藥理學(xué)課件-腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(藥學(xué)專業(yè))

第二十七章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第二十七章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物1概述第一節(jié)糖皮質(zhì)激素類藥物第二節(jié)鹽皮質(zhì)激素類藥物第三節(jié)促皮質(zhì)素及皮質(zhì)激素抑制劑本章內(nèi)容概述本章內(nèi)容2腎上腺皮質(zhì)下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)腎上腺皮質(zhì)激素作用

概述腎上腺皮質(zhì)

概述3球狀帶束狀帶網(wǎng)狀帶性激素糖皮質(zhì)激素氫化可的松鹽皮質(zhì)激素醛固酮球狀帶束狀帶網(wǎng)狀帶性激素糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素4【分泌調(diào)節(jié)】下丘腦----垂體----腎上腺皮質(zhì)軸。下丘腦（CRH）

垂體前葉（ACTH）

腎上腺皮質(zhì)（皮質(zhì)醇，可的松）長(zhǎng)反饋和短反饋調(diào)節(jié)作用；應(yīng)激狀態(tài)分泌量可高于正常10倍。晝夜節(jié)律性：午夜最低，清晨最高?！痉置谡{(diào)節(jié)】下丘腦----垂體----腎上腺皮質(zhì)軸。長(zhǎng)反饋和5腎上腺皮質(zhì)激素的分泌和調(diào)節(jié)下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)軸促皮質(zhì)激素釋放因子促腎上腺皮質(zhì)素+腎上腺皮質(zhì)激素+腎上腺皮質(zhì)激素的分泌和調(diào)節(jié)下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)軸促皮6糖、鹽皮質(zhì)激素的區(qū)別

化學(xué)結(jié)構(gòu)：C17：α羥基；C11：氧或羥基藥理作用：糖代謝、抗炎作用；水鹽代謝鹽皮質(zhì)激素C17上無(wú)-OH，C11上無(wú)O或有O與C18相聯(lián)糖皮質(zhì)激素C17上有-OH，C11上有=O或-OH糖、鹽皮質(zhì)激素的區(qū)別鹽皮質(zhì)激素C17上無(wú)-OH，C11上無(wú)O7AB

DC腎上腺皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)ABDC腎上腺皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)8基本結(jié)構(gòu)—甾體母核共同特點(diǎn)：

C3

酮基

C4-5

雙鍵

C20

羰基藥理學(xué)精品ppt課件-腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(藥學(xué)專業(yè))9構(gòu)效關(guān)系A(chǔ)B

DC構(gòu)效關(guān)系A(chǔ)BDC10AdrenocorticalHormones【化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系】1、共同的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

C3有酮基，

C4-5有雙鍵，

C17上的二碳側(cè)鏈(即C20羰基和C21羥基)為生理活性所必需。AdrenocorticalHormones【化學(xué)結(jié)構(gòu)及112、鹽皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：

C17上無(wú)羥基

C11無(wú)氧（如11-去氧皮質(zhì)酮）或有氧但與C18醛基形成內(nèi)脂環(huán)（如醛固酮）3、糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：

C17上有羥基

C11位有酮基或羥基2、鹽皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：12

經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)改造，合成的糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：

C1-2為雙鍵以及C6引入-CH3則抗炎作用增強(qiáng)，水鹽代謝作用減弱；

C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強(qiáng)，水鹽代謝作用更弱。但C6、C9位同時(shí)引入氟，則抗炎作用和鈉水潴留作用都明顯增強(qiáng)。經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)改造，合成的糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：13

糖皮質(zhì)激素的分泌受下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)軸(hypothalamo-pituitary-adrenalaxis,HPAa)的調(diào)節(jié)。

CRH由下丘腦正中隆起部位的神經(jīng)細(xì)胞分泌，由垂體門靜脈進(jìn)入垂體前葉，促進(jìn)ACTH的合成和分泌。糖皮質(zhì)激素的分泌受下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)軸14腎上腺皮質(zhì)激素的調(diào)節(jié)

腎上腺皮質(zhì)激素的調(diào)節(jié)15可的松C11位羥化糖皮質(zhì)激素活性內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素可的松C11位羥化16外源性糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素活性4鹽皮質(zhì)激素活性0.8C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu)無(wú)需肝臟活化親脂性增加糖皮質(zhì)活性20鹽皮質(zhì)活性0糖皮質(zhì)活性鹽皮質(zhì)活性親脂性增加糖皮質(zhì)活性5鹽皮質(zhì)活性0.5外源性糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素活性4C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu)無(wú)需肝臟17生理效應(yīng)：影響物質(zhì)代謝藥理作用：抗炎、免疫抑制…激素生理效應(yīng)：藥理作用：激素18糖皮質(zhì)激素類藥物作用生理狀態(tài)影響物質(zhì)代謝應(yīng)激狀態(tài)適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境變化產(chǎn)生的強(qiáng)烈刺激藥理劑量抗炎免疫抑制抗休克等

第一節(jié)糖皮質(zhì)激素類藥物糖皮質(zhì)激素類藥物作用

第一節(jié)糖皮質(zhì)激素類藥物19【藥動(dòng)學(xué)】

混懸劑肌注24h關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射1W大面積皮膚給藥不良反應(yīng)嚴(yán)重氫化可的松：90%80%（CBG）10%CBG:肝臟合成雌激素促進(jìn)合成肝硬化妊娠【藥動(dòng)學(xué)】混懸劑肌注24h關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射1W大面積20氫化可的松健康成人每天分泌量為15~25

mg氫化可的松健康成人每天分泌量為15~25mg21

正常人皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜12時(shí)血濃度最低，凌晨漸升高，上午8-10時(shí)最高，此節(jié)律性變化受ACTH影響。0108124162024t（h）CORTICOSTEROIDBLOODLEVEL應(yīng)激狀態(tài)下,最大分泌量可達(dá)日分泌量的10倍左右.正常人皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜12時(shí)血濃度最低22藥理學(xué)精品ppt課件-腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(藥學(xué)專業(yè))23藥理學(xué)精品ppt課件-腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(藥學(xué)專業(yè))24藥理學(xué)精品ppt課件-腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(藥學(xué)專業(yè))25吸收分布：肝臟血漿腦脊液代謝：肝代謝活化（可的松潑尼松）肝功能不全半衰期【藥動(dòng)學(xué)】吸收分布：肝臟血漿腦脊液【藥動(dòng)學(xué)】26混懸劑肌注24h關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射1W大面積皮膚給藥不良反應(yīng)嚴(yán)重氫化可的松：90%80%（CBG）10%CBG:肝臟合成雌激素促進(jìn)合成肝硬化妊娠吸收分布：肝臟血漿腦脊液代謝：肝代謝活化（可的松潑尼松）肝功能不全半衰期混懸劑肌注24h關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射1W大面積皮膚給藥不良27【作用機(jī)制】1.GR介導(dǎo)的基因效應(yīng)：?jiǎn)?dòng)或者阻止基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)或者阻止特異性蛋白質(zhì)，產(chǎn)生藥理效應(yīng)。2.非基因快速效應(yīng)直接影響細(xì)胞能量代謝、直接抑制陽(yáng)離子循環(huán)等【作用機(jī)制】1.GR介導(dǎo)的基因效應(yīng)：?jiǎn)?dòng)或者阻止基因轉(zhuǎn)錄，促28GR介導(dǎo)的基因效應(yīng)GR介導(dǎo)的基因效應(yīng)29【藥理作用】炎癥具有血管系統(tǒng)的活體組織對(duì)損傷因子所發(fā)生的防御反應(yīng)為炎癥。血管反應(yīng)是炎癥過(guò)程的中心環(huán)節(jié)。表現(xiàn)為紅、腫、熱、痛和功能障礙。炎癥，可以是感染引起的感染性炎癥，也可以不是由于感染引起的非感染性炎癥。一方面損傷因子直接或間接造成組織和細(xì)胞的破壞，另一方面通過(guò)炎癥充血和滲出反應(yīng)，以稀釋、殺傷和包圍損傷因子。同時(shí)通過(guò)實(shí)質(zhì)和間質(zhì)細(xì)胞的再生使受損的組織得以修復(fù)和愈合。因此可以說(shuō)炎癥是損傷和抗損傷的統(tǒng)一過(guò)程。（1）抗炎作用【藥理作用】炎癥具有血管系統(tǒng)的活體組織對(duì)損傷因子所發(fā)生的防御30藥理學(xué)精品ppt課件-腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(藥學(xué)專業(yè))31顯著非特異性抑制炎癥作用急性期作用：改善消除紅腫熱痛后期作用：抑制毛細(xì)血管和成纖維細(xì)胞使用不當(dāng)后果：感染擴(kuò)散愈合延遲顯著非特異性抑制炎癥作用32

炎癥過(guò)程及GCS的抗炎作用環(huán)節(jié):病因：物理、化學(xué)、生物、免疫急性炎癥病理：毛細(xì)血管擴(kuò)張、白細(xì)胞浸潤(rùn)和吞噬癥狀：紅、腫、熱、痛慢性炎癥

病理：毛細(xì)血管增生、纖維化和肉芽組織形成癥狀：組織粘連、瘢痕形成，后遺癥炎癥介質(zhì)細(xì)胞因子GCS－GCS－炎癥過(guò)程及GCS的抗炎作用環(huán)節(jié):病因：物理、化學(xué)、生物、免33作用于受體引起基因效應(yīng)變化抑制炎性蛋白和靶酶抑制影響細(xì)胞因子以及粘附分子影響炎細(xì)胞凋亡作用于受體引起基因效應(yīng)變化抑制炎性蛋白和靶酶34作用特點(diǎn)：作用強(qiáng)大抑制各種原因所致炎癥抑制炎癥不同階段作用特點(diǎn)：35

抗炎作用機(jī)制--基因機(jī)制

糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoidreceptor,GR)

細(xì)胞漿受體分型：

GRα：活化后產(chǎn)生激素效應(yīng)

GRβ：不具備與激素結(jié)合的能力，作為GRα拮抗體而起作用抗炎作用機(jī)制--基因機(jī)制

糖皮質(zhì)激素受體(g36GRE:糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件nGRE:負(fù)性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件反應(yīng)過(guò)程GRE:糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件反應(yīng)過(guò)程37糖皮質(zhì)激素對(duì)炎性細(xì)胞和分子的影響(1)對(duì)炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響(2)對(duì)細(xì)胞因子及黏附分子的影響(3)對(duì)炎細(xì)胞凋亡的影響:

細(xì)胞增殖相關(guān)基因表達(dá)↓

特異性核酸內(nèi)切酶表達(dá)↑

細(xì)胞凋亡糖皮質(zhì)激素對(duì)炎性細(xì)胞和分子的影響(1)對(duì)炎癥抑制蛋白及某些381)對(duì)炎性抑制蛋白及某些靶酶的影響①增加炎性抑制蛋白脂皮素1生成，繼之影響磷脂酶A2，影響花生四烯酸的代謝反應(yīng)，減少炎癥介質(zhì)生成（前列腺素類和白三烯類）②抑制一氧化氮合酶和COX-2,阻斷NO，PGE2等相關(guān)介質(zhì)產(chǎn)生。③誘導(dǎo)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶生成，降解緩激肽1)對(duì)炎性抑制蛋白及某些靶酶的影響392）對(duì)細(xì)胞因子和粘附分子影響抑制炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生，在轉(zhuǎn)錄水平直接抑制粘附分子的表達(dá)，影響細(xì)胞因子和粘附分子的生物學(xué)效應(yīng)增加多種抗炎介質(zhì)的表達(dá)2）對(duì)細(xì)胞因子和粘附分子影響403）對(duì)炎細(xì)胞凋亡的影響誘導(dǎo)炎細(xì)胞凋亡3）對(duì)炎細(xì)胞凋亡的影響41抗炎作用對(duì)機(jī)體的利和弊利：抑制炎癥、減輕癥狀弊：降低機(jī)體的防御和修復(fù)功能導(dǎo)致感染擴(kuò)散和延緩創(chuàng)口愈合抗炎不抗菌，須聯(lián)合應(yīng)用抗生素或抗菌藥抗炎作用對(duì)機(jī)體的利和弊42（2）免疫抑制與抗過(guò)敏作用免疫反應(yīng)是指抗原刺激機(jī)體后，產(chǎn)生的特異性反應(yīng)。包括細(xì)胞免疫、體液免疫。表現(xiàn)為免疫細(xì)胞分裂繁殖，產(chǎn)生淋巴因子，合成并分泌抗體，也可表現(xiàn)為免疫耐受性、超敏反應(yīng)、移植排斥等。（2）免疫抑制與抗過(guò)敏作用免疫反應(yīng)是指抗原刺激機(jī)體后，產(chǎn)43免疫抑制作用抑制巨噬細(xì)胞阻礙淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化破壞淋巴細(xì)胞干擾淋巴細(xì)胞增殖阻斷單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞募集小劑量抑制細(xì)胞免疫大劑量抑制B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化免疫抑制作用44抗過(guò)敏作用減少過(guò)敏介質(zhì)產(chǎn)生抑制過(guò)敏反應(yīng)病理變化解除減輕過(guò)敏癥狀抗過(guò)敏作用45

休克是機(jī)體在各種有害因子作用下發(fā)生的嚴(yán)重的急性血液循環(huán)障礙,特別是微循環(huán)障礙、組織細(xì)胞受損，從而導(dǎo)致各重要臟器功能代謝紊亂和結(jié)構(gòu)損害的一種全身性病理過(guò)程。典型臨床表現(xiàn)：血壓下降、面色蒼白、四肢厥冷、出冷汗、脈搏細(xì)速、尿量減少、精神委靡、神志淡漠等休克3抗休克作用休克是機(jī)體在各種有害因子作用下發(fā)生的嚴(yán)46按病因分類

低血容量性休克：

失血＞25～30%；失體液＞20%

創(chuàng)傷性休克感染性休克

心源性休克：CO急劇降低過(guò)敏性休克：血管床容積擴(kuò)張,

毛細(xì)血管通透性增加

神經(jīng)源性休克：全身阻力血管擴(kuò)張按病因分類低血容量性休克：失血＞25～30%；47休克發(fā)生的始動(dòng)環(huán)節(jié)

血容量降低

血管床容積增加

心泵功能障礙

大量血液、血漿及體液?jiǎn)适А萘考眲　⒀h(huán)灌流明顯↓外周血管擴(kuò)張→血管床容積↑→血液淤滯在微循環(huán)→有效循環(huán)血量不足心輸出量銳減→組織灌流↓(低血容量性休克、創(chuàng)傷性休克)(感染性休克、過(guò)敏性休克、神經(jīng)原性休克)(心源性休克)休克發(fā)生的始動(dòng)環(huán)節(jié)血容量降低大量血液、血漿及體液?jiǎn)适?8超大劑量用于中毒性、過(guò)敏性、心源性休克①抗炎②穩(wěn)定溶酶體膜③增強(qiáng)心肌收縮力、擴(kuò)張痙攣血管、改善微循環(huán)超大劑量用于中毒性、過(guò)敏性、心源性休克49提高細(xì)菌對(duì)內(nèi)毒素耐受力，減輕細(xì)胞損傷、緩解毒血癥狀。外毒素?zé)o防御作用4抗毒素作用提高細(xì)菌對(duì)內(nèi)毒素耐受力，減輕細(xì)胞損傷、緩解毒血癥狀。外毒素?zé)o50對(duì)物質(zhì)代謝影響糖代謝蛋白質(zhì)代謝脂肪代謝核酸代謝水電解質(zhì)代謝對(duì)物質(zhì)代謝影響糖代謝516.允許作用條件激素增強(qiáng)兒茶酚胺的血管收縮作用增強(qiáng)胰高血糖素的升高血糖作用6.允許作用條件激素527其他作用血液與造血系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)骨骼和骨骼肌消化系統(tǒng)退熱和增強(qiáng)應(yīng)激能力7其他作用血液與造血系統(tǒng)53臨床應(yīng)用1.嚴(yán)重感染或預(yù)防后遺癥2.自身免疫性疾病、器官移植排斥反應(yīng)和過(guò)敏性疾病3.抗休克治療4.替代療法5.局部應(yīng)用6.血液病7.其他臨床應(yīng)用1.嚴(yán)重感染或預(yù)防后遺癥54用法小劑量替代療法大劑量突擊療法一般劑量長(zhǎng)期療法維持量給藥每日晨給藥隔晨給藥用法55【用法與療程】

1、大劑量沖擊療法：危重者，氫可：200～300mg/人/次，靜脈給藥一日量可超過(guò)1g，后逐漸減量，不超過(guò)3～5天。宜并用氫氧化鋁凝膠等防止消化道出血。

2、一般劑量長(zhǎng)期療法：慢性病，如結(jié)締組織病、腎病綜合征。潑尼松10～30mg，p.o.，tid，漸減至最小維持量

1）每日晨給藥法：短效激素，如氫可

2）隔晨給藥法：中效激素，如潑尼松（龍）

3、小劑量替代療法：

一般維持量補(bǔ)充療法如氫可10～20mg/日【用法與療程】56血漿17-羥類固醇ug/100ml正常分泌外源激素使用后201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24HourDay"ON"period24HourDay"OFF"period中效激素－潑尼松隔日療法藥動(dòng)學(xué)特性比較血漿17-羥類固醇ug/100ml正常分泌外源激素使用后2057長(zhǎng)效激素－地塞米松201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24Hourperiod24Hourperiod長(zhǎng)效激素－地塞米松208AM4PM12Mid.daynigh58不良反應(yīng)長(zhǎng)期大劑量引起的不良反應(yīng)1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)2）誘發(fā)或者加重感染3）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥4）消化系統(tǒng)并發(fā)癥5）肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、傷口愈合延遲6）其他不良反應(yīng)長(zhǎng)期大劑量引起的不良反應(yīng)59長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后不良反應(yīng)滿月臉?biāo)１诚蛐男苑逝制つw變薄高血壓(有時(shí)有)上下肢消瘦

欣快

(有時(shí)出現(xiàn)抑郁或情緒不穩(wěn)定及其它精神癥狀)易于感染創(chuàng)傷不易愈合還有：負(fù)氮平衡,骨質(zhì)疏松,食欲增加,低血鉀,高血壓傾向,消化性潰瘍等。長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后不良反應(yīng)滿月臉?biāo)１诚蛐男苑逝制つw變薄高60停藥反應(yīng)1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全2）反跳現(xiàn)象停藥反應(yīng)61禁忌癥藥物不能控制的病毒真菌等感染活動(dòng)性結(jié)核骨質(zhì)疏松腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥嚴(yán)重高血壓糖尿病骨折創(chuàng)傷修復(fù)期孕婦新近胃腸吻合手術(shù)活動(dòng)性消化性潰瘍角膜潰瘍精神病癲癇禁忌癥藥物不能控制的病毒真菌等感染62第二節(jié)鹽皮質(zhì)激素類藥物第二節(jié)鹽皮質(zhì)激素類藥物63作用：保Na+、排K+。用途：替代療法用于慢性皮質(zhì)功能減退癥