糖皮質激素及免疫抑制劑在腎臟病中的應用課件

糖皮質激素及免疫抑制劑

在腎臟病中的應用趙明輝北京大學腎臟病研究所北京大學第一醫(yī)院腎臟內科糖皮質激素及免疫抑制劑

在腎臟病中的應用趙明輝主要內容糖皮質激素作用機理幾個需要注意的特點腎臟病中的應用副作用免疫抑制劑常用藥物及其作用機理副作用腎臟病中的應用主要內容糖皮質激素糖皮質激素的作用機理（1）糖皮質激素受體（GCR）有核細胞都有GCR直接或間接影響基因轉錄10-100個基因具有糖皮質激素反應元件（GCresponseelements,GRE）位點直接抑制NF-B→抑制細胞因子的產生間接抑制NF-B：IB影響轉錄后過程mRNA翻譯、蛋白質合成，蛋白質分泌糖皮質激素的作用機理（1）糖皮質激素受體（GCR）AP-1orNF-BOthereffectsAP-1orNF-BOthereffectsNF-B調節(jié)的基因細胞因子:TNF、IL-1、IL-6、IL-8、GM-CSF免疫受體:Ig鏈、TCR、IL-2R、MHCI、II粘附分子:ELAM-1、VCAM-1、ICAM-1其它:NOS,MetaloproteinasesNF-B調節(jié)的基因細胞因子:TNF、IL-1、IL-6糖皮質激素的作用機理（2）抑制促炎癥因子IL-1~IL-6,IL-13,GM-CSF,TNF減少炎癥部位白細胞聚集通過抑制促炎癥因子、NK-B抑制黏附因子E-selectin,VCAM-1,ICAM-1抑制烷酸產物如白三烯（leukotriene）降低血管通透性糖皮質激素的作用機理（2）抑制促炎癥因子臨床常用各種糖皮質激素的特點劑型半效期*抗炎能力水鈉潴留等效劑量考的松8-12h0.81.025mg氫可的考8-12h1.01.020mg潑尼松12-36h3.50.85mg潑尼松龍12-36h40.85mg甲潑尼龍12-36h5±4mg阿塞松12-36h5－4mg地塞米松36-54h30±0.75mg*半衰期可因同時應用其它藥物而發(fā)生變化臨床常用各種糖皮質激素的特點劑型半效期*抗炎能力水鈉潴留等效聯(lián)合用藥對糖皮質激素藥物代謝的影響GC增加清除%減少清除%MP卡馬西平苯巴比妥苯妥英利福平（哮喘者激素失效）208341478酮康唑三乙酰竹桃霉素紅霉素克拉霉素口服避孕藥6050-7050-7050-7050強的松龍利福平抗酸藥（減少生物利用度）卡馬西平苯巴比妥苯妥英417976酮康唑口服避孕藥2750其他經常使用的藥物?!聯(lián)合用藥對糖皮質激素藥物代謝的影響GC增加清除%減少清除%M糖皮質激素藥物代謝異常的處理高清除、對激素無效、無明顯副作用停用干擾藥物而不是激素加量，不然達不到治療濃度聯(lián)合應用癲癇藥物，MP→強的松（龍）分次服藥長效制劑糖皮質激素藥物代謝異常的處理高清除、對激素無效、無明顯副作用需要用糖皮質激素治療的腎臟疾?。?）原發(fā)性腎病綜合征微小病變腎病系膜增生性腎炎、IgA腎病膜性腎病局灶節(jié)段性腎病需要用糖皮質激素治療的腎臟疾病（1）原發(fā)性腎病綜合征原發(fā)性腎病綜合征治療流程單純性腎病綜合征青、少年起病先用糖皮質激素有效（2-3月內尿蛋白↓）無效（時間）（激素抵抗）逐漸撤藥鞏固尿蛋白↑（激素依賴）中老年起病腎活檢診斷明確后用藥疾病診斷決定是否加用細胞毒類藥物伴血尿、高血壓的腎病綜合征原發(fā)性腎病綜合征治療流程單純性腎病綜合征青、少年起病需要用糖皮質激素與免疫抑制劑治療的繼發(fā)性腎臟疾病（2）狼瘡性腎炎呈活動病變者二類藥物合用，強的松1mg/kg/d呈腎病綜合征表現(xiàn)的過敏性紫癜腎炎?呈腎病綜合征表現(xiàn)的乙肝腎、丙肝腎??藥物過敏性間質腎炎?需要用糖皮質激素與免疫抑制劑治療的繼發(fā)性腎臟疾?。?）狼瘡性需要用糖皮質激素與免疫抑制劑治療的腎臟疾病（3）急進性腎炎（RPGN）Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型細胞型新月體為主時出現(xiàn)腎小球毛細血管和/或小動脈壞死時甲基強的松龍沖擊治療口服激素+CTX需要用糖皮質激素與免疫抑制劑治療的腎臟疾?。?）急進性腎炎（腎臟疾病時用糖皮質激素

注意事項嚴格掌握適應癥診斷（病型、病期）不清者不應盲目用藥遵循療程和方案密切注意用藥副作用腎臟疾病時用糖皮質激素

注意事項嚴格掌握適應癥全身應用糖皮質激素的副作用（1）內分泌系統(tǒng)抑制腎上腺抑制生長，兒童性成熟延遲體重增加，柯興貌糖尿病代謝紊亂低鉀血癥、高血糖、高血脂骨骼肌肉系統(tǒng)骨質疏松/椎骨壓縮性骨折骨無菌性壞死（髖、肩、膝）肌?。毙曰蚵裕┢つw皮膚變薄紫紋唑瘡多毛眼白內障青光眼免疫系統(tǒng)IgG喪失延遲型過敏反應感染全身應用糖皮質激素的副作用（1）內分泌系統(tǒng)皮膚全身應用糖皮質激素的副作用（2）心血管系統(tǒng)高血壓動脈粥樣硬化血液系統(tǒng)淋巴細胞減少嗜酸細胞減少中性粒細胞升高神經/精神情緒反常精神分裂全身應用糖皮質激素的副作用（2）心血管系統(tǒng)理想的糖皮質激素類似物不作用于GRE,只抑制NF-B和AP-1AP-1orNF-BOthereffects理想的糖皮質激素類似物不作用于GRE,只抑制NF-B和A主要內容糖皮質激素作用機理幾個需要注意的特點腎臟病中的應用副作用免疫抑制劑或細胞毒藥物常用藥物及其作用機理副作用腎臟病中的應用主要內容糖皮質激素腎臟病常用細胞毒藥物及免疫抑制劑Alkylatingagents環(huán)磷酰胺(CTX)苯丁酸氮芥（瘤可寧）Immunophilinbindingagents環(huán)孢素A(CsA)普樂可復(FK506)雷帕霉素(rapamycin)Purinesynthesisinhibitors硫唑嘌呤(AZA)嗎替麥考酚酯(MMF)Pyrimidinesynthesisinhibitor來氟米特(LEF)Others腎臟病常用細胞毒藥物及免疫抑制劑Alkylatingage細胞毒及免疫抑制劑作用機理

烷化劑

B淋巴細胞

T淋巴細胞

MMF環(huán)孢素AFK506DNA和RNA從頭合成LEF體細胞calcineurin細胞毒及免疫抑制劑作用機理MMF環(huán)孢素AD烷化劑環(huán)磷酰胺瘤可寧烷化劑環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺（CTX）原理腎臟排泄（95%）用法：用于原發(fā)和繼發(fā)性腎臟病1-2mg/kg/d，Bid0.5-1.0g/m2BSA,ivCcr<30ml/min，0.5g/m2BSA肝臟羥化酶CTX丙烯醛結合DNA磷酸酰胺氮芥膀胱毒性轉錄和翻譯環(huán)磷酰胺（CTX）原理肝臟羥化酶CTX丙烯醛結合DNA磷酸酰瘤可寧（苯丁酸氮芥）原理國外治療難治性腎病綜合征有效本科用于治療MN效果差可維持用藥劑量：0.1-0.2mg/kg/d瘤可寧苯乙酸氮芥結合DNA轉錄和翻譯瘤可寧（苯丁酸氮芥）原理瘤可寧苯乙酸氮芥結合DNA轉錄和翻譯CTX和瘤可寧臨床應用的注意事項胃腸道癥狀較常見性腺抑制與累積劑量和年齡相關骨髓抑植，血液系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)生率↑監(jiān)測血常規(guī)肝損害監(jiān)測肝功能CTX：出血性膀胱炎/膀胱腫瘤充分水化2-巰基乙烷硫酸鹽（MESNA）:中和丙烯醛，劑量為CTX的20%終生監(jiān)測尿常規(guī)CTX和瘤可寧臨床應用的注意事項胃腸道癥狀較常見Immunophilin(親免素)

結合劑Immunophilin—可結合一系列免疫抑制劑環(huán)孢素A（CsA）普樂可復（FK506,tacrolimus）雷帕霉素（rapamycin,sirolimus）Immunophilin(親免素)結合劑ImmunophImmunophilinsCyclophilins：結合CsAFK506結合蛋白（FKBPs)結合FK506和雷帕霉素ParvulinsCalcineurin（鈣調磷酸酶）CsA/cyclophilin和FK506/FKBPs的靶點CsA和FK506屬于Calcineurin抑制劑ImmunophilinsCyclophilins：結合CsCalcineurinCsA/CyPFK506/KFBPs-TCRSrc,Syk,AdaptorsPLCCa2+NFATMEF2NFBT-cellactivationCytokinegenetranscriptionCalcineurinCsA/CyP-TCRSrc,SykCsA和FK506的特點比較CyclosporineCyclicundecapeptideBindscyclophilinsDoesnotbindFKBPsInhibitorofcalcineurinphosphataseactivityInhibitorofcyclophilinrotamaseactivityRegulategenetranscriptionTacrolimusMacrolideantibioticBindsFKBPsDoesnotbindcyclophilinsInhibitorofcalcineurinphosphataseactivityInhibitorofFKBProtamaseactivityRegulategenetranscriptionCsA和FK506的特點比較CyclosporineTacr環(huán)孢素A（CsA）二線藥物用于難治性腎病綜合征用法5mg/kg·d，分2次口服血濃度谷值100-200ng/ml2-3個月后緩慢減量共服半年左右副作用腎毒性肝毒性高血壓高尿酸多毛牙齦增生環(huán)孢素A（CsA）二線藥物副作用CsA的腎毒性血管損傷（內皮細胞損傷）：血栓性微血管病血管收縮（腎素產生、釋放增多）

系統(tǒng)性高血壓 腎內血管收縮

腎臟低灌注、低濾過慢性CsA腎?。篊INCsA的腎毒性血管損傷（內皮細胞損傷）：血栓性微血管病PTC間質成纖維細胞CsA++↑TGFβTubulotoxicity間質纖維化↑CollagenSynthesis↓MMPActivityACEI-

↑IGF-I-PTC間質成纖維細胞CsA++↑TGFβTubulotoxiFK506已經應用于器官移植SLE和LN國內多家臨床觀察難治性腎病綜合征北大醫(yī)院牽頭完成膜性腎病的臨床觀察FK506已經應用于器官移植FK506治療狼瘡腎炎的初步觀察5例彌漫增殖性狼瘡腎炎FK506開始劑量3mg/d，治療量2-6mg/d維持藥物全血濃度（2-15ng/ml）強的松初始劑量1mg/kg.d，4-6周減量，6個月減至10mg/d-15mg/d觀察6個月劉玉春等。中國實用內科2004;24:175-176FK506治療狼瘡腎炎的初步觀察5例彌漫增殖性狼瘡腎炎劉玉春療效及安全性2例CR，3例PRSLEDAI：18±1.22vs4±2.83血清白蛋白全部恢復正常：早尿蛋白均下降50%以上，4例血尿轉陰。腎功能恢復或保持正常4例重復腎活檢，AI：15.25±4.92vs3.25±1.71副作用：均為一過性。3例ALT升高2例胃腸道癥狀2例血糖升高1例肺部感染劉玉春等。中國實用內科2004;24:175-176療效及安全性2例CR，3例PR劉玉春等。中國實用內科200治療前后腎臟病理的變化（6月）治療前治療前治療后劉玉春等。中國實用內科2004;24:175-176治療前后腎臟病理的變化（6月）治療前治療前治療后劉玉春等。中RCTinMN:FK506vsCTX多中心：7目的：FK506治療MN的療效和安全性病例：表現(xiàn)為腎病綜合癥的原發(fā)性膜性腎病治療方案：平行對照A-FK506：起始0.1mg/kg/d，全血谷濃度5~10ng/ml，6MB-CTX: 2mg/kg/d,4MPred: 1mg/kg/d,4W后減量Followup：1yearRCTinMN:FK506vsCTX多中心：7初步結果28patientshavecompletedhalf-year’sfollow-upM/F=16/12,averageage:52.6（28~70）GroupA(FK506)/B(CTX):15/13Baselinedatawerecomparablebetweenthetwogoups:Urinepro:7.86±3.18vs.6.68±2.55(g/24hr)SAlb:22.7±5.50vs.23.7±3.69(g/L)初步結果28patientshavecompleted初步結果Remissionrate(CRandPR)UrinaryproteinexcretionSerumalbumin初步結果Remissionrate(CRandPR)Side-effectinfection(1/15vs.1/13)increaseofALT(4/15vs.5/13)gastrointestinalcomplaint(1/15vs.1/13)temporaryelevationofScr(1/15vs.0/13)elevationofbloodglucose(2/15vs.0/13)Side-effectinfection(1/15vs.FK506治療LN和MN有效升白蛋白效應早于降尿蛋白需要監(jiān)測血濃度治療劑量不清副作用：高血糖？高血壓？腎間質纖維化？FK506治療LN和MN有效Purinesynthesisinhibitors硫唑嘌呤（AZA）嗎替麥考酚酯（MMF）Purinesynthesisinhibitors硫唑嘌硫唑嘌呤作用機理常用于自身免疫性腎臟病的維持緩解狼瘡腎炎ANCA相關小血管炎AZA6-MP6-thionosinicacid6-thioguanylicacidDenovopurinesynthesis結合DNA-DNA和RNA合成障礙硫唑嘌呤作用機理常用于自身免疫性腎臟病的維持緩解AZA6-MAZA臨床應用注意事項嘌呤類似物胃腸道癥狀常用血液系統(tǒng)受累常見監(jiān)測血常規(guī)自身免疫病常用劑量：1-2.5mg/kg/d禁忌與別嘌呤醇合用黃嘌呤氧化酶不能滅活AZA的活性代謝產物AZA臨床應用注意事項嘌呤類似物嗎替麥考酚酯（MMF）高效、選擇性、非競爭性、可逆性的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶（IMPDH）抑制劑抑制鳥嘌呤核苷酸的經典合成途徑作用機理MMFMPAIMPDHDenovopurinesynthesis--嗎替麥考酚酯（MMF）高效、選擇性、非競爭性、可逆性的次黃嘌選擇性地抑制T、B淋巴細胞增殖抑制抗體的形成下調淋巴細胞表面粘附因子的表達抑制動脈血管平滑肌的增殖MMF特殊作用狼瘡腎炎RCT研究：部分完成，國際多中心正在進行開放性臨床觀察原發(fā)性腎病綜合征劑量：1.5-3.0g/dMMF臨床應用選擇性地抑制T、B淋巴細胞增殖MMF特殊作用狼瘡腎炎MMF臨北京大學腎臟病研究所的臨床病理研究9例彌漫增生性狼瘡腎炎應用MMF聯(lián)合強的松治療6個月MMF：1.0-1.5g/d強的松；40-60mg/dx8w治療后6個月重復腎活檢對比前后2次腎活檢的活動病變和慢性病變指標的變化DingLetal.LUPUS2004：13：113-118北京大學腎臟病研究所的臨床病理研究9例彌漫增生性狼瘡腎炎D腎組織活動指數(shù)和慢性指數(shù)的改變治療前治療后P活動指數(shù)9.56±2.835.22±1.86＜0.01慢性指數(shù)3.56±1.423.22±1.20＞0.05DingLetal.LUPUS2004;13:113-118

腎組織活動指數(shù)和慢性指數(shù)的改變治療前治療后P活動指數(shù)9.56治療前后淋巴細胞、單核巨噬細胞、增殖細胞百分率的變化腎小球治療前治療后PCD45RO+細胞0.92±0.610.13±0.16＜0.01CD68+細胞5.64±5.060.34±0.47＜0.05PCNA+細胞百分率(%)12.08±10.043.94±3.09＜0.01腎小管治療前治療后PCD45RO+細胞38.84±30.8114.62±11.44＜0.05CD68+細胞5.99±2.141.58±0.70＜0.01PCNA+細胞百分率(%)24.50±16.7815.10±11.57＜0.05DingLetal.LUPUS2004;13:113-118

治療前后淋巴細胞、單核巨噬細胞、增殖細胞百分率的變化腎小球治結論MMF聯(lián)合糖皮質激素治療彌漫增生性狼瘡腎炎可以通過下調黏附分子、減少單核/巨噬細胞和淋巴細胞浸潤、抑制細胞增殖而減輕活動性炎癥病變MMF對肌成纖維細胞和TGF-1的表達影響不顯著，慢性纖維化病變無顯著減少已知巨噬細胞腎臟病變慢性化中起著重要的作用。MMF治療對OPN表達、間質單核/巨噬細胞浸潤的抑制作用提示：如提前給藥或延長用藥時間仍有可能獲得防止腎臟慢性纖維化的效果。DingLetal.LUPUS2004;13:113-118

結論MMF聯(lián)合糖皮質激素治療彌漫增生性狼瘡腎炎可以通過下調黏Pyrimidinesynthesisinhibitor來氟米特（leflunomide,LEF）Pyrimidinesynthesisinhibitor來氟米特（LEF）作用機理抑制嘧啶的從頭合成途徑抑制酪酸激酶的活性抑制NFkB的激活LEFA771726二氫乳清酸脫氫酶DHODHDenovopyrimidinesynthesis-來氟米特（LEF）作用機理抑制嘧啶的從頭合成途徑LEFA77來氟米特的臨床應用長期應用于類風濕性關節(jié)炎已經應用于器官移植已經用于原發(fā)性腎小球病已經應用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡腎炎完成全國多中心對照研究來氟米特的臨床應用長期應用于類風濕性關節(jié)炎來氟米特治療狼瘡腎炎全國多中心、前瞻、對照臨床觀察目的：LEF治療活動性狼瘡性腎炎的療效和安全性LEF和CTX組Oct.2002-Oct.2004兩組病人入選比例2:1療程6個月腎活檢病理類型為III、IV或V型（活動型）AI4SLEDAI狼瘡活動積分8分來氟米特治療狼瘡腎炎全國多中心、前瞻、對照臨床觀察BaselinedemographicdataofpatientsLEF(No=108)CYC(No=76)Sex(male/female)14/946/70Age(years)30.319.4130.4510.86Diseaseduration*(months)35.21(0.3-336)20.43(0.0-240)Proteinuria(g/d)4.563.643.892.92Serumalbumin(g/L)26.456.5826.817.72Serumcreatinine(mol/L)85.0063.4793.5055.54C3(g/L)0.530.300.480.25SLEDAI19.26.0520.96.2Baselinedemographicdataofp184eligibleptsenrolled108patientsinleflunomidegroup76patientsincyclophosphamidegroup102patientscompletedtrial6patientswithdrawn2losttofollow-up4adverseeventsherpeszosterlunginfectionrashthrombocytopenia70patientscompletedtrial6patientswithdrawn2losttofollow-up4adverseeventslunginfectionleucopenia184eligibleptsenrolled10療效LEFgroup(N=108)No%CYCgroup(N=76)No%Differencebetweengroups%(95%CI)Completeremission2220.371317.113(-31to39)Partialremission6358.334660.53-3(-23to34)Treatmentfailure2321.301722.370(-33to34)療效LEFgroupCYCgroupDifferenceLEF治療組13例重復腎活檢臨床療效完全緩解: 2例部分緩解: 7例無效: 4例病理轉型： 11/13IV→III： 10例III+V→V： 1例治療前治療后AI8.9(2.4)2.2(1.3)p<0.001CI0.8(1.4)2.8(2.6)p<0.05LEF治療組13例重復腎活檢臨床療效治療前治療后AI8.9(重復腎活檢中發(fā)現(xiàn)的幾個問題臨床無效病例AI顯著下降:6.75→1.5均為膜型狼瘡腎炎病理慢性病變指數(shù)上升的病例復治病例（4/6）、病史長、初治時血肌酐高重復腎活檢中發(fā)現(xiàn)的幾個問題臨床無效病例不良事件LEF(No=108)CYC(No=76)PvalueNo%No%Menoxenia

43.70810.530.065Fatigue10.9367.890.015GIsymptoms32.782127.63<0.001不良事件LEF(No=108)CYC(No=76)Pv部分患者繼續(xù)隨訪LEF（月）CTX（月）總體（月）平均隨訪時間22.0820.2021.24最長隨訪時間513738最短隨訪時間999LEFgroup(N=45)No%