失眠與心血管疾病課件

睡眠與心血管1美好睡眠放飛夢(mèng)想中南大學(xué)湘雅醫(yī)院楊天倫睡眠與心血管1美好睡眠放飛夢(mèng)想中南大學(xué)湘雅醫(yī)院楊目錄1、睡眠生理2、睡眠障礙與心血管疾病的相互影響3、失眠的診斷與治療4、失眠藥物的選擇2美好睡眠放飛夢(mèng)想目錄1、睡眠生理2美好睡眠放飛夢(mèng)想睡眠/覺(jué)醒是精神活動(dòng)的重要征像3美好睡眠放飛夢(mèng)想睡眠/覺(jué)醒是精神活動(dòng)的重要征像3美好睡眠放飛夢(mèng)想睡眠：一種生命狀態(tài)清醒快速眼動(dòng)（REM睡眠）非快速眼動(dòng)（NREM睡眠）4美好睡眠放飛夢(mèng)想睡眠：一種生命狀態(tài)清醒快速眼動(dòng)非快速眼動(dòng)4美好睡眠放飛睡眠時(shí)間新生兒：14～18h10歲左右：9～10h成年人：7～8h；1/5≤6h65歲以上：6h-

75-85歲：≤6h或更少5美好睡眠放飛夢(mèng)想睡眠時(shí)間新生兒：14～18h睡眠質(zhì)量

正常結(jié)構(gòu)比非快速眼動(dòng)時(shí)相（NREM睡眠）：75～80%入睡期/1期(5～10%)淺睡眠/2期（45～55％)深睡眠/3期(15～25％）快速眼動(dòng)時(shí)相（REM睡眠）：20～25％

5％50％20－25％15－25％1期2期3期4期一個(gè)周期6美好睡眠放飛夢(mèng)想睡眠質(zhì)量正常結(jié)構(gòu)比5％50％20－25％15－25％1期7正常睡眠時(shí)相正常人一夜睡眠中，非快速眼動(dòng)/快速眼動(dòng)（NREM/REM）睡眠交替出現(xiàn)，有4-6次循環(huán)美好睡眠放飛夢(mèng)想7正常睡眠時(shí)相正常人一夜睡眠中，非快速眼動(dòng)/快速眼動(dòng)（NRE睡眠障礙分類(lèi)8美好睡眠放飛夢(mèng)想DSM-5（美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)5）2013.5修訂A：睡眠-覺(jué)醒障礙失眠障礙嗜睡障礙發(fā)作性嗜睡癥B：與呼吸相關(guān)的睡眠障礙阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣癥中央性睡眠呼吸暫停癥睡眠相關(guān)的通氣不足晝夜節(jié)律睡眠覺(jué)醒障礙C：異睡癥非快速眼動(dòng)睡眠覺(jué)醒障礙夢(mèng)游癥夜驚癥夢(mèng)魘障礙快速眼動(dòng)睡眠行為障礙多動(dòng)腿綜合癥D：其他物質(zhì)/藥物誘導(dǎo)睡眠障礙其他特定的失眠障礙等睡眠障礙分類(lèi)8美好睡眠放飛夢(mèng)想DSM-5A：睡眠-覺(jué)醒睡眠障礙對(duì)心血管系統(tǒng)的影響最常見(jiàn)對(duì)心血管影響的睡眠障礙：1、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合癥（obstructivesleepapneahypopneasyndrome,OSAHS）2、失眠9美好睡眠放飛夢(mèng)想睡眠障礙對(duì)心血管系統(tǒng)的影響最常見(jiàn)對(duì)心血管影響的睡眠障礙：9美OSAHSOSAHS是一種睡眠時(shí)呼吸淺慢或呼吸停止的睡眠障礙。

由于呼吸暫停引起反復(fù)發(fā)作的夜間低氧及高碳酸血癥導(dǎo)致相應(yīng)生理反應(yīng)，使腦卒中、糖尿病、高血壓、心肌梗塞等心腦血管疾病發(fā)病率增加，甚至出現(xiàn)夜間猝死。1030-70歲老年人AdvCardiovascDis，Nov.2015,Vol.36,No.6OSAHSOSAHS是一種睡眠時(shí)呼吸淺慢或呼吸停止的睡眠障礙失眠11失眠通常指患者對(duì)睡眠時(shí)間和(或)質(zhì)量不滿足并影響白天社會(huì)功能的一種主觀體驗(yàn)。2012年《中國(guó)失眠定義、診斷及藥物治療指南》

美國(guó)32-50%英國(guó)10-14%中國(guó)30%以上50%睡眠不足日本20%法國(guó)30%失眠11失眠通常指患者對(duì)睡眠時(shí)間和(或)質(zhì)量不滿2012年《睡眠不同階段常伴隨自主神經(jīng)、心血管狀態(tài)變化睡眠非快速眼動(dòng)NREM交感神經(jīng)副交感神經(jīng)心率、心輸出量、周?chē)茏枇?、血壓快速眼?dòng)REM交感神經(jīng)心率、血壓12失眠患者總睡眠時(shí)間縮短，其中非快速眼動(dòng)（NREM期）睡眠縮短更為明顯，從而導(dǎo)致血壓升高。長(zhǎng)期失眠的患者可致交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)功能亢進(jìn)，血漿5-羥色胺增高，使血管收縮，外周血管阻力增高，血壓上升。AdvCardiovascDis，Nov.2015,Vol.36,No.6睡眠不同階段常伴隨自主神經(jīng)、心血管狀態(tài)變化睡眠非快速眼動(dòng)NR睡眠時(shí)間與高血壓的關(guān)系

Fang等采用2007-2009年美國(guó)健康訪問(wèn)調(diào)查（NHISs）的數(shù)據(jù)，有71455名參與者。結(jié)果顯示睡眠時(shí)間越短，高血壓患病率越高。13ＡｍＪＨｙｐｅｒｔｅｎｓ，２０１２，２５（３）３３５－３４１睡眠時(shí)間與高血壓的關(guān)系Fang等采用2007-短睡眠增加冠心病風(fēng)險(xiǎn)QureshiAIetal.Neurology.1997;48:904-11睡眠時(shí)間小于6小時(shí)增加患冠心病風(fēng)險(xiǎn)1.3倍短睡眠增加冠心病風(fēng)險(xiǎn)QureshiAIetal.Ne失眠和高生理性覺(jué)醒水平增加

高血壓風(fēng)險(xiǎn)華西醫(yī)院唐向東，sleep2015校正年齡、性別、AHI、BMI、糖尿病、吸煙、酒精和咖啡因失眠和高生理性覺(jué)醒水平增加

高血壓風(fēng)險(xiǎn)華西醫(yī)院唐向東，sle失眠增加心血管病發(fā)病和

死亡風(fēng)險(xiǎn)45%美好睡眠放飛夢(mèng)想16一項(xiàng)針對(duì)失眠與心血管病發(fā)生關(guān)系的meta分析，13項(xiàng)前瞻性研究符合要求，納入122501人，隨訪為期3-20年，共有6332例心血管病事件發(fā)生。顯示失眠與心血管病的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)1.45，95%CI:1.29-1.26;P<0.00001）。失眠增加心血管病發(fā)病和

死亡風(fēng)險(xiǎn)45%美好睡眠放飛夢(mèng)想高血壓及心臟病患者合并慢性失眠比例是普通人群的２倍左右17一項(xiàng)基于社區(qū)人群的橫斷面回顧性分析，旨在確定存在不同心血管患者中共病慢性失眠的狀況。研究共計(jì)納入７７２人，年齡分布２０－７６歲。評(píng)估指標(biāo)包括患者自述睡眠，健康，抑郁和焦慮狀況。慢性失眠患病率慢性失眠患病率２.３倍１.９倍Ｓｌｅｅｐ２００７.ＦＥＢ（３）２１３－８高血壓及心臟病患者合并慢性失眠比例是普通人群的２倍左右17OSA失眠RLS/PLMS睡眠相關(guān)機(jī)制低氧血癥交感活動(dòng)增強(qiáng)夜間高血壓夜間心律失常H-P-A軸紊亂Leptin損傷大腦血管舒縮反應(yīng)性血管機(jī)制損害胰島素敏感性高血壓炎癥血小板聚集動(dòng)脈粥樣硬化心房纖顫內(nèi)皮功能紊亂皮層下白質(zhì)高信號(hào)、冠心病、糖尿病、充血性心臟病、肥胖卒中WallaceDMetal.IntJStroke.2012,7(3):231–242睡眠障礙、血管病和卒中關(guān)系OSA血管機(jī)制皮層下白質(zhì)高信號(hào)、冠心病、糖尿病、充血性心臟病中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)睡眠障礙學(xué)組.中華神經(jīng)科雜志.2012;45(7):534-40.常規(guī)失眠治療流程：

——標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案失眠對(duì)因治療建立健康睡眠習(xí)慣必要的認(rèn)知及行為治療對(duì)癥治療BZRAs(首選非苯二氮?類(lèi)non-BZDs)褪黑素受體激動(dòng)劑病因療效評(píng)估(4周內(nèi))病因不明明確病因狀況改善狀況無(wú)改善變更另一種BZRAs變更另一種認(rèn)知行為療法應(yīng)用具有催眠作用的抗抑郁藥聯(lián)合應(yīng)用BZRAs、抗抑郁藥和認(rèn)知行為療法逐步停藥中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)睡眠障礙學(xué)組.中華神經(jīng)科雜志.20失眠的治療藥物治療睡眠衛(wèi)生教育病因治療認(rèn)知行為治療(CBT)失眠的治療藥物治療睡眠衛(wèi)生教育病因治療認(rèn)知行為治療(CBT)藥物治療原則急性失眠:藥物治療亞急性失眠:藥物治療+認(rèn)知行為治療慢性失眠:按需服藥小劑量間斷服用減藥緩慢,逐漸停藥中華神經(jīng)科雜志200639(2):141-144藥物治療原則急性失眠:藥物治療中華神經(jīng)科雜志2006失眠治療藥物歷史中華神經(jīng)科雜志200639(2):141-144鎮(zhèn)靜催眠藥的發(fā)展史經(jīng)歷了4個(gè)階段1850-1900年：溴化物、水合氯醛（目前很少用）1900-1960年：巴比妥類(lèi)（目前很少用）1960-1980年：苯二氮?類(lèi)（阿普唑侖、艾司唑侖、三唑侖、氟西泮）臨床常用1980-2009年：非苯二氮?類(lèi)（佐匹克隆、唑吡坦、右佐匹克?。┦咧委熕幬餁v史中華神經(jīng)科雜志200639(2):141苯二氮?類(lèi)受體激動(dòng)劑（BZRAs）BZDs（傳統(tǒng)的苯二氮?類(lèi)藥物）non-BZDs（新型非苯二氮?類(lèi)藥物）褪黑素和褪黑素受體激動(dòng)劑臨床應(yīng)用尚無(wú)一致性結(jié)論，不宜作為失眠常規(guī)用藥抗抑郁藥物中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)睡眠障礙學(xué)組.中華神經(jīng)科雜志.2012;45(7):534-40常用失眠治療藥物苯二氮?類(lèi)受體激動(dòng)劑（BZRAs）中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)睡眠苯二氮?類(lèi)受體激動(dòng)劑（BZRAs）作用機(jī)制苯二氮?類(lèi)作用于-氨基丁酸受體A(GABAA)—BZ結(jié)合時(shí)無(wú)選擇性，除了催眠作用外，還有肌松、抗驚厥作用非苯二氮?選擇性作用于-氨基丁酸受體A(GABAA)—BZ1受體，催眠作用顯著苯二氮?類(lèi)受體激動(dòng)劑（BZRAs）作用機(jī)制苯二氮?類(lèi)作用于苯二氮卓類(lèi)對(duì)睡眠的影響迅速誘導(dǎo)入睡減少夜間覺(jué)醒延長(zhǎng)總體睡眠時(shí)間部分改善早醒淺睡延長(zhǎng)REM持續(xù)時(shí)間縮短首次REM延遲夢(mèng)少或消失不良反應(yīng)及并發(fā)癥:日間困倦(宿醉作用)認(rèn)知和精神運(yùn)動(dòng)受損肌肉松馳失眠反彈耐受性增加長(zhǎng)用成癮戒斷綜合征風(fēng)險(xiǎn):老人,睡眠呼吸紊亂、慢性肺部疾病、與酒精合用苯二氮卓類(lèi)對(duì)睡眠的影響迅速誘導(dǎo)入睡不良反應(yīng)及并發(fā)癥:風(fēng)險(xiǎn):老非苯二氮卓類(lèi)藥物唑吡坦右佐匹克?。ㄎ娘w）唑吡坦控釋劑佐匹克隆縮短潛伏期、維持睡眠、提高效率和質(zhì)量同BzRA半衰期短，一般不產(chǎn)生日間困倦長(zhǎng)期使用無(wú)顯著藥物不良反應(yīng),無(wú)呼吸抑制、肌松非苯二氮卓類(lèi)藥物唑吡坦唑吡坦控釋劑縮短潛伏期、維持睡眠、提高美好睡眠放飛夢(mèng)想27非苯二氮卓類(lèi)鎮(zhèn)靜催眠藥參數(shù)美好睡眠放飛夢(mèng)想27非苯二氮卓類(lèi)鎮(zhèn)靜催眠藥參數(shù)美國(guó)指南推薦治療劑量及療程JournalofClinicalSleepMedicine,Vol.4.No.5,2008右佐匹克隆是美國(guó)FDA第一個(gè)沒(méi)有規(guī)定使用期限的鎮(zhèn)靜催眠藥美國(guó)指南推薦治療劑量及療程JournalofClinic2012中國(guó)成人失眠診斷及治療指南常見(jiàn)藥物不良反應(yīng)2012中國(guó)成人失眠診斷及治療指南常見(jiàn)藥物不良反應(yīng)右旋佐匹克隆Eszopiclone文獻(xiàn)翻譯名稱(chēng)：艾司佐匹克隆商品名稱(chēng)：文飛/魯尼斯塔是佐匹克隆的右旋異構(gòu)體/GABAA受體激動(dòng)劑美FDA批準(zhǔn)上市,第一個(gè)被批準(zhǔn)可長(zhǎng)期用于慢性失眠（6-12M）右旋佐匹克隆Eszopiclone文獻(xiàn)翻譯名稱(chēng)：艾司佐匹克右佐匹克隆藥物特性一般食物不影響吸收(高脂餐可延遲吸收)達(dá)峰時(shí)間1h，半衰期6h血漿蛋白結(jié)合率低52-59%代謝產(chǎn)物弱活性75%經(jīng)尿排泄，＜10%以原形經(jīng)尿排出少量經(jīng)唾液，乳液排出右佐匹克隆藥物特性一般食物不影響吸收(高脂餐可延遲吸收)RandomizedN=788PlaceboN=195EszopicloneN=593Discontinued85(43.4%)Discontinued235(39.5%)Completed6monthsoftreatmentN=111(56.6%)Completed6monthsoftreatmentN=360(60.5%)EnteredOpen-LabelPeriod（PBO-ESZ）N=111EnteredOpen-LabelPeriod（ESZ-ESZ）N=360Discontinued25(22.5%)Discontinued64(17.8%)Completed12monthsoftreatmentN=86Completed12monthsoftreatmentN=2966個(gè)月多中心、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)6個(gè)月開(kāi)放試驗(yàn)（美國(guó)）連續(xù)治療12個(gè)月的臨床研究RandomizedPlaceboEszopicloneDi縮短入睡時(shí)間減少覺(jué)醒時(shí)間增加總睡眠時(shí)間研究結(jié)果縮短入睡時(shí)間減少覺(jué)醒時(shí)間增加總睡眠時(shí)間研究結(jié)果文飛可降低呼吸暫停發(fā)生后

興奮性突出后場(chǎng)電位波形變化左圖是呼吸暫停發(fā)生3h場(chǎng)電位波形振幅變化平均值，以相對(duì)于基線值（呼吸暫停發(fā)生前）百分比表示。右圖表示呼吸暫停發(fā)生后每小時(shí)場(chǎng)電位波形振幅變化情況。由上圖可知，右佐匹克隆能夠有效降低呼吸暫停發(fā)生后3h時(shí)間段內(nèi)

CA1區(qū)fEPSP振幅（*P<0.05;***P<0.005）。白色柱狀圖---安慰劑對(duì)照組黑色柱狀圖---右佐匹克隆給藥組SLEEP2009;32(12):1593-1601文飛可降低呼吸暫停發(fā)生后

興奮性突出后場(chǎng)電位波形變化左圖是呼文飛不增加呼吸暫停及低通氣事件AHI總數(shù)

呼吸暫停指數(shù)

低通氣指數(shù)右佐匹克隆給藥組與安慰劑組比較，主要終點(diǎn)指標(biāo)如呼吸暫停低通氣指數(shù)總平均值（AHI總評(píng)均值：右佐匹克隆組為16.7，安慰劑組為16.5，90%置信區(qū)間（CI）-1.7,1.9）均無(wú)明顯差異。同樣兩組呼吸暫停和低通氣發(fā)作次數(shù)，或者血氧飽和度等情況之間無(wú)明顯不同。SleepMedicine8(2007)464–470文飛不增