特發(fā)性肺纖維化的診斷進展課件

特發(fā)性肺纖維化的診斷進展

THEDIAGNOSISOFIDIOPATHICPULMONARYFIBROSIS上海仁濟醫(yī)院呼吸科郭胤仕1可編輯ppt特發(fā)性肺纖維化的診斷進展

THEDIAGNOSISOF一、特發(fā)性肺纖維化概念的新認識特發(fā)性肺纖維化是指一組病因不明的間質性肺疾病(ILD,interstitiallungdisease)，組織學上以肺泡炎和進行性間質纖維化為特征。以往所謂ILD的“間質”，是從解剖學上的肺間質出發(fā)并與肺實質的病變（主要是病原體引起的肺炎）相區(qū)別而命名。當初臨床理解的ILD病變靶位于肺間質，而忽視了ILD的肺泡病變。2可編輯ppt一、特發(fā)性肺纖維化概念的新認識特發(fā)性肺纖維化是指一組病因不明特發(fā)性肺纖維化概念的新認識關于ILD的定義幾經(jīng)變化，近年來從肺間質病理解剖學研究中更為明確：ILD主要是以侵犯肺泡單位（肺泡壁和肺泡腔）和肺泡周圍組織的一組疾病群。這里所指的慢性間質性肺疾病的間質，除解剖學上的間質外，還要包括屬于肺實質的肺泡上皮細胞、血管內皮細胞、間胚細胞及周圍結締組織基質成分。ILD的病變部位不僅限于肺泡壁，也可以波及終未細支氣管領域。由此可見ILD是整個肺實質受累的疾病，從某種意義上也可以將ILD理解為彌漫性肺實質疾?。―PLD）。3可編輯ppt特發(fā)性肺纖維化概念的新認識關于ILD的定義幾經(jīng)變化，近年來從IPF的同義語隱原性致纖維化性肺泡炎CFA彌漫性間質性肺炎DIP彌漫性肺間質纖維化DIPF彌漫性致纖維化性肺泡炎DFP特發(fā)性間質性肺炎IIP4可編輯pptIPF的同義語隱原性致纖維化性肺泡炎CFA4可編輯ppt二、特發(fā)性肺纖維化分型（一）臨床分型急性型亞急性型慢性型5可編輯ppt二、特發(fā)性肺纖維化分型（一）臨床分型5可編輯ppt急性型急性起病(1-2周內），極度呼吸困難、紫紺、干咳，很快發(fā)展為呼吸衰竭，死亡率極高。X線表現(xiàn)：雙肺彌漫性間質影像，以網(wǎng)狀細結節(jié)影或磨玻璃陰影為特點。短期內可見融合性炎癥影像。病理特點為彌漫性肺泡損傷（DAD）。其病理過程分為急性期（亦稱滲出期，發(fā)病1周內出現(xiàn)）和機化期（亦稱增殖期；發(fā)病l－2周后出現(xiàn)）。6可編輯ppt急性型急性起病(1-2周內），極度呼吸困難、紫紺、干咳，很快急性型急性期：病理特點為肺泡上皮和上皮基底膜損傷，成纖維細胞以及炎性細胞進入肺泡腔內，在受損傷的肺泡壁上可見Ⅱ型肺泡上皮的再生已替代了Ⅰ型肺泡上皮。此期最具有特征性的變化是由脫落的上皮細胞和纖維蛋白所構成的透明膜充填在肺泡腔內。機化期：特點是肺泡腔內及肺泡隔內呈現(xiàn)纖維化并有顯著的肺泡間隔增厚，但膠原的沉積較輕且疏松。此外還有細支氣管上皮鱗狀上皮化生和中小動脈機化性血栓。7可編輯ppt急性型急性期：病理特點為肺泡上皮和上皮基底膜損傷，成纖維細胞亞急性型發(fā)病年齡以40－60歲之間為多，起病相對隱襲，病程多在2－6個月以內，發(fā)病時有類似感冒癥狀，干咳、呼吸困難。查體時，雙肺聽到吸氣末捻發(fā)音，一般無杵狀指（趾）。X線最多見的表現(xiàn)是：雙側斑片狀浸潤影，多為彌漫性大葉分布，個別亦有磨玻璃樣改變。后期也發(fā)現(xiàn)有線狀、網(wǎng)狀結節(jié)狀間質影像，通常不出現(xiàn)蜂窩肺。8可編輯ppt亞急性型發(fā)病年齡以40－60歲之間為多，起病相對隱襲，病程多亞急性型病理改變屬于肉芽腫型，肺泡腔內纖維化均局限在部分肺泡腔內，與正常肺泡界限分明，即便是形成機化，也同樣與正常肺泡的化分甚為清晰。此型的病理變化經(jīng)糖皮質激素治療，完全可以消除，肺纖維化具有可逆性。9可編輯ppt亞急性型病理改變屬于肉芽腫型，肺泡腔內纖維化均局限在部分肺泡慢性型中年以上發(fā)病，起病隱襲，臨床經(jīng)過為慢性過程。主要表現(xiàn)為干咳，活動后氣短，50％患者發(fā)現(xiàn)雙側有帛裂音和杵狀指（趾）。X線改變?yōu)榉稳莘e減小，線狀、網(wǎng)狀陰影,磨玻璃樣改變及不同程度的蜂窩肺。病理改變特點是肺泡腔內完全纖維化，病理過程緩慢，肺泡炎癥→上皮基底膜破壞→肺泡腔內纖維化→最終導致肺泡結構破壞，形成肺纖維化和囊泡樣蜂窩肺。10可編輯ppt慢性型中年以上發(fā)病，起病隱襲，臨床經(jīng)過為慢性過程。主要表現(xiàn)（二）病理分型1975年Liebew首次提出IPF5種經(jīng)典的組織學分類，即：①普通型間質性肺炎（usualinterstitialpneumonia，UIP）；②脫屑型間質性肺炎（desquamativeinterstitialpneumonia，DIP）；③閉塞性細支氣管炎伴間質性肺炎（bronchiolitisobliteranswithinterstitialpneumonia，BIP）；④淋巴性間質性肺炎（Lymphaidinterstitialpneumonia，LIP）；⑤巨細胞間質性肺炎（giant-cellinterstitialpneumonia，GIP）。11可編輯ppt（二）病理分型1975年Liebew首次提出IPF5種經(jīng)典（二）病理分型

1998年Katzenstein和Myers，結合新近研究提出了IPF新的病理分型。即：UIP（普通型間質性肺炎usualinterstitialpneumonia）DIP／RBILD（脫屑型間質性肺炎/呼吸性細支氣管炎伴間質性肺炎）急性間質性肺炎（acuteinterstitialpneumonia，AIP）非特異性間質性肺炎（nonspecificinterstitialpneumonia，NSIP）。12可編輯ppt（二）病理分型1998年Katzenstein和Myers

UIP常見于中年人，男/女2：1，起病隱襲，多為慢性經(jīng)過，表現(xiàn)為干咳、進行性呼吸困難。全身癥狀有發(fā)熱、乏力、關節(jié)痛及體重下降。查體：50％患者發(fā)現(xiàn)有柞狀指（趾）和Velcro羅音。急性加重期類似AIP的臨床表現(xiàn)。實驗室檢查ESR增快，ANA（＋），RF（＋）等。X線表現(xiàn)肺容積減少，線狀、網(wǎng)狀陰影，磨玻璃樣改變及不同程度的蜂窩肺。。13可編輯pptUIP常見于中年人，男/女2：1，起病隱襲，多為慢性經(jīng)過，UIP病理改變：以不均一、分布多變的間質改變?yōu)樘卣鳌ｉg質纖維化，間質炎癥及蜂窩肺改變與正常組織間呈灶狀分布，交替出現(xiàn)。由成纖維細胞灶，伴有膠原沉積癥的瘢痕化和蜂窩樣變組成不同時相病變，共同構成診斷UIP的重要特征。UIP預后不良，死亡率59－70％，平均生存期2．8－6年。14可編輯pptUIP病理改變：以不均一、分布多變的間質改變?yōu)樘卣?。間質纖維DIP/RBILD男性多發(fā)，男/女2：1，起病隱襲，干咳、進行性氣短。半數(shù)病人有杵狀指（趾）。肺功能呈限制性通氣功能障礙，彌散功能降低，但不如UIP顯著。影像學上l／4出現(xiàn)雙肺基底部呈模糊，磨玻璃樣改變，后期也有線狀、網(wǎng)狀結節(jié)狀間質影像。與UIP不同的是DIP通常不出現(xiàn)蜂窩樣變。60％病人對糖皮質激素治療反應良好。15可編輯pptDIP/RBILD男性多發(fā)，男/女2：1，起病隱襲，干咳、進DIP/RBILD病理組織學改變：肺泡腔內肺泡巨噬細胞（AM）均勻分布，見散在多核巨細胞，伴輕、中度肺泡間隔增厚。低倍鏡下各視野總體觀呈單一均勻性分布（與UIP分布的多樣性形成鮮明對比）。AM聚積以細支氣管周圍氣腔明顯，遠端氣腔可不受累（RBILD）。16可編輯pptDIP/RBILD病理組織學改變：肺泡腔內肺泡巨噬細胞（AMAIP起病急劇，臨床表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難，繼之很快進入呼吸衰竭。多數(shù)病例發(fā)病前有“感冒”樣癥狀，半數(shù)以上病人有發(fā)熱。肺部影像上表現(xiàn)為彌漫性雙側網(wǎng)狀、細結節(jié)及磨玻璃樣陰影。AIP預后不良，死亡率極高，可達50~88％（平均為62％），生存期很短，多在l－2個月內死亡。17可編輯pptAIP起病急劇，臨床表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難，繼之很快進入呼吸衰AIP病理改變可分急性（滲出期）和機化期（增殖期）。滲出期病理特點：肺泡上皮、上皮基底膜損傷，炎性細胞進入肺泡腔，Ⅱ型肺泡上皮細胞再生并替代I型肺泡上皮細胞，可見灶狀分布的透明膜形成并充填在肺泡腔內。另可見肺泡間隔水腫和肺泡腔內出血。機化期：肺泡腔內及間隔呈現(xiàn)纖維化改變，肺泡間隔顯著增厚，主要由增生的纖維母細胞和肌纖維細胞組成，伴有輕度膠原沉積。從病理改變上看AIP與ARDS機化期病理相同，有人稱AIP是原因不明的ARDS。18可編輯pptAIP病理改變可分急性（滲出期）和機化期（增殖期）。18可編NSIP可發(fā)生于任何年齡，男／女1：1.4，主要臨床表現(xiàn)為咳嗽、氣短，10%患者有發(fā)熱。NSIP預后較好。肺CT特征性所見：雙肺斑片狀磨玻璃影。病理改變?yōu)榉闻荼诿黠@增厚，含有不同程度的炎癥與纖維化。病變可以灶狀，間以未受波及的肺組織，但病變在時相上是均一的。NSIP特點是：肺泡間隔內由淋巴細胞和漿細胞混合構成慢性炎癥細胞浸潤。19可編輯pptNSIP可發(fā)生于任何年齡，男／女1：1.4，主要臨床表現(xiàn)為咳臨床分型與病理分型的關系屬于急性型ILD有ARDS、急性間質性肺炎（AIP）和慢性型急性惡化。亞急性型多見于過敏性肺炎、BOOP等疾病。病理學分類中的呼吸性細支氣管炎/間質性肺炎（DIP/RBILD）和非特異性間質性肺炎（NSIP）屬于亞急型臨床分型之中。普通型間質性肺炎（UIP）屬于慢性型ILD。20可編輯ppt臨床分型與病理分型的關系屬于急性型ILD有ARDS、急性間質特發(fā)性肺纖維化的無創(chuàng)傷性診斷方法高分辨CT肺功能檢查支氣管肺泡灌洗及血清學檢查21可編輯ppt特發(fā)性肺纖維化的無創(chuàng)傷性診斷方法高分辨CT21可編輯ppt高分辨CT(HRCT)IPF在HRCT的基本改變有：磨玻璃樣改變不規(guī)則線狀或網(wǎng)狀影牽引性支氣管或細支氣管擴張斑片狀實變影小結節(jié)影蜂窩樣改變。22可編輯ppt高分辨CT(HRCT)IPF在HRCT的基本改變有：22可HRCT表現(xiàn)與病理類型的關系UIP:特征為雙肺網(wǎng)格狀影及胸膜下蜂窩樣改變，且在肺外周部和下葉更顯著。DIP:以雙側磨玻璃樣影為主要特征，病變在分布上與UIP相似。AIP的主要特征為彌漫性分布的雙側氣腔實變影，以中下肺為著，常伴有雙側片狀或彌漫的磨玻璃樣影。23可編輯pptHRCT表現(xiàn)與病理類型的關系UIP:特征為雙肺網(wǎng)格狀影及胸膜HRCT表現(xiàn)與病理類型的關系NSIP的特征為雙肺磨玻璃樣影，呈片狀分布，更多見于胸膜下區(qū)域，常伴小片實變影?？梢姷讲灰?guī)則線狀影及牽引性支氣管擴張。24可編輯pptHRCT表現(xiàn)與病理類型的關系NSIP的特征為雙肺磨玻璃樣影，HRCT、臨床表現(xiàn)與病理類型的關系以磨玻璃樣變或片狀實變?yōu)橹鞫春喜恳灾夤軘U張時，相當于組織學的“活動性”或“細胞性”病變，對糖皮質激素的治療反應良好，預后較好。以不規(guī)則線狀、網(wǎng)狀影和蜂窩樣變?yōu)橹鲿r，提示病變以纖維化為主，通常對糖皮質激素治療無效，預后較差。25可編輯pptHRCT、臨床表現(xiàn)與病理類型的關系以磨玻璃樣變或片狀實變?yōu)橹鞣喂δ軝z查肺間質病的肺功能特征為：1、限制性通氣功能障礙2、氣體交換（彌散）障礙3、肺功能檢查正?；蛴凶枞酝夤δ苷系K不能作為排除肺間質病的依據(jù)。26可編輯ppt肺功能檢查肺間質病的肺功能特征為：26可編輯ppt限制性通氣功能障礙肺活量（VC）減少FEV1/FVC正?；蛟龈?7可編輯ppt限制性通氣功能障礙肺活量（VC）減少27可編輯ppt氣體交換（彌散）障礙V/Q比例失調DLCO降低28可編輯ppt氣體交換（彌散）障礙V/Q比例失調28可編輯ppt運動肺功能(A-a)DO2（肺泡-動脈血氧分壓差）顯著增加29可編輯ppt運動肺功能(A-a)DO2（肺泡-動脈血氧分壓差）顯著增加2支氣管肺泡灌洗及血清學檢查（1）反映膠原蛋白代謝改變的指標膠原蛋白PⅢP（2）反映糖蛋白成分改變的指標FNLN軟骨粘連蛋白（3）反映蛋白多糖改變的指標：糖胺多糖（酸性粘多糖、氨基多糖）透明質酸硫酸軟骨素肝素硫酸角質素30可編輯ppt支氣管肺泡灌洗及血清學檢查（1）反映膠原蛋白代謝改變的指標3支氣管肺泡灌洗及血清學檢查（4）彈性蛋白（5）Ig和IC（6）ACE（7）細胞分類（8）氧自由基（9）KL-6（唾液酸化糖抗原）（10）羥脯氨酚（11）其他TNF磷脂31可編輯ppt支氣管肺泡灌洗及血清學檢查（4）彈性蛋白31可編輯ppt膠原蛋白膠原蛋白占人體蛋白總量的1/3，目前已發(fā)現(xiàn)12種，肺內主要有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型膠原蛋白，早期Ⅲ型含量增多，晚期Ⅰ型增多。增多的機制：促膠原生成的因子增多膠原酶減少32可編輯ppt膠原蛋白膠原蛋白占人體蛋白總量的1/3，目前已發(fā)現(xiàn)12種，肺PⅢP（Ⅲ型前膠原末端蛋白肽）ILD患者PⅢP增高，可作為判斷活動性的指標。BALF中的PⅢP被認為是肺纖維化的標記物。特異性不強。33可編輯pptPⅢP（Ⅲ型前膠原末端蛋白肽）ILD患者PⅢP增高，可作纖維連接蛋白（Fibronectin，F(xiàn)N）FN有纖維母細胞趨化因子作用。ILD患者BALF中FN增高。有助于活動性、臨床分期的判斷。34可編輯ppt纖維連接蛋白（Fibronectin，F(xiàn)N）FN有纖維母細胞透明質酸酶（HA）肺泡周圍間質內有HA的聚集。HA的作用：調節(jié)單核細胞、粒細胞的吞噬功能；趨化AM；吸收水分。35可編輯ppt透明質酸酶（HA）肺泡周圍間質內有HA的聚集。35可編輯pp唾液酸化糖抗原（KL-6）ILD患者KL-6升高且與活動性顯著相關。KL-6的敏感性達90%。36可編輯ppt唾液酸化糖抗原（KL-6）ILD患者KL-6升高且與活動性顯血管緊張素轉化酶（ACE）是目前公認的輔助診斷結節(jié)病和判斷疾病活動性的標記物。在其他ILD中也有升高。37可編輯ppt血管緊張素轉化酶（ACE）是目前公認的輔助診斷結節(jié)病和判斷疾細胞學分類根據(jù)BALF的成分，可將ILD分為兩類：1、中性粒細胞性肺泡炎中性粒細胞占5%~50%（正常<1%），主要包括IPF、膠原性疾病、組織細胞增多癥X、石棉肺。2、淋巴細胞性肺泡炎淋巴細胞>15%以上（正常7%），主要包括結節(jié)病、過敏性肺泡炎、鈹中毒等。38可編輯ppt細胞學分類根據(jù)BALF的成分，可將ILD分為兩類：38可編輯細胞學分類BALF中以淋巴細胞增多為主者對糖皮質激素反應較好，預后也相應較好；而以中性粒細胞和嗜酸粒細胞增多為主者，糖皮質激素的效果不如細胞毒性藥物，這些病人預后較差。BALF中的淋巴細胞、中性粒細胞及嗜酸性粒細胞計數(shù)并不能反映疾病的活動度。39可編輯ppt細胞學分類BALF中以淋巴細胞增多為主者對糖皮質激素反應較細胞學分類不同類型的IPF病人BALF中的T細胞亞群也有差異。NSIP患者通常CD4/CD8比例倒置，平均為0．63，在以炎癥為主的患者倒置通常更為明顯，可達0．3；UIP患者CD4/CD8平均為1．65。40可編輯ppt細胞學分類不同類型的IPF病人BALF中的T細氧自由基IPF患者BALF中谷胱甘肽含量下降。IPF患者AM氧自由基產(chǎn)生明顯升高。41可編輯ppt氧自由基IPF患者BALF中谷胱甘肽含量下降。41可編輯pIPF非創(chuàng)傷性診斷方法的臨床評價

IPF是病因不明的慢性間質性肺炎的一種特殊形式，其病理學特征為普通型間質性肺炎（UIP）。由于病變局限于肺部，診斷IPF的同時需排除其他不同組織類型的ILD（如DIP、RBILD、NSIP、AIP和BOOP等）。常常需要外科手術開胸肺活檢，從標本中特殊組織學所見排除類似IPF的其他異質性疾病。然而，外科開胸肺活檢畢竟是一種創(chuàng)傷性檢查手段，具有一定潛在危險性和并發(fā)癥，而且確診后疾病可治性和有效性均有一定局限。使醫(yī)生選用或病人接受此項侵襲性檢查陷入困境。42可編輯pptIPF非創(chuàng)傷性診斷方法的臨床評價IPF是病因不明的慢性間質IPF非創(chuàng)傷性診斷方法的臨床評價美國胸科學會和歐洲呼吸學會近期聯(lián)合提出無創(chuàng)性IPF最新診斷標準。包括四項主要標準和四項次要標準：主要標準：（1）除外其他已知原因的ILD；（2）肺功能表現(xiàn)異常，包括限制性通氣功能障礙和/或氣體交換障礙；（3）胸部HRCT表現(xiàn)為雙肺網(wǎng)狀改變，晚期出現(xiàn)蜂窩肺，少伴有磨玻璃影；（4）經(jīng)TBLB或BAL不支持其他肺病的診斷。次要標準：(1)年齡＞50歲；（2）隱匿起病，或無法解釋的進行性呼吸困難；(3)病程≥3個月；（4）雙肺聽到吸氣性帛裂音。臨床符合以上4條主要標準和3條次要標準可考慮診斷IPF。43可編輯pptIPF非創(chuàng)傷性診斷方法的臨床評價美國胸科學會和歐洲呼吸學會近IPF非創(chuàng)傷性診斷方法的臨床評價在非創(chuàng)性診斷IPF標準中，值得提出的是HRCT和BAL檢查在IPF的診斷中有著重要意義。它們的表現(xiàn)與疾病的發(fā)展過程及病理改變顯示有一定的相關。44可編輯pptIPF非創(chuàng)傷性診斷方法的臨床評價在非創(chuàng)性診斷IPF標準中，值IPF非創(chuàng)傷性診斷方法的臨床評價IPF肺部HRCT上可見病變分布于兩下肺野的周邊部，早期可見小結節(jié)和磨玻璃樣改變，為早期活動性肺泡炎的表現(xiàn)。晚期則可見網(wǎng)織影、蜂窩影及牽引性支氣管擴張和肺大泡形成。經(jīng)驗豐富的影像學醫(yī)生通過閱讀胸部HRCT診斷UIP的準確率能達到90%以上。45可編輯pptIPF非創(chuàng)傷性診斷方法的臨床評價IPF肺部HRCT上可見病變IPF非創(chuàng)傷性診斷方法的臨床評價支氣管肺泡灌洗液（BALF）細胞成分的檢測，雖然不能作為診斷IPF的特異性指標，但BALF中細胞成分相對比例變化有助于劃分和縮小ILD的診斷和鑒別診斷范圍。46可編輯pptIPF非創(chuàng)傷性診斷方法的臨床評價支氣管肺泡灌洗液（BALF）有創(chuàng)性診斷方法——肺組織活檢肺活檢的方式可分為經(jīng)支氣管肺活檢（transbronchiallungbiopsy，TBLB）和外科開胸肺活檢（openlungbiopsy，OLB）兩大類。近年來經(jīng)胸腔鏡肺活檢尤其是電視引導下的胸腔鏡肺活檢（videoassistedthoracoscopiclungbiopsy，VATS肺活檢）的開展，使外科肺活檢更便于進行。與開胸肺活檢相比，VATS肺活檢窺視范圍廣，損傷小，病人易于接受并能縮短術后住院時間。47可編輯ppt有創(chuàng)性診斷方法——肺組織活檢肺活檢的方式可分為經(jīng)支氣管肺活檢開胸肺活檢的指征①年齡在65歲以下；②無家族史，無明確結締組織病；③病情進展較