病毒感染與自身免疫病

精品文檔-下載后可編輯病毒感染與自身免疫病關(guān)鍵字：病毒感染

自身免疫是機(jī)體失去自身抗原的免疫耐受或免疫無(wú)反應(yīng)性，其病因與發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜。已證明某些病毒感染與自身免疫病密切相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)病毒與宿主細(xì)胞的某些基因或其蛋白分子之間存在著結(jié)構(gòu)類似性，因而可發(fā)生交叉免疫反應(yīng)性。這種分子模擬假說得到轉(zhuǎn)基因動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的支持，它對(duì)于進(jìn)一步深入研究自身免疫病的病因、發(fā)病機(jī)制以及治療和預(yù)防具有重要意義。

自身免疫病的病因和發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，至今仍不清楚。自身免疫具有遺傳背景，多有家族性多發(fā)傾向，但環(huán)境因素和生活方式等的影響也有重要作用。研究表明，細(xì)胞和病毒等感染與自身免疫病的發(fā)生、發(fā)展有著密切關(guān)系。一些病毒感染可導(dǎo)致機(jī)體失去對(duì)自身抗原免疫耐受，因而誘發(fā)、促進(jìn)或加重自身抗原免疫耐受，因而誘發(fā)、促進(jìn)或加重自身免疫病[1]。

一、病毒誘發(fā)自身免疫病的證據(jù)

人們?cè)缙诎l(fā)現(xiàn)新西蘭小鼠的某些種系可自發(fā)產(chǎn)生自身免疫病，如新西蘭黑色小鼠（nzb）產(chǎn)生抗dna、抗紅細(xì)胞抗體，可自然發(fā)生溶血性貧血或狼瘡性腎炎，而新西蘭白色小鼠（nzw）不會(huì)自然發(fā)生任何系統(tǒng)性紅斑狼瘡（sle）。nzb×nzm（f1）雜交小鼠可產(chǎn)生抗dna和其他核抗原的抗體，其癥狀和體征與人類sle十分類似。當(dāng)這些動(dòng)物持續(xù)感染多瘤病毒淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒（lcmv）時(shí)，產(chǎn)生的自身抗體效價(jià)更高，自身免疫病的發(fā)生更早。攜帶自身免疫病所需基因而在正常情況下不產(chǎn)生自身免疫病的new小鼠，感染多瘤病毒或lcmv或逆轉(zhuǎn)錄病毒后可發(fā)生自身免疫病。人類自身免疫病如多發(fā)性硬化癥（ms）、胰島素依賴性糖尿?。╥ddm）、強(qiáng)直性脊椎炎等均是多因素、高度異質(zhì)性疾病，但其發(fā)生率即使在單卵雙生個(gè)體中也有明顯差別，這表明除遺傳因素外，環(huán)境因素、生活方式也起一定作用。病毒和細(xì)胞感染以及感染后機(jī)體釋放的細(xì)胞因子可打破自身反應(yīng)性cd4+t細(xì)胞或cd8+t細(xì)胞的耐受狀態(tài)[2，3]。流行病學(xué)調(diào)查和血清學(xué)標(biāo)志已證明某些病毒和一些自身免疫病之間的相關(guān)性。例如柯薩奇b組病毒、風(fēng)疹病毒與iddm相關(guān)，有時(shí)可從急性b組病毒，給小鼠接種該病毒可產(chǎn)生iddm，符合郭霍法則。在艾滋病及其相關(guān)綜合征病人中常發(fā)現(xiàn)有抗核抗體，一些人出現(xiàn)sle癥狀，另一些人出現(xiàn)sjogrene綜合征癥狀。在hcv感染病人中可檢測(cè)到較高水平的自身抗體(ana、抗sm、抗lkm、抗gor等)[4，6]?，F(xiàn)已知許多病毒感染可誘發(fā)自身抗體的產(chǎn)生（見表）。

二、病毒誘發(fā)自身免疫的機(jī)制

早在20世紀(jì)80年代就發(fā)現(xiàn)，一些病毒蛋白的單克隆抗體也可和宿主自身蛋白發(fā)生交叉反應(yīng)，例如麻疹病毒的72×103磷蛋白和細(xì)胞54×103細(xì)胞骨架、hiv的140×103糖蛋白和角蛋白等。koprowski等發(fā)現(xiàn)15種不同病毒產(chǎn)生的單克隆抗體中約50%與宿主自身抗原有交叉反應(yīng)，這些病毒包括hsv、cmv、ebv、痘苗病毒、正粘病毒、副粘病毒、沙粒病毒、黃病毒、彈狀病毒、冠狀病毒和人類逆轉(zhuǎn)錄病毒等，因此就提出分子模擬假說。該假說認(rèn)為病毒與宿主細(xì)胞的基因或蛋白分子之間具有結(jié)構(gòu)類似性，包括蛋白的氨基酸序列或空間構(gòu)型。

計(jì)算機(jī)展示hsv、ebv、腺病毒、甲型流感病毒等的多肽，與ms患者的髓鞘堿性蛋白（mbp）特異性t細(xì)胞之間的交叉反應(yīng)性，這些病毒肽能與克隆mbp特異性t細(xì)胞結(jié)合，并刺激其增殖，這意味著單一個(gè)細(xì)胞受體可被病毒肽或自身肽所活化。另一研究證明從ms病人建立的t細(xì)胞系既能和mbp反應(yīng)，也能和人類呼吸道冠狀病毒的229e反應(yīng)。人類腦中少突膠質(zhì)細(xì)胞選擇表達(dá)的轉(zhuǎn)醛酶與人類嗜t淋巴細(xì)胞白血病病毒-1型（htlv-1）的gag蛋白之間、谷氨脫羧酶與柯薩奇b組病毒之間存在著分子模擬，它們共同的抗原決定簇引起類似的淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)。hosein等發(fā)現(xiàn)hcv核衣殼蛋白與宿主肝細(xì)胞的表位gor之間有一同源區(qū)，雖然同源性較弱，但足以抑制抗gor抗體與gor的結(jié)合反應(yīng)[8]。綜合資料表明，分子模擬十分常見，不限于任一特殊種類病毒。病毒誘生的免疫反應(yīng)，可清除病毒，也可與具有相似抗原決定簇的自身抗體，或被多重病毒感染再激發(fā)。在病毒清除以后，雖不能檢測(cè)到感染病毒，但疾病持續(xù)存在，這是一種打了就跑（hit-and-run）現(xiàn)象。

（一）分子模型能產(chǎn)生自身免疫的實(shí)驗(yàn)證據(jù)主要來自mbp和實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎（eae）的動(dòng)物研究。在實(shí)驗(yàn)中選擇mbp作為宿主自身成分，計(jì)算機(jī)分析表明一些動(dòng)物mbp中與致腦炎有關(guān)的8-10個(gè)氨基酸位點(diǎn)與多種病毒蛋白之間存在著明顯的同源性，尤其是兔mbp致腦炎位點(diǎn)和hbv聚合酶之間。兔子被注射hbv后，出現(xiàn)eae組織病理學(xué)和免疫學(xué)標(biāo)志，中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管周圍有兔mbp和hbv聚合酶物特異性的淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)。另一些研究證明，柯薩奇b組病毒與心肌漿球蛋白氨基酸之間具有同源性，是該病毒導(dǎo)至心機(jī)病的主要機(jī)制。這些實(shí)驗(yàn)型有力證明，分子模擬以不僅可引起自身免疫反應(yīng)，而且可引起自身免疫病。

（二）轉(zhuǎn)基因小鼠為更好理解病毒誘導(dǎo)自身免疫的分子機(jī)制，oldstone等建立一種大鼠胰島素啟動(dòng)子（rip）-lcmv轉(zhuǎn)基因模型。rip在langerhans胰島中可使病毒基因表達(dá)，由于對(duì)自身（病毒）抗原耐受，糖尿病不會(huì)自身發(fā)生，iddm的發(fā)病率高達(dá)90%-95%。當(dāng)轉(zhuǎn)基因僅在β細(xì)胞中表達(dá)時(shí)，高親和性自身反應(yīng)性t細(xì)胞克隆通過陽(yáng)性選擇穿過胸腺，居留在外周淋巴器官，該轉(zhuǎn)基因小鼠在病毒攻擊后的7-12d時(shí)即發(fā)生iddm。當(dāng)轉(zhuǎn)基因既在β細(xì)胞又在胸腺中表達(dá)時(shí)，高親和性抗病毒（自身）t細(xì)胞通過陰性選擇被清除，到達(dá)外周的是低親和性、無(wú)反應(yīng)性t細(xì)胞。在正常情況下，這些低反應(yīng)性自身反應(yīng)性t細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)。但病毒感染或局部細(xì)胞因子的分泌，誘導(dǎo)產(chǎn)生刺激信號(hào)（如胰島分泌inf-γ、b7.1），這些低親和性和自身反應(yīng)性t細(xì)胞被活化，誘發(fā)iddm。而低親和性ctl克隆的活化需cd4t細(xì)胞的輔助。在高親和性和低親和性模式中iddm的發(fā)生均城要穿孔素和inf-γ。inf-γ基因清除小鼠因胰島中不表達(dá)inf-γ，iddm就不會(huì)發(fā)生。

根據(jù)這些觀察，可設(shè)計(jì)一些阻斷病毒誘導(dǎo)iddm的治療方法。一種治療方法是口服豬胰島素，但當(dāng)胰島素分子β鏈中發(fā)生1個(gè)或2個(gè)氨基酸變化時(shí)，就失去保護(hù)作用，idd發(fā)病率增高。第2種方法是設(shè)計(jì)一種肽，與參與iddm的mhc等位基因產(chǎn)物高親和性結(jié)合，從而阻斷iddm的發(fā)生。第3種方法是β細(xì)胞中表達(dá)腺病毒的e3轉(zhuǎn)錄復(fù)合物以阻止mhcⅰ類分子的表達(dá)。在胰島中mhcⅰ類表達(dá)呈局灶性減少與ctl前體數(shù)成正相關(guān)。在胰島周圍可發(fā)現(xiàn)效應(yīng)t細(xì)胞，而胰島中則無(wú)此類細(xì)胞，iddm不發(fā)生。

為檢查病毒和少突觸膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)蛋白之間的分子模擬是否會(huì)導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫病，如脫髓鞘病，ms病等，建立一種轉(zhuǎn)基因小鼠，其少突膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)病毒的白或糖蛋白。因病毒基因整合至細(xì)胞染色體可傳給子代小鼠，故表達(dá)后被視為自身抗原。經(jīng)腹腔或靜脈將含同一基因的病毒感染小鼠，可誘生抗病毒免疫應(yīng)答（主要cd8+ctl），在10min后清除感染?；罨目共《荆ㄗ陨恚﹖細(xì)胞（cd8+和cd4+細(xì)胞）進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并滯留在產(chǎn)生少突膠質(zhì)細(xì)胞的髓鞘管道。少膠質(zhì)細(xì)胞的活化和mhcⅰ、ⅱ類表達(dá)的增強(qiáng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中t細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)的慢性炎癥，在髓鞘中可找到活化的t細(xì)胞（cd8+和cd4+）。同一病毒或另一無(wú)關(guān)病毒的第2次感染，可加重中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，髓鞘的失去與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元功能紊亂相關(guān)。失去髓鞘的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫病可由具有與少突膠質(zhì)細(xì)胞共有表位的病毒感染而誘發(fā)。在同種或異種無(wú)關(guān)病毒的再次或多次感染后，可使病情惡化。然而僅無(wú)關(guān)病毒感染并不能引起自身免疫病。

分子模擬概念對(duì)于研究自身免疫病的病因?qū)W、發(fā)病機(jī)制以及治療和預(yù)防具有重要意義。轉(zhuǎn)基因動(dòng)物證明，存在于外周的無(wú)反應(yīng)性t細(xì)胞可被病毒感染后產(chǎn)生的ifn-