膜分離技術(shù)在中藥口服液生產(chǎn)中的應(yīng)用

一、前言藥中的各種未知成分承受醇沉法可能使其損失較大。方中藥口服液制劑中大量沉淀的問題。工藝以陶瓷膜微濾、中空纖維超濾兩級精制替代醇沉法。二、工藝流程比照備〔倍用液〕——液體配液——灌封——燈檢——成品〔陶瓷膜過濾〕——藥液濃縮——醇沉——乙醇回收——制備〔倍用液〕——液體配液——超濾〔中空纖維超濾器過濾〕——灌封——燈檢——成品1膜分別技術(shù)實施前后工藝流程比照圖工藝的設(shè)計理由品質(zhì)量、檔次，為早日實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化打下了堅實的根底。引起產(chǎn)品沉淀的幾個主要緣由是由于口服液中含有鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)與大分子。鞣質(zhì)是相對分子質(zhì)量為500—3000的水溶性多酚化合物，它能同生物堿、蛋白質(zhì)及藥物中的金屬離子作用生成沉淀。例如，它與蛋白質(zhì)分子、生物堿和多糖形成分子間氫鍵，生成不溶于水的沉淀物；鞣質(zhì)的酚羥基還會與大多數(shù)重金屬離子發(fā)生絡(luò)合反響，使高價金屬離子復(fù)原成低價態(tài)，并形成沉淀，使藥液渾濁。所以必需將口服液中所含的鞣質(zhì)去除。藝的補充申請，獲批準后將應(yīng)用到實際生產(chǎn)中。提取液經(jīng)過陶瓷膜過濾后轉(zhuǎn)到配液工序再經(jīng)中空纖維超濾器過濾藥液，使得中空纖維超濾器的各項性能達工藝是將陶瓷膜分別技術(shù)與中空纖維超濾膜分別技術(shù)有機的相結(jié)合，形成了階梯式過濾分別藥液，合理地運用兩種分別的優(yōu)點去除藥液中的非藥用等雜質(zhì)。工藝的優(yōu)越性殊榮，即可帶來中藥界的關(guān)注，為中國的國藥走出國門起到了跳板的作用。三、膜分別技術(shù)在提取工序的應(yīng)用應(yīng)用膜設(shè)備：陶瓷膜應(yīng)用的目的：改善中藥水提藥液中存在的“粗、大、黑”影響藥液質(zhì)量問題，削減乙醇的用量?！不蛲鈧?cè)〕流淌，小分子物質(zhì)〔或液體〕透過膜，大分子物質(zhì)〔或固體〕被膜截留，從而到達分別、濃縮和純化的目的。陶瓷膜過濾的效果：陶瓷膜分別技術(shù)可除去大量亞微粒、微粒及絮狀沉淀。陶瓷膜試驗過程：1〕方案中藥材—提取液—藥液離心—陶瓷膜過濾—濃縮—醇沉〔92%—65%〕——回收—制備〔031203〕〔92%—70%〕——回收—制備〔031204〕中藥材—提取液—藥液離心—陶瓷膜過濾—濃縮—醇沉〔85%—65%〕——回收—制備〔031202〕031203、031204、031202三批藥液組\c.組的方案試驗。過濾后藥液試驗質(zhì)量指標(biāo)結(jié)果如下表：工程批號性狀 相對密度PH值含量測定031203符合規(guī)定 1.123.511.70mg/ml031204符合規(guī)定 1.113.531.70mg/ml031202符合規(guī)定 1.133.491.71mg/ml表1 經(jīng)陶瓷膜過濾后的藥液制得倍用液的質(zhì)量指標(biāo)陶瓷膜中試過程1〕方案20400.2μm、0.5μm、0.8μm的陶瓷膜進展過濾，查找生產(chǎn)時所需用的最正確膜孔徑和過濾溫度等一些重要的參數(shù)值，以到達膜分別技術(shù)與生產(chǎn)工藝的結(jié)合的合理性。a.0.2μm20℃〔040401〕40℃〔040404〕b.0.5μm20℃〔040402〕40℃〔040405〕c.0.8μm20℃〔040403〕和40℃〔040406〕2〕0.2μm、0.5μ〔〕0.2μm 0.5μm 0.8μm20℃ 040401 － － 040402－－±040403－±±40℃ 040404 ± ＋ ＋＋040405±＋＋＋040406±＋＋＋表2 陶瓷膜過濾藥液的效果〔沉淀和掛壁〕比照表試驗結(jié)果：經(jīng)陶瓷膜過濾后的藥液在20℃時過濾效果比較穩(wěn)定，而且沉淀少，易搖散，無藥液掛壁現(xiàn)象；0.2μm0.5μm0.8μm陶瓷膜過濾的效果，但過濾藥液的速度相比照較慢一些。數(shù)據(jù)分析：A．過濾效果0.2μm＞0.5μm＞0.8μmB．過濾速度0.8μm＞0.5μm＞0.2μm應(yīng)用陶瓷膜對血府藥液試生產(chǎn)1〕通過小試以及中試的試驗確定試生產(chǎn)的大致方案〔藥液澄明度顯著改善〕——藥液濃縮——醇沉〔85%—65%〕——回收乙醇——制備〔倍用液〕2〕傳統(tǒng)的醇沉淀法與陶瓷膜分別法的工藝參數(shù)比照工程方法批號乙醇85%〔t〕乙醇95%〔t〕 消耗〔t〕 血府倍用液 生產(chǎn)周期d 蒸汽使用累計時間性狀相對密度 PH值 醇沉淀法 040505 10.2 5.4 5.1 合格 1.11 3.27 1.72 15 14h040506 10.1 5.2 5.0 合格 1.10 3.30 1.73 15 14h0405079.95.55.0合格1.113.291.721513.5h陶瓷膜分別法0406168.0—2.8合格1.123.941.9197.0h0406178.2—2.9合格1.123.852.1097.0h0406187.9—2.8合格1.123.841.7397.0h表3 原工藝與工藝的參數(shù)值比照表應(yīng)用兩組膜孔徑為0.2μm的陶瓷膜機組，對三批血府水提液040616、040617、040618進展三足離心預(yù)過濾處理，然后用陶瓷膜過濾。試生產(chǎn)結(jié)果：和醇沉法相比，中藥水提醇沉法是先以水為溶劑提取藥材有效成分，再用不同濃度的乙醇沉淀去除提取液中雜質(zhì)的方法。通常認為料液中含乙醇量到達50%—60%時，可去除淀粉等雜質(zhì)；當(dāng)含醇量達75%以上，除鞣質(zhì)、水溶性色素等少數(shù)無效成格外，其余大局部雜質(zhì)均可沉淀而去除。但實際生產(chǎn)中，中藥材體積大，假設(shè)用乙醇以外的有機溶劑提取，用量多，損耗大，本錢高，且有些有機溶劑沸點低，不利于安全生產(chǎn)。總的來說，醇沉法生產(chǎn)本錢高、周期長、安全性差、勞動強度大、生產(chǎn)環(huán)境差。提高了藥液有效成份的含量，使得產(chǎn)品的收率和品質(zhì)得到了顯著的提高，縮短了生產(chǎn)周期。此技術(shù)將取替生產(chǎn)工藝中乙醇的大量應(yīng)用，使乙醇的危急系數(shù)大大的降低，減輕后工序的運行壓力從而降低生產(chǎn)本錢，提高產(chǎn)品的市場競爭力氣。有利于企業(yè)的進展。附：通過試驗可節(jié)約乙醇用量的經(jīng)濟預(yù)算車間按每月平均生產(chǎn)18批“血府逐瘀倍用液”算，每生產(chǎn)1批可節(jié)約乙醇〔95%〕2.2噸，乙醇〔95%〕按市場現(xiàn)行售價每噸3800元計算，僅“血府逐瘀口服液”一個品種每年可節(jié)約資金計算如下：12個月×18批/月×2.2噸×3800元/噸＝180.576〔萬元〕加快資金的流轉(zhuǎn)，為公司帶來了巨大的經(jīng)濟效益。應(yīng)用陶瓷濾膜過程中存在的問題解決1〕陶瓷濾膜機組的清洗方法、清洗時間、清洗效果的評價問題還需進一步解決。果明顯，使膜的通量提高。2〕其他因素〔如人員的操作培訓(xùn)、管道閥門繁多簡潔、計算機的可控性等〕要求在線監(jiān)控人員對設(shè)備的壓力、液料的流量等每隔確定時間進展記錄，防止設(shè)備超負荷運行。提高員工的責(zé)任心，削減間接影響藥液分別的因素。四、膜分別技術(shù)在配液工序的應(yīng)用應(yīng)用膜設(shè)備：ZT/H型中空纖維超濾器應(yīng)用的目的：改善藥液澄明度，預(yù)防藥液沉淀及掛壁現(xiàn)象。中空纖維超濾過濾的原理：中空纖維超濾是一種以壓力為驅(qū)動力〔即壓力差來進展分別的膜技術(shù)。中空纖維超濾試驗過程：試驗背景由于復(fù)方中藥口服液配方中，藥材品種多，沉淀雜質(zhì)黑、粗、大，而且藥液黏度大，簡潔產(chǎn)生掛壁現(xiàn)象。血府逐瘀口服液是依據(jù)清代名醫(yī)王清任“血府逐瘀湯”研制開發(fā)的中藥復(fù)方口服液，其產(chǎn)品為蜜制劑，蜜含量到達40%以上，由于蜂蜜本身較粘稠，而且含有花粉、樹膠、糊精等大分子物質(zhì)，通過一般的過濾方法無法徹底去除雜質(zhì)，直接影響該產(chǎn)品的澄明度及產(chǎn)品的外在質(zhì)量。試驗經(jīng)過沖洗設(shè)備〔設(shè)備中帶有保護液，血府中間產(chǎn)品藥液〔031001~0310052桶/每批10m濾器壓力＜0.05MPa，中空纖維超濾裝置＜0.1Mpa2萬ml左右，損耗相比照較大。試驗結(jié)果中空纖維超濾過濾及清洗時間如下表：日期批號過濾時間時間狀況流量計指示設(shè)備清洗時間2023.10.150310018:05----8:105分鐘1800L/H33分鐘2023.10.150310029:11----9:143分鐘1900L/H30分鐘2023.10.1503100313:42----13:464分鐘2100L/H28分鐘2023.10.160310049:20---9:244分鐘1900L/H31分鐘2023.10.1603100513:51----13:543分鐘2023L/H29分鐘濾過濾前后性狀比照日期 批號 性狀過濾前 過濾后2023.10.15 031001 本品為棕褐色的粘稠液體；氣微，味甜、微苦 棕褐色的粘稠液體；氣微，味甜、微苦2023.10.15 031002 本品為棕褐色的粘稠液體；氣微，味甜、微苦 棕褐色的粘稠液體；氣微，味甜、微苦2023.10.15 031003 本品為棕褐色的粘稠液體；氣微，味甜、微苦 棕褐色的粘稠液體；氣微，味甜、微苦2023.10.16 031004 本品為棕褐色的粘稠液體；氣微，味甜、微苦 棕褐色的粘稠液體；氣微，味甜、微苦2023.10.16 031005 本品為棕褐色的粘稠液體；氣微，味甜、微苦 棕褐色的粘稠液體；氣微，味甜、微苦結(jié)論：目測、口嘗，符合要求。超濾過濾前后澄明度比照日期 批號 性狀過濾前 過濾后2023.10.15 031001 有明顯沉淀 略粘稠澄明無沉淀2023.10.15 031002 有明顯沉淀 略粘稠澄明無沉淀2023.10.15 031003 有明顯沉淀 略粘稠澄明無沉淀2023.10.16 031004 有明顯沉淀 略粘稠澄明無沉淀2023.10.16 031005 有明顯沉淀 略粘稠澄明無沉淀結(jié)論：在黑色背景、40W日光燈下目檢，過濾后藥液澄明度顯著提高。中空纖維超濾過濾前后各項質(zhì)量指標(biāo)比照日期 批號 PH值 相對密度 含量 微生物 鑒別過濾前 過濾后 過濾前 過濾后 過濾前 過濾后 過濾前 后 過濾前 過濾后2023.10.15格 合格031001合格3.893.901.1621.1591.901.88合格合2023.10.15格 合格031002合格3.933.921.1601.1581.881.86合格合2023.10.15格 合格031003合格3.953.971.1631.1621.811.78合格合2023.10.16格 合格031004合格3.963.961.1641.1621.831.82合格合2023.10.16格 合格031005合格3.903.911.1581.1561.981.96合格合結(jié)論：由檢測中心負責(zé)檢測結(jié)果數(shù)據(jù)應(yīng)符合成品內(nèi)控標(biāo)準：①PH3.8～4.5；1.15～1.17；1.70mg/ml；70個/ml，霉菌、酵母菌數(shù)≤30個/ml，大腸桿菌不得檢出；〔365nm〕下顯一樣的棕黃色熒光斑點；在與芍藥甙比照品色譜相應(yīng)的位置上，顯一樣的紫紅色斑點經(jīng)中空纖維超濾過濾后的藥液各項指標(biāo)均無明顯變化。試驗結(jié)果經(jīng)五批小試生產(chǎn)，證明承受中空纖維超濾裝置可以解決血府逐瘀口服液澄明度差及沉淀問題，而且各項檢可逐步放大生產(chǎn)。中空纖維超濾中試過程：試驗?zāi)康南措y問題，摸索膜清洗方法，提高膜的通量。試驗過程血府中間產(chǎn)品藥液〔批號：031006~03100750m，預(yù)過濾器壓力＜0.1MPa，中空纖維超濾裝置11ml左右，損耗相比照較大。3〕試驗結(jié)果濾過濾及清洗時間如下表：日期 批號 設(shè)備運行狀況過濾時間 流量計指示 設(shè)備清洗時間2023.10.25 031006 8:05----8:31 26分鐘 2100L/H 140分鐘2023.10.25 031007 13:31----13:45 14分鐘 2500L/H 120分鐘結(jié)論：經(jīng)現(xiàn)場記錄過濾時間及清洗時間，符合要求。濾過濾前后性狀比照日期 批號 性狀過濾前 過濾后2023.10.25 031006 本品為棕褐色的粘稠液體；氣微，味甜、微苦 棕褐色的粘稠液體；氣微，味甜、微苦2023.10.25 031007 本品為棕褐色的粘稠液體；氣微，味甜、微苦 棕褐色的粘稠液體；氣微，味甜、微苦結(jié)論：經(jīng)目測、口嘗，符合要求。纖維超濾過濾前后澄明度比照日期 批號 性狀過濾前 過濾后2023.10.25031006略粘稠澄明無沉淀2023.10.25031007略粘稠澄明無沉淀結(jié)論：在黑色背景、40W日光燈下目檢，過濾后藥液澄明度顯著提高。d.中空纖維超濾過濾前后各項質(zhì)量指標(biāo)比照日期 批號 PH值 相對密度 含量 微生物 鑒別過濾前 過濾后 過濾前 過濾后 過濾前 過濾后 過濾前 后 過濾前 過濾后2023.10.28格 合格031006合格3.943.941.1631.1611.891.88合格合2023.10.280310073.903.901.1601.1581.941.90合格合格 合格合格項指標(biāo)均無明顯變化。中空纖維超濾器試驗過程中存在的問題解決以下問題進展解決：更換保護液該試劑可產(chǎn)生蓄積中毒的特性，所以公司建議更換其它保護液以取代甲醛。經(jīng)公司與廠家技術(shù)人員商討改2NaOH溶液可起到同樣的保護作用。降低藥液殘留1萬5為此實行如下措施：0.15MPa。在不影響預(yù)過濾效果的同時，將預(yù)過濾裝置縮短50公分，削減了藥液的殘留。3)設(shè)備清洗問題試驗條件結(jié)果 小試 中試熱水30℃ 2‰NaOH 7‰NaOH 75%乙醇 熱水30℃ 2‰NaOH 7‰NaOH 75%乙醇用水量〔t〕 2 3 2 1 3 5 4 2流量〔L/H〕 2023 1900 2410 2400 2100 2023 2400 24007‰NaOH75%75%7‰NaOH溶液作為清洗劑較適宜。4〕設(shè)備微生物限度問題90個/ml110個/ml70個/ml，2‰NaOH溶液只有防腐作用，沒有殺菌作用，75%的乙醇本錢過高，用氧化性較強的殺菌劑影響中空纖維膜的壽命，與廠家技術(shù)人員經(jīng)過試驗最終確定用2‰的8.4消毒液起到了預(yù)定的效果，解決了細菌超標(biāo)問題。5〕探究最正確工藝參數(shù)用正交試驗探究最正確工藝條件L〔34，正交試驗結(jié)果分析，首先作因素位級表如下：因素位級表因素位級 膜孔徑A(?m) 過濾壓力B(MPa) 過濾溫度C〔?C〕 D〔‰〕10.10.1515?20720.20.220?25830.40.325?309因素試驗ABCD合格率%1111197.72122297.23133396.24212396.15223196.86231297.37313298.58321398.69332197.9Ⅰ1291.1292.3293.6292.4Ⅱ2290.2292.6291.2293Ⅲ3295291.4291.5290.9K197.097.497.997.5K296.797.597.197.7K398.397.197.297.0R4.81.22.42.1A3B2C1D2。我們又用趨勢圖作進一步分析如下：通過正交試驗及趨勢圖分析結(jié)果可以得出最正確組合為A3B2C1D2即：0.4?mB2：過濾壓力0.2MPaD2：NaOH8‰應(yīng)用中空纖維超濾膜對血府藥液試生產(chǎn)200ml202311月份至今未覺察質(zhì)量特別狀況，但各別批號產(chǎn)品存在清洗難和過濾速度慢問題，雖經(jīng)重復(fù)性穿插清洗但效果不抱負。血府配液工序原工藝與工藝流程比照流程如下：原工藝：煉蜜——調(diào)配——取上清液——篩絹過濾中空纖維超濾——貯罐總結(jié)削減了大量的非藥效沉淀物，提高了藥品的質(zhì)量穩(wěn)定性。ZT/H中空纖