.REGARD/RAINBOW研究：RamucirumabR27REGARD：延長主要研究終點OS012345678910111213141516171819202627280.00.20.40.60.81.0總生存率HR(95%CI)=0.776(0.603,0.998)P值(分層)=0.0473Ramucirumab安慰劑患者/事件中位(月)(95%CI)6個月OS12個月OS238/1975.2

(4.4,5.7)42%18%117/993.8

(2.8,4.7)32%11%時間(月)Ramucirumab(n=238)安慰劑(n=117)FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.REGARD：延長主要研究終點OS012345678910128RAINBOW：延長主要研究終點OSWilkeH,etal.2014ASCO-GIAbstractLBA7.048121628240.00.20.40.60.81.020OSRAM+PTXn=330mOS=9.63個月PBO+PTXn=335mOS=7.36個月ΔmOS=2.3月HR=0.80795%CI:0.678-0.962分層Log-rankP=0.0169時間(月)晚期胃癌二線治療，OS延長近2個月，達到主要研究終點RAM聯(lián)合PTX組可以看到持續(xù)的生存獲益Ramucirumab是一種對胃癌和胃食管結(jié)合部癌一線治療失敗后的有效新藥確立了雷莫盧單抗在晚期胃癌二線治療中的地位RAINBOW：延長主要研究終點OSWilkeH,et2928天為一個周期，持續(xù)治療直至出現(xiàn)疾病進展或毒性反應(yīng)不可難受主要終點：總生存期（OS）次要終點：無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、生活質(zhì)量評分（QoL）阿帕替尼III期研究-NCT01512745ASCO2014.Abstract#4003隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究(N=273)(n=92)A：安慰劑模擬片POQD主要入選標準

二線治療失敗晚期胃癌患者B：阿帕替尼

850mgPOQD(n=181)疾病進展或符合終止標準隨訪至死亡80%死亡事件進行統(tǒng)計分析R28天為一個周期，持續(xù)治療直至出現(xiàn)疾病進展或毒性反應(yīng)不可難受30阿帕替尼延長主要研究終點OS阿帕替尼組的mOS較安慰劑組延長1.8個月FAS：全分析方案集分組例數(shù)mOS(95%CI)月P值HR(95%CI)阿帕替尼組1766.5(4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)對照組914.7(3.6-5.4)ASCO2014.Abstract#4003阿帕替尼組的mOS