卵巢癌治療現(xiàn)狀

卵巢癌治療現(xiàn)狀王成雙;張春梅【摘要】Earlystageclinicalsymptomsofovariancancerarenotobvious,andtheearlydiagnosisisdifficult.Two-thirdsofpatientsaredetectedinlatestage,whichisdifficulttogiveeffectivetreatment.Ovariancancerhasbeenthemostdifficultchallengeinallgynecologi-caltumors.Currenttreatmentsofovariancancerwillbereviewedinthispaper.%卵巢癌臨床早期癥狀常不明顯，早期診斷較困難，三分之二的患者就診時(shí)已處于晚期，難以給予行之有效的治療，在所有婦科腫瘤中，卵巢癌的治療一直是我們面臨的最艱巨的挑戰(zhàn).該文就卵巢癌的治療現(xiàn)狀做一綜述.【期刊名稱】《安徽醫(yī)藥》【年(卷)，期】2012(016)003【總頁(yè)數(shù)】4頁(yè)(P286-289)【關(guān)鍵詞】卵巢腫瘤;治療;綜述【作者】王成雙漲春梅【作者單位】三峽大學(xué)，湖北，宜昌,443002;三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院婦產(chǎn)科，湖北，宜昌443000【正文語(yǔ)種】中文卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一，其死亡率居?jì)D科惡性腫瘤之首，據(jù)Jemal等［1］報(bào)道，2008年全球新增卵巢癌病例225500例，死亡140200例。卵巢癌病人的5年生存率僅為20%~30%。卵巢癌的治療任重而道遠(yuǎn)，現(xiàn)就卵巢癌治療現(xiàn)狀綜述如下。1手術(shù)治療卵巢癌首選手術(shù)治療，對(duì)于la期或Ic期患者，要求保留生育功能的可考慮保留，但必須進(jìn)行慎重和嚴(yán)格的選擇。交界瘤多見(jiàn)于年輕患者，復(fù)發(fā)率非常低，可根據(jù)病人情況考慮保留生育功能。有報(bào)道認(rèn)為，行保守手術(shù)者較那些行全子宮雙附件切除術(shù)者復(fù)發(fā)率更高，但總體生存狀況似無(wú)不同［2］。對(duì)卵巢生殖細(xì)胞腫瘤，不論期別早晚，均應(yīng)施行保留生育功能的手術(shù)。1.1全面分期探查術(shù)全面分期探查術(shù)主要適于早期(I期、H期)卵巢癌，目的是準(zhǔn)確分期，也是早期卵巢癌的基本術(shù)式。因?yàn)橐院蟮闹委煛㈩A(yù)后評(píng)價(jià)等均取決于疾病分期，所以需要進(jìn)行全面的手術(shù)分期。如果腹部探查未見(jiàn)腫瘤灶，則需要進(jìn)行組織鏡檢，即首次手術(shù)應(yīng)該全面準(zhǔn)確分期，盡量徹底切除腫瘤和明確病理診斷。據(jù)第26次國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟年會(huì)報(bào)道，1期卵巢癌的5年生存率為83.4%~89.6%，而未經(jīng)過(guò)手術(shù)分期的早期病例，1期上皮卵巢癌總的五年生存率只有60%。1.2腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)是指盡最大努力切除原發(fā)灶及一切轉(zhuǎn)移瘤，使殘余癌灶＜2cm。主要適于晚期卵巢上皮性癌、晚期性索間質(zhì)腫瘤等。細(xì)胞減滅術(shù)的程度以及首次手術(shù)后殘留病變的數(shù)目是影響晚期卵巢癌最重要的預(yù)后因素［3］。但也有研究認(rèn)為，晚期卵巢癌病變程度與其潛在的腫瘤生物學(xué)的侵蝕性有關(guān)，這是決定預(yù)后的關(guān)鍵，與殘留病灶數(shù)目無(wú)關(guān)［4］。某些難以切凈或者基本切凈的晚期卵巢癌病例，先用3~5個(gè)療程化療，縮小腫瘤體積，然后再行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，即為間期腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。歐洲癌癥研究組織以及婦科腫瘤組(GOG)兩項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)顯示，如果初次手術(shù)未能達(dá)到滿意細(xì)胞減滅術(shù)，在經(jīng)2~3療程化療后由有經(jīng)驗(yàn)的婦科腫瘤醫(yī)師實(shí)施此術(shù)式可以改善生存。對(duì)于那些首次即由婦科腫瘤醫(yī)師手術(shù)，已盡了最大努力，但仍未能達(dá)到滿意細(xì)胞減滅術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的患者間期細(xì)胞減滅術(shù)獲益可能似乎并不大［5］。二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)其理論基礎(chǔ)與初次手術(shù)類似，即化療僅可殺滅一定幾何級(jí)數(shù)上的腫瘤，單純依靠化療消滅大塊腫瘤非常困難;手術(shù)通過(guò)切除乏氧、壞死和休眠的大塊病灶，使殘余腫瘤獲得再灌注，再充氧，重新進(jìn)入增殖周期，從而提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，進(jìn)一步誘導(dǎo)緩解。田文娟［6］建立了復(fù)發(fā)性卵巢癌二次細(xì)胞減滅術(shù)風(fēng)險(xiǎn)模型，并對(duì)納入對(duì)象進(jìn)行Meta分析，結(jié)論顯示二次細(xì)胞減滅術(shù)對(duì)于部分經(jīng)過(guò)選擇的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者是有效的治療方案，術(shù)后無(wú)肉眼可見(jiàn)病灶殘余的患者預(yù)后最佳，而殘余少量病灶的患者亦能獲得一定的生存益處。1.3再分期手術(shù)再分期手術(shù)是指首次手術(shù)未進(jìn)行確定分期，未做腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，亦未用藥，而施行的全面探查和完成準(zhǔn)確分期的手術(shù)。Pomel［7］和Childers［8］等對(duì)腹腔鏡再分期手術(shù)的準(zhǔn)確性和可靠性進(jìn)行了前瞻性研究后發(fā)現(xiàn)，該手術(shù)是一種非常準(zhǔn)確的再分期手術(shù)方法，其結(jié)果非?？煽?，并認(rèn)為利用腹腔鏡進(jìn)行再分期手術(shù)較剖腹手術(shù)具有創(chuàng)傷小，術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，它可以代替剖腹或行再分期手術(shù)。1.4二次探查術(shù)二次探查術(shù)是指經(jīng)過(guò)滿意的，成功的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)一年內(nèi)，又實(shí)行了至少6個(gè)療程的化療，通過(guò)臨床物理學(xué)檢查或?qū)嶒?yàn)室檢測(cè)均無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)跡象，而實(shí)施的再次剖腹探查術(shù)，作為進(jìn)一步監(jiān)測(cè)和治療的依據(jù)。其意義在于：(1)陰性時(shí)鞏固化療或及時(shí)停止化療；(2)陽(yáng)性時(shí)應(yīng)繼續(xù)化療或者改變化療方案；(3)切除發(fā)現(xiàn)的陽(yáng)性病灶;(4)判斷化療效果及評(píng)估預(yù)后。美國(guó)GOG的研究表明，對(duì)二探發(fā)現(xiàn)微小殘余瘤的患者給予腹腔泰素化療，可獲得65%的手術(shù)完全緩解。但是早期的資料提示二次探查術(shù)并不提高卵巢癌患者的生存率，這可能與當(dāng)時(shí)未使用新的二線化療藥物有關(guān)［9］。2化學(xué)治療2.1早、晚期卵巢癌化療2.1.1靜脈化療早在1980年GOG就探討了化療對(duì)早期癌的作用，認(rèn)為早期（la期和lb期）具有較好分化或中等程度分化者，不需要輔助化療，而對(duì)la期和lb期但有不良預(yù)后分化、Ic期腫瘤、有腹水或腹腔細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性以及H期患者，則必須及時(shí)化療。聯(lián)合化療應(yīng)是早期卵巢癌最重要的輔助治療手段。早期卵巢癌的化療應(yīng)盡量選擇簡(jiǎn)單方案、有限的療程，盡量選用雙藥聯(lián)合而不用三藥聯(lián)合，德國(guó)AGO和法國(guó)卵巢癌研究協(xié)作組（GCIG-AGO/GINECO）實(shí)施的B期隨機(jī)對(duì)照研究（AGO-OVAR5）評(píng)估了含蒽環(huán)類藥物的三聯(lián)化療，1282例卵巢癌初治患者隨機(jī)分組接受TC（紫杉醇+卡鉑）或TCE［紫杉醇+卡鉑+表柔比星（表阿霉素）］聯(lián)合化療，結(jié)果TCE方案并未改善患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）［10］。2000-2003年間，美國(guó)GOG158研究發(fā)現(xiàn)TC（紫杉醇+卡鉑）方案的神經(jīng)毒性低于TP（紫杉醇+順鉑）方案，而療效無(wú)明顯差異［11］，從而確立了TC方案為晚期卵巢癌一線化療的〃金標(biāo)準(zhǔn)”。對(duì)于IV期初治的卵巢癌，Muggia臨床試驗(yàn)認(rèn)為順鉑/紫杉醇單藥序貫療法在改善生存期和生活質(zhì)量方面并不劣于聯(lián)合化療，鑒于IV期卵巢癌治療是以姑息為目的，標(biāo)準(zhǔn)的化療選擇仍是順鉑-紫杉醇單藥序貫療法［12］?！銇?lái)說(shuō)，化療療程最長(zhǎng)不超過(guò)6個(gè)，可根據(jù)具體情況進(jìn)行3~6個(gè)療程。美國(guó)GOG157檢測(cè)了1~口期患者用3或6療程TP（紫杉醇聯(lián)合順鉑）化療的療效。結(jié)論是在全面手術(shù)分期基礎(chǔ)上，行3療程化療合理，多增加3療程其復(fù)發(fā)率只有輕微降低，但毒性卻明顯增加［13］。2.1.2腹腔化療卵巢癌腹腔內(nèi)局限性生長(zhǎng)的方式和腹腔內(nèi)給藥藥代動(dòng)力學(xué)的優(yōu)勢(shì)使腹腔化療成為人們一直探索的治療模式，但能否作為一線治療方案仍有不少爭(zhēng)論。最近，隋珊珊［14］針對(duì)晚期卵巢癌腹腔化療的毒性反應(yīng)做了Meta分析，證明在晚期卵巢癌的治療中，腹腔化療用藥途徑本身并不會(huì)帶來(lái)化療相關(guān)全身毒性反應(yīng)發(fā)生率的增加，還可能降低部分全身毒性反應(yīng)的發(fā)生率。既往臨床試驗(yàn)中腹腔化療全身毒性反應(yīng)增加是由于腹腔用藥劑量高于靜脈用藥所致。2.2復(fù)發(fā)性卵巢癌的化療以腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)為基礎(chǔ)，輔以鉑類/紫杉醇聯(lián)合化療，使大部分患者獲得臨床緩解。但最終70%的患者有復(fù)發(fā)，部分患者產(chǎn)生耐藥，治療效果很不理想［15］。目前靜脈化療仍是復(fù)發(fā)性卵巢癌的主要治療手段。GOG將復(fù)發(fā)性卵巢癌分為鉑類藥物敏感型、耐藥型、抵制型［16］。目前，對(duì)于鉑類敏感型復(fù)發(fā)患者，標(biāo)準(zhǔn)的化療方案為鉑類聯(lián)合紫杉醇或2,2-二氟脫氧胞嘧啶核苷。近年來(lái)，以卡鉑與多柔比星脂質(zhì)體的聯(lián)合化療受到越來(lái)越多關(guān)注，兩項(xiàng)前矚性的臨床H期試驗(yàn)證實(shí)，聯(lián)合這兩種化療藥物在鉑類敏感型復(fù)發(fā)患者中的有效性和耐受性，其中一項(xiàng)包括104名首次化療結(jié)束6個(gè)月后復(fù)發(fā)的卵巢癌患者，其聯(lián)合化療反應(yīng)率為63%,PFS為9.4個(gè)月，中位OS為32個(gè)月［17］。至今還沒(méi)有臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)關(guān)于聯(lián)合治療在耐藥型和抵抗型復(fù)發(fā)性患者中的作用。對(duì)多數(shù)復(fù)發(fā)性卵巢癌患者來(lái)說(shuō)，化療的根本目標(biāo)并不在于期望得到治愈，而是為了得到姑息和暫時(shí)的緩解，患者生存質(zhì)量的改善是再次治療時(shí)應(yīng)該考慮的首要因素。3放射治療20世紀(jì)50年代，以手術(shù)和輔助放療作為卵巢癌的主要治療方法，自從改良的化學(xué)療法產(chǎn)生以后，因其良好的應(yīng)答率和整體治療效果，放射治療的地位逐漸被淡化，但最近的臨床對(duì)照試驗(yàn)提示，在輔助化學(xué)治療之后放療對(duì)晚期卵巢癌病人完全病理緩解尚有一席之地［18］。研究表明以30Gy照射整個(gè)下腹，可使45%~50%的患者消除殘留微小病灶［19］。放療的適應(yīng)證為［20］:(1)1期患者，腫瘤分化差，腫瘤包膜破裂或受侵；(2)H期患者，手術(shù)基本切除或盆腔內(nèi)殘留病灶直徑在2cm以下;(3)B期患者，手術(shù)基本切除或盆、腹腔內(nèi)殘留病灶直徑在1cm以下，加用全腹加盆腔照射；(4)二次探查手術(shù)后組織學(xué)發(fā)現(xiàn)有殘留，分化程度好;或二次探查手術(shù)陰性，但初始時(shí)為B期，年齡50歲以上，癌細(xì)胞分化程度差者；(5)姑息性治療:常用于晚期或復(fù)發(fā)患者，放療可使腫瘤縮小，癥狀緩解;(6)局部治療:各類轉(zhuǎn)移灶局部照射，可達(dá)到減少痛苦，提高生活質(zhì)量的目的。卵巢無(wú)性細(xì)胞瘤是放療高度敏感腫瘤，通過(guò)放療可以治愈，但因無(wú)性細(xì)胞瘤多發(fā)于年輕患者，盆腔照射將使患者喪失生育功能，近年來(lái)大量臨床研究證實(shí)以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療對(duì)單純型卵巢無(wú)性細(xì)胞瘤有極好的療效，可以取代放療［21］。卵巢顆粒細(xì)胞瘤多發(fā)于中老年患者，多數(shù)不需考慮保留生育功能問(wèn)題，對(duì)放療敏感程度僅次于無(wú)性細(xì)胞瘤，因此放療的作用不容忽視。4激素替代療法(HRT)早期的HRT僅為單一雌激素替代療法(ERT)，后來(lái)發(fā)展為雌激素加孕激素的HRT。研究發(fā)現(xiàn)，孕激素可抑制卵巢細(xì)胞增殖誘發(fā)癌細(xì)胞死亡，使p53基因表達(dá)增強(qiáng)［22］，但具體機(jī)制尚不清楚。孕激素對(duì)卵巢癌的作用具有雙重性，并存在劑量依賴效應(yīng)。低劑量的孕激素可刺激卵巢癌細(xì)胞增殖，高劑量的孕激素才具備抑癌作用［23,24］。有文獻(xiàn)報(bào)道，高劑量孕激素與鉑類聯(lián)合運(yùn)用，可增加鉑類耐藥卵巢癌細(xì)胞對(duì)鉑類化療藥物的敏感性［25］。雌激素對(duì)卵巢癌細(xì)胞的生物學(xué)行為的影響存在分歧，就目前來(lái)講，應(yīng)用HRT的安全性較ERT好。Hopkins等［26］建議在權(quán)衡HRT利弊后對(duì)有嚴(yán)重的潮熱、焦慮、睡眠障礙及泌尿生殖系萎縮等更年期癥狀的患者以及有骨質(zhì)疏松、冠心病等高危因素的患者可以應(yīng)用HRT。目前，卵巢癌患者應(yīng)用HRT的經(jīng)驗(yàn)仍然不足，在個(gè)體化給藥、用藥時(shí)間以及停藥指針等方面還有待進(jìn)一步研究。5卵巢癌生物治療較為成熟的生物治療方法為分子靶向治療，有兩類：(1)抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)抑制劑，可抑制血管生成，主要用于臨床的是重組人源化VEGF單抗，單一應(yīng)用的臨床反應(yīng)率為21%，與低劑量口服環(huán)磷酰胺聯(lián)合應(yīng)用治療復(fù)發(fā)性卵巢癌或腹膜癌的反應(yīng)率為28%，其嚴(yán)重不良反應(yīng)是腸穿孔［27,28］;(2)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)抑制劑，可能是通過(guò)促凋亡、抗血管生成、抗分化增殖和抗細(xì)胞遷移等方面來(lái)實(shí)現(xiàn)其抗腫瘤作用［29］。包括針對(duì)EGFR的單克隆抗體(IMCC225、ABX-EGF、FcrRI等)以及酪氨酸激酶抑制劑(OSI-774、ZD1839、CI1033等)?，F(xiàn)有的研究顯示其臨床反應(yīng)率都不容樂(lè)觀［30］。此外，還有免疫治療、基因治療等，其動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或者臨床實(shí)驗(yàn)都取得了很多有意義的進(jìn)展，但多數(shù)方法仍處在實(shí)驗(yàn)室或臨床實(shí)驗(yàn)階段，離成為常規(guī)治療手段還有一定距離。6中醫(yī)藥治療祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，卵巢癌是因正氣不足，邪氣內(nèi)勝所致。目前，根據(jù)卵巢癌的病因病機(jī)及癥狀體征的表現(xiàn)有多種辯證分型。如徐詠梅將本病分為濕熱蘊(yùn)毒、氣虛血瘀、痰濕凝聚、氣陰兩虛四型［31］；譚開(kāi)基等將本病分為脾虛痰濕、濕熱蘊(yùn)毒、氣滯血瘀、氣血虧虛四型［32］，王玉榮等將本病分為氣滯血瘀、痰濕凝聚、濕熱瘀毒、水濕停滯、氣血兩虛型［33］；孫桂芝將本病分為肝氣郁結(jié)型、脾氣虛型、肝腎陰虛型、陰虛型四型治療［34］。治療時(shí)，要辯證論治，祛邪扶正。卵巢癌患者晚期較多，合并腹水、腸黏連、腸梗阻等急癥較為常見(jiàn)，單純中醫(yī)藥治療的安全性未經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估，單純應(yīng)用中藥有一定的風(fēng)險(xiǎn)，使患者難以依從，目前提倡中西醫(yī)結(jié)合治療。術(shù)前應(yīng)用扶正祛邪中藥可改善病人的一般狀況，縮小腫快，有利于手術(shù)的進(jìn)行及增強(qiáng)術(shù)后抗感染能力，方選補(bǔ)中益氣湯等，術(shù)后辯證應(yīng)用中藥可提高病人的機(jī)體抵抗力，治療術(shù)后并發(fā)癥。中藥與放化療相結(jié)合，可以減輕放化療的毒副作用，增強(qiáng)放化療的治療效果。7展望根據(jù)NCCN(NationalComprehensiveCancerNetwork)臨床實(shí)踐指南，目前國(guó)際公認(rèn)的卵巢癌首選治療方法仍是手術(shù)為主，同時(shí)輔以鉑類和紫杉醇類等化療藥物的綜合療法。但部分患者腫瘤組織分化差、對(duì)鉑類和紫杉醇類化療藥物耐藥，很難取得滿意的療效。干細(xì)胞成為醫(yī)學(xué)各領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，有利用自體造血干細(xì)胞移植聯(lián)合大劑量化療治療卵巢癌的案例，但尚不成熟，缺乏前瞻性研究。目前腫瘤疫苗、各種抗體及淋巴細(xì)胞等多種主動(dòng)免疫治療和被動(dòng)免疫治療策略雖都已進(jìn)入i-n期臨床實(shí)驗(yàn)研究，但缺乏大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證療效。分子生物學(xué)日新月異，相信隨著各種生物治療試驗(yàn)研究的不斷完善，生物治療將成為克服卵巢癌耐藥的主力軍。中醫(yī)藥是我們的瑰寶，如何在強(qiáng)調(diào)辯證的基礎(chǔ)上把分型更客觀化，建立相對(duì)統(tǒng)一的卵巢癌證型及其命名，達(dá)到實(shí)用、有效，突出中醫(yī)藥的循證醫(yī)學(xué)原則，是今后進(jìn)一步努力的方向。另外，筆者認(rèn)為當(dāng)前階段加強(qiáng)三級(jí)預(yù)防，提高篩查水平，及時(shí)發(fā)現(xiàn)癌前病變，早診斷、早治療，對(duì)卵巢癌的防治、延長(zhǎng)患者生命、提高患者生存質(zhì)量等具有極為重要的現(xiàn)實(shí)意義。參考文獻(xiàn)：【相關(guān)文獻(xiàn)】[1]JemalA,BrayF,MelissaM,etal.GlobalCancerStatistics[J].CaCancerJClin,2011,61(2):69-90.[2]LenhardMS,MittererS,KmperC,etal.Long-termfollow-upafterovarianborderlinetumor:relapseandsurvivalinalargepatientcohort[J].EurJObstetGynecolReprodBiol,2009,145(2):189-94.[3]GeresteinCG,VanDerSpekDW,EijkemansMJ,etal.Predictionofresidualdiseaseafterprimarycytoreductivesurgeryforadvancedstageovariancancer:accuracyofclinicaljudgment[J].IntJGynecolCancer,2009,19(9):1511-5.[4]EarleCC,SchragD,NevilleBA,etal.Effectofsurgeonspecialtyonprocessesofcareandoutcomesforovariancancerpatients[J].JNatlCancerInst,2006,98(3):172-80.[5]MartinekIE,KehoeS.Whenshouldsurgicalcytoreductioninadvancedovariancancertakeplace[J].JOncol,2010(2010):852028.[6]田文娟.復(fù)發(fā)性卵巢癌二次細(xì)胞減滅術(shù)風(fēng)險(xiǎn)模型的建立與Meta分析[D].上海復(fù)旦大學(xué)，2009.[7]PomelC,ProvencherD,DarpoftJ,etal.Laparoscopicstagingofearlyovariancancer[J].GynecolOncol,1995,58(3):301-6.[8]ChildersJM,LanGJ,SurwitEA,etal.Lparoscopicsurgicalstagingofovariancancer[J].GynecolOncol,1995,58(1):25-33.[9]NicolettoMO,TumoloS,TalaminiR,etal.Surgicalsecondlookinovariancancer:arandomizedstudyinpatientswithlaparoscopiccompleteremission-aNortheasternOncologyCooperativeGroup-O-varianCancerCooperativeGroupStudy[J].JClinOncol,1997,15(3):994-9.[10]PfistererJ,WeberB,ReussA,etal.Randomizedphaseintrialoftopotecanfollowingcarboplatinandpaclitaxelinfirst-linetreatmentofadvancedovariancancer:agynecologiccancerintergrouptrialoftheAGO-O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