慢性淋巴細胞白血病診療規(guī)范(2021年版)

慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤診療規(guī)范一、概述慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤是一種成熟B淋巴細胞克隆增殖性腫瘤，臨床表現(xiàn)外周血淋巴細胞增多、肝脾及淋巴結(jié)腫大，并累及淋巴系統(tǒng)以外其他器官，晚期可表現(xiàn)為骨髓衰竭慢性淋巴細胞白血（CL細胞淋巴（SL不同的是，CLL疾病主要集中在外周血中，而SLL疾病主要集中在淋巴結(jié)。CLL/SLL是西方最多見的白血病類型，占到全部白血病的25~35歐美人群中年發(fā)病率達到4~5/10萬男性多見，男女比例1.2~1.7群CLL/SLL的發(fā)病率明顯低于歐美。日本、韓國、臺灣的人口登記資料顯示的發(fā)病率大約是歐美的十分之一。CLL/SLL老年發(fā)病，歐美報告的中位發(fā)病年齡在70~75歲，而我國的中位發(fā)病年齡為65歲。二、診斷及鑒別診斷（一）臨床表現(xiàn)1、癥狀：早期可無癥狀，患者常因查體偶然發(fā)現(xiàn)血常規(guī)異常而被確診。部分患者可以因為偶然發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)無痛性腫大就診，頸部多見，有時候可以自行回退縮小，但很少完1全消失。晚期可出現(xiàn)疲乏、盜汗、食欲減退、低熱、體重減輕等癥狀?？梢杂蝎@得性免疫缺陷，患者可以反復(fù)感染；或發(fā)生免疫性疾病，如自身免疫性溶血性貧血、免疫性血小板減少、純紅細胞再生障礙性貧血等。蟲咬性皮炎多見。2、體征：1).淋巴結(jié)腫大可以有淺表淋巴結(jié)腫大頸部腋下多見、腹腔淋巴結(jié)腫大及縱隔淋巴結(jié)腫大?？梢园l(fā)生融合，成為大包塊。2).脾腫大常與淋巴結(jié)腫大同時存在以有因脾臟梗死造成的左上腹痛。3).肝臟腫大：可以存在。4).韋氏環(huán)腫脹可以見到口咽環(huán)縮窄可以因扁桃體腫大或者淋巴細胞浸潤在粘膜下造成增厚所致，可以引發(fā)睡眠呼吸暫停、吞咽困難等。5).皮膚損害可以有白血病皮膚浸潤需要病理診斷?？梢杂刑彀挴徏把苄运[等副腫瘤綜合征表現(xiàn)。6).其他器官累及終末期可發(fā)生Richter轉(zhuǎn)化，即轉(zhuǎn)化成大細胞淋巴瘤?？梢园l(fā)生急性髓系白血病、骨髓增生異常綜合征、皮膚癌、肺癌、胃腸道腫瘤及黑色素瘤等第二腫瘤。3、實驗室檢查：1)血細胞計數(shù)2CLL時B淋巴細胞≥5×109/L，并至少持續(xù)3個月。白血病細胞形態(tài)類似成熟的小淋巴細胞。偶見原始淋巴細胞、少量幼稚或不典型淋巴細胞。中性粒細胞比值降低，隨病情進展可出現(xiàn)血小板減少和（或）貧血。外周血涂片易見涂抹細胞。SLL時外周血淋巴計數(shù)正常或者輕度升高不超過×109/L。血細胞減少時需要進行免疫性血細胞減少及CLL進展相關(guān)骨髓衰竭鑒別?？梢娍谷饲虻鞍自囼炾栃?。生化和尿液檢查有溶血表現(xiàn)。2).骨髓和淋巴結(jié)檢查骨髓象有核細胞增生明顯或極度活躍，淋巴細胞≥40%，以成熟淋巴細胞為主；紅系、粒系及巨核系細胞減少；溶血時幼紅細胞可代償性增生。骨髓活檢，CLL細胞浸潤呈間質(zhì)型、結(jié)節(jié)型、混合型和彌漫型，其中混合型最常見、結(jié)節(jié)型少見，而彌漫型預(yù)后最差。CLL細胞對淋巴結(jié)的浸潤多呈彌漫性。3).免疫表型CLL的典型免疫表型為kappa或lambda限制性、CD5、CD23+CD19++尤其套細胞淋巴（MCL可以CD5為更好地鑒別可以增加CD43CD79b、CD81、CD200、CD10或ROR1協(xié)助診斷。經(jīng)典CLL表3型是CD43+,CD79b弱CD81CD200CD10而ROR1+需進行1、SOX11、LEF-1的免疫組化染色和（或）利用熒光原位雜交（FIS）檢測t（1；4與MCL相鑒別。4)細胞遺傳學應(yīng)用IL-2/CpG共孵育的G顯帶核型分析僅40%～50%的CLL患者伴染色體異常?？梢詸z出復(fù)雜核型異常。采用熒光原位雜（FISH技術(shù)可將檢出率提高至80初診患者需檢測1（1111q17p等染色體異常。染色體異常對于CLL的診斷、鑒別診斷、治療方案的選擇和預(yù)后具有重要意義單純13q-的L患者最常見，且預(yù)后較好。染色體正常和+12預(yù)后中等，而伴11q-或17p是17p者預(yù)后最差CLL疾病發(fā)展過程中可能出現(xiàn)新的遺傳學異常，對疾病進展、復(fù)發(fā)、耐藥的患者需再次進行細胞遺傳學評估。5)分子生物學50%～60%患者存在免疫球蛋白重鏈可變區(qū)基因(IGHV)體細胞突變。伴有IGHV突變的CLL細胞起源于后生發(fā)中心的記憶B細胞類患者進展較慢不伴IGHV突變的CLL細胞起源于前生發(fā)中心的原始B細胞，患者進展快、更容易對免疫化療反應(yīng)不佳，預(yù)后差。IGHV片段使用也具有預(yù)后意義。IGHV3-21應(yīng)用的患者不論IGHV突變狀態(tài)如何提示高危。4TP53突變與17p-常伴隨發(fā)生，但是也有二者單獨存在的情況。由于預(yù)后同樣不良，容易對治療耐藥，因此在新一線治療開始前需要同時進行FISH以及基因?qū)W檢查另外ATMNOTCH1BIR3SF3B1等基因突變在免疫化療治療下也提示預(yù)后不良。4.影像學檢查：CLL的臨床分期依賴淋巴結(jié)肝脾的觸診過B超、CT等進行淋巴結(jié)肝脾腫大的精確測量在療效評估中需要CT為基礎(chǔ)的靶病灶的精確測量正電子發(fā)射計算機斷層顯像PET/CT在可疑Richter轉(zhuǎn)化的患者進行可以為活檢病理診斷提供幫助。（二）診斷標準1血常規(guī)外周血單克隆B淋巴細胞絕對值≥L，至少3個月單克隆B淋巴細胞絕對值5×109/存在淋巴細胞浸潤骨髓所致的血細胞減少，也可診斷。2外周血白血病細胞形態(tài)呈正常成熟小淋巴細胞幼稚淋巴細胞<55。3疫表型淋巴細胞源于B系+CD19+CD23+表面免疫球蛋（sIg0CD22C79b弱表達。白血病細胞限制性表達Kappa或Lamda輕鏈（κ:λ>3:1或<0.3:1），或>25的B細胞sg不表達。（三）鑒別診斷51.病毒或細菌感染引起的反應(yīng)性淋巴細胞增多：淋巴細胞多克隆性增殖?？捎挟愋土馨图毎?.單克隆B細胞增多癥：無癥狀、體征的健康人外周血B淋巴細胞增多，但是計數(shù)<×109/L。3.幼淋細胞白血病：幼淋細胞增多，中至大淋巴細胞，胞漿量中等可見核仁計數(shù)≥55%M弱表達CD5通常陰性。4.套細胞淋巴瘤CD5CD20陽性CD20及SIg強表達，CD23陰性C0陰性FMC7陽性CD81陽性linD1或SOX11有助于鑒別。FISHt（11；14）陽性。5．其他淋巴細胞增殖性疾?。˙-LP）鑒別（表）。表37-8CLL與他D的鑒別診斷特特 CLL B-PLL特特特 特 特特特 特特 特特特特 特/特 特特特特 特特 特特特特 特特 特特特特 4特5 0特2CD5 ++ -/+C23 ++ -/+sg 特特 特特FMC7 -/+ ++CD79b 特特 特特CCNDl 特特 特特IH13q-0%特0特特特11q-20%特特+2 15% 特特

HCL MCL SZL L特/特 特 特 特特特/特特 特特 特特 特特特 特/特 特 特特特 特特 特特 特特特特 特 特 特特0 1特2 0特2 0特1特特 ++ + -特特 -/+ -/+ -/+特特 特特 特特 特特++ ++ ++ ++特 特特 特特 特特特特 特特 特特 特特特特特特特特特特特特特特特/特 特特 特 特特617p- 10% 50特 特t1特4特 特 特 特t1特8特 特 特 特7q-/3 特 特 特

特特 特特 特/特特特特 特 特特 特 特特特 特特 特：-或<10；+10％25％患性+25～5的+5％B-PLL:BL淋；SL；F瘤三、臨床評估:（一）臨床分期1、CLL：Binet分期和Rai分期Binet分期 Rai期分期

標準 期 標準AB

淋巴細多＜3域淋巴結(jié)組大*淋巴細多≥3域淋巴結(jié)組大*

0僅胞多I淋巴結(jié)腫大II或巴大C

血紅蛋白＜100g/L和/或血小板II＜10×1/L*** IV

血蛋白10g/L**?。?0×09L*注：值≥×09/L**一側(cè)或雙側(cè)頸、腋下、腹股溝淋巴結(jié)各為一個區(qū)域，肝、脾各為一個區(qū)域，共計5。*。2、SLL：AnnArbor分期分期 淋巴結(jié)累及 結(jié)外狀態(tài)早期I 淋組結(jié)I 結(jié)

犯根據(jù)淋巴結(jié)區(qū)域確定的I或I伴結(jié)的犯II期大包塊 同上I期標加上” 用期I 橫隔雙側(cè)淋巴結(jié)；橫隔上淋巴結(jié)不適用伴臟累及IV II期加上非相鄰的結(jié)外淋巴組不適用織累及7（二）慢性淋巴細胞白血病國際預(yù)后指數(shù)（CLL-IPI）參數(shù)3異常IHV基狀態(tài)Β2白

預(yù)素 分缺或突變 4突型 2>5gL 2床期 RaiI-IV或BetBC 1年齡 >65歲CLL-II分 危度分層1 危3危6危70 極危

15年生存率（）92746623四、治療（一）治療指征1進行性骨髓衰竭的證據(jù)（或小板進行性減少并且血紅蛋白低于100g/L于100×109/L2、巨脾（如左肋緣下＞6c腫大。3型淋巴結(jié)腫（如最長直徑＞10cm有癥狀的淋巴結(jié)腫大。4、初始淋巴細胞3×109/L，發(fā)生進行性淋巴細胞增多，如2個月內(nèi)增多5，或淋巴細胞倍增時間（LDT）＜6個月。當初始淋巴細胞＜3×109/L，憑LT作為治療指征。5淋巴細胞數(shù)＞20×109/L或存在白細胞瘀滯癥狀。6（AIHA8（ITP）對皮質(zhì)類固醇或其他標準治療反應(yīng)不佳。7（如皮膚腎臟肺臟、脊柱等），尤其對癥治療不能緩解時。8、至少存在下列一種疾病相關(guān)癥狀：（）在以前6個月內(nèi)無明顯原因的體重下降≥10%.（嚴重疲（如ECOG體能狀態(tài)≥不能進行常規(guī)活動）。（）無感染證據(jù)，體溫＞38.0℃，持續(xù)2周以上。（）無感染證據(jù)，夜間盜汗1個月以上。符合上述任何一項即可開始治療。不符合治療指征的患者每2-6個月隨訪隨訪內(nèi)容包括血常規(guī)脾、淋巴結(jié)腫大等。（二）治療前評估治療前必須對患者進行全面評估。需要治療的L患者必須進行以下項目的檢查：（包含CLL治療經(jīng)過與詳細合并癥以及當前治療用藥。（特別是淋巴結(jié)包括咽淋巴環(huán)和肝脾的大小。（）體能狀態(tài)：如ECOG評分。（）B癥狀：盜汗、發(fā)熱、體重減輕。（5血常規(guī)檢測包括白細胞計數(shù)及分類血小板計數(shù)、9血紅蛋白等。（6血清生化檢測包括肝腎功能電解質(zhì)乳酸脫氫酶、β-微球蛋白等。（骨髓活檢±涂片治療前療效評估及鑒別血細胞減少原因。（）HBsAg,抗HBsAb，HBeAg，抗HBeAb，抗HcAb，HBV-DNA檢測。（9頸部胸部腹部盆腔（懷疑大細胞轉(zhuǎn)化的情況下推薦進行PET/CT檢查，在高代謝攝取部位進行活檢并完善病理學檢查）。（1采用Bruton激酶抑制劑行超聲心動圖心電圖檢查。（1）育齡女性妊娠試驗。（1、FISH檢測del(11q)、+12del(13qdel(17p)染色體異?？梢赃M行t(11;14)FISH檢查。完善外周血TP53突變（有條件的情況下可以完善NOTCHSFB1BIRC3等檢查IGHV使用片段及突變檢查，以判斷預(yù)后和指導(dǎo)治療。特殊情況下檢測：免疫球蛋白定量；網(wǎng)織紅細胞計數(shù)和直接抗人球蛋白試驗；生育和精子庫相關(guān)問題的討論等。（二）一線治療選擇由于CLL/SLL仍是不可治愈的疾病，因此任何情況下首10先推薦患者進入臨床試驗。1、無del(17p)患者的治療推薦：（5歲且無嚴重伴隨疾（CIRS評分的患者：推薦：①氟達拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗RTX)（FCR）（尤其在IGHV突變型患者）；②BTK抑制劑±RT其他治療選擇還可以有+環(huán)磷酰胺；或者苯達莫斯汀單藥、氟達拉濱單藥、苯丁酸氮芥±RT。（2≥65歲或<65歲伴有嚴重伴隨疾（CIRS評分>）的患者：推薦：①BTK抑制劑；②苯達莫斯汀+RTX(BR)。其他治療選擇還可以有：劑量調(diào)整的氟達拉濱+環(huán)磷酰胺+；或者氟達拉濱+；或者苯丁酸氮芥+RX；或者苯達莫斯汀單藥、氟達拉濱單藥、苯丁酸氮芥單藥。（①BTK抑制劑單藥；②苯丁酸氮芥+RTX。其他治療選擇還可以有：RTX單藥；或者苯丁酸氮芥單藥。2、伴del(17p)患者:推薦：BTK抑制劑。其他治療選擇還可以有：大劑量甲潑尼龍(HDMP±RTX。（三）復(fù)發(fā)、難治患者的治療選擇推薦：①臨床試驗。②BTK抑制劑。③既往治療緩解時11間≥3年可以考慮重復(fù)原方案。其他治療選擇還可以根據(jù)患者一般狀況選擇一線治療中提及的任何方案。（四）造血干細胞移植不推薦自體造血干細胞移植。異基因造血干細胞移植是的治愈性手段，無移植禁忌的年輕患者，具備如下適應(yīng)征者可以考慮異基因造血干細胞移植≥2線治療包括1線BTK抑制劑或者Bcl-2抑制劑治療失敗患者；2）Richter綜合征患者。（五）組織學轉(zhuǎn)化彌漫大B細胞轉(zhuǎn)化的CLL患者，應(yīng)用IGHV測序鑒定細胞起源具有一致性的患者后差中位生存期大多不超過1年，治療建議參照侵襲性淋巴瘤的治療方案獲得R以上療效進行異基因造血干細胞移植根治。與CL不同起源的彌漫大B細胞淋巴瘤參照彌漫大B細胞淋巴瘤治療?；羝娼鹆馨土鲛D(zhuǎn)化的患者參照霍奇金淋巴瘤治療。（六）并發(fā)癥治療：1自身免疫性血細胞減少癥治療脈注射丙種球蛋白(I