下游加工過程概論課件

一、下游加工過程在生物技術(shù)中的地位下游加工過程是生物工程的一個組成部分。生物化工產(chǎn)品系通過微生物發(fā)酵過程、酶反應(yīng)過程或動植物細(xì)胞大量培養(yǎng)獲得，從上述發(fā)酵液、反應(yīng)液中分離、精制有關(guān)產(chǎn)品的過程稱為下游加工過程。一、下游加工過程在生物技術(shù)中的地位下游加工過程是生物工程的一1生物工程的最新進(jìn)展大多集中在基因工程方面，在生物反應(yīng)器和發(fā)酵技術(shù)方面也有不少進(jìn)展，而對下游加工過程，則沒有給予應(yīng)有的重視。下游加工過程的落后會阻礙生物技術(shù)的發(fā)展，特別是有其他生產(chǎn)方法與其相競爭時。在發(fā)酵產(chǎn)品的生產(chǎn)中，分離和精制過程占成本的很大部分。例如：傳統(tǒng)發(fā)酵，分離和精制占整個投資費用的60％，而對重DNA發(fā)酵、精制蛋白質(zhì)的費用可占整個生產(chǎn)費用的80－90％。而且還有繼續(xù)加劇的趨向。生物工程的最新進(jìn)展大多集中在基因工程方面，在生物反應(yīng)器和發(fā)酵2二、傳統(tǒng)生化產(chǎn)品和基因工程產(chǎn)品回收方法的比較1、傳統(tǒng)生化產(chǎn)品都為小分子(酶除外），理化性能已知，放大比較有根據(jù)，基因工程產(chǎn)品都是大分子，數(shù)據(jù)缺乏，放大多憑經(jīng)驗。2、基因工程產(chǎn)品多處于胞內(nèi)，提取前需細(xì)胞破碎。而且發(fā)酵液產(chǎn)物濃度也較稀，雜質(zhì)又多，加上大分子較不穩(wěn)定，故提取較困難，常需利用高分辨力的精制方法，如色層分離等。其他方面，兩者相似。二、傳統(tǒng)生化產(chǎn)品和基因工程產(chǎn)品回收方法的比較1、傳統(tǒng)生化產(chǎn)品3三、生物技術(shù)下游加工過程的特點

培養(yǎng)液是復(fù)雜的多相系統(tǒng)，含有細(xì)胞、代謝產(chǎn)物和末用完的培養(yǎng)基等。分散在其中的固體和膠狀物質(zhì)，具可壓縮性，其密度又和液體相近，加上粘度很大，屬非牛頓性液體，使從培養(yǎng)液中分離固體很困難。1、發(fā)酵液成分復(fù)雜三、生物技術(shù)下游加工過程的特點培養(yǎng)液是復(fù)42、培養(yǎng)液產(chǎn)物濃度低，但雜質(zhì)含量卻很高。

特別是利用基因工程方法產(chǎn)生的蛋白質(zhì)常常伴有大量性質(zhì)相近的雜質(zhì)。2、培養(yǎng)液產(chǎn)物濃度低，但雜質(zhì)含量卻很高。5例如在恒溫、恒壓下，將理想溶液分離為純物質(zhì)的最小能量為：從低濃度混合物中分離純組分，需較大的能量?？梢娝枘芰看致缘睾蜐舛鹊呢?fù)對數(shù)成比例。例如在恒溫、恒壓下，將理想溶液分離為純物質(zhì)的6

據(jù)統(tǒng)計，產(chǎn)品的售價大致和濃度的負(fù)對數(shù)成比例，這與從熱力學(xué)理論推結(jié)果一致。據(jù)統(tǒng)計，產(chǎn)品的售價大致和濃度的負(fù)對數(shù)成比例，7由于起始濃度低，雜質(zhì)多，成品要求純度高，因此常需多步操作。目前，基因工程產(chǎn)品收率達(dá)到30—40％就已是較好。減少提取步驟是相當(dāng)重要的。由于起始濃度低，雜質(zhì)多，成品要求純度高，因此8一些產(chǎn)物遇熱、極端PH、有機(jī)溶劑會引起失活或分解，特別是蛋白質(zhì)的生物活性與一些輔因子、金屬離子的存在和分子的空間構(gòu)型有關(guān)，一般認(rèn)為剪切力會影響空間構(gòu)型和使分子降解，對蛋白質(zhì)的活性影響很大，而最近的研究則表明和膜結(jié)合的蛋白質(zhì)對剪切力較敏感，而溶解的蛋白質(zhì)則受影響較小。3、欲提取的生物物質(zhì)通常很不穩(wěn)定。一些產(chǎn)物遇熱、極端PH、有機(jī)溶劑會引起失活9發(fā)酵或培養(yǎng)都是分批操作、生物變異性大，各批發(fā)酵液不盡相同，這就要求下游加工有一定的彈性，特別是對染菌的批號，也要能處理。發(fā)酵液的放罐時間、發(fā)酵過程中消沫劑的加入都對提取有影響。4、彈性要求大發(fā)酵或培養(yǎng)都是分批操作、生物變異性大，各批發(fā)酵10下游加工程應(yīng)遵循得四條原則：（1）、時間短（2）、溫度低（3）、PH適中（4）、勤清洗消毒下游加工程應(yīng)遵循得四條原則：（1）、時間短11

對基因工程產(chǎn)品，還應(yīng)注意生物安全問題，即要停止菌體擴(kuò)散，特別對前面幾步操作，一般要求在密封的環(huán)境下操作。對基因工程產(chǎn)品，還應(yīng)注意生物安全問題，即要停12四、生物技術(shù)下游加工過程的一般流程和單元操作（一）、一般工藝流程下游加工過程可分為4個階段：1)、發(fā)酵液的預(yù)處理和固液分離2)、初步純化(提取)3)、高度純化(精制)4)、成品加工。四、生物技術(shù)下游加工過程的一般流程和單元操作（一）、一般工13下游加工過程概論課件14（二）、發(fā)酵液的預(yù)處理和固液分離預(yù)處理目的：改變發(fā)酵液的性質(zhì)，以利于固液分離。

常用方法：

1、在活性物質(zhì)穩(wěn)定性的范圍內(nèi)，通過酸化、加熱、以降低發(fā)酵液的粘度。2、加入絮凝劑，使細(xì)胞或溶解的大分子聚結(jié)成較大的顆粒。（二）、發(fā)酵液的預(yù)處理和固液分離預(yù)處理目的：15傳統(tǒng)的板框壓濾機(jī)和鼓式真空過濾機(jī)在某些場合仍在使用，如對較粗大的真菌菌絲，但在很多場合會遇到困難。一解決方法：在鼓式真空過濾機(jī)轉(zhuǎn)鼓的表面預(yù)鋪一層2—10cm厚的助濾劑層，過濾時形成的濾餅不斷地用緩慢前進(jìn)的刮刀，連同極薄的一層助濾劑(百分之幾毫米)一起刮去。濾餅用作飼料時，此法不能采用。

傳統(tǒng)的板框壓濾機(jī)和鼓式真空過濾機(jī)在某些場合仍16

此外，離心分離也是常用的方法，較新的裝置是傾析式離心機(jī)，適用于含固量較多的發(fā)酵液。此外，離心分離也是常用的方法，較新的裝置是傾17（三）、細(xì)胞破碎和其碎片的分離

細(xì)胞破碎方法有機(jī)械、生物和化學(xué)等方法。大規(guī)模生產(chǎn)常用高壓勻漿器和球磨機(jī)。前者主要利用液相剪切力和與固定表面撞擊所產(chǎn)生的應(yīng)力；后者主要依靠研磨，兩者機(jī)理不同，可相互補(bǔ)充。細(xì)胞碎片的分離通常用離心分離的方法，但非常困難。一種新的辦法是利用兩水相萃取法，選擇適當(dāng)?shù)臈l件使細(xì)胞碎片集中分配在下相。（三）、細(xì)胞破碎和其碎片的分離細(xì)胞破碎方法有18（四）、初步純化(提取)目的：主要是濃縮，也有一些純化作用。方法：吸附法、離子交換法、沉淀法溶劑萃取法、兩水相萃取法、超臨界流體萃取、逆膠束萃取、超過濾（四）、初步純化(提取)目的：主要是濃縮，也有一些純化作用。19A、吸附法

應(yīng)用范圍：主要用于抗生素等小分子物質(zhì)。

原理：利用吸附劑與抗生素之間的分子引力而將抗生素吸附在吸附劑上。

吸附劑種類：活性炭、白土、氧化鋁、各種離子交換樹脂?；钚蕴繎?yīng)用最廣。

活性炭的缺點：吸附性能不穩(wěn)定，選擇性不高，可逆性差，不能連續(xù)操作，勞動強(qiáng)度大，影響環(huán)境衛(wèi)生。A、吸附法應(yīng)用范圍：主要用于抗生素等小20B、離子交換法主要用于小分子的提取，系利用離子交換樹脂和生物物質(zhì)之間的化學(xué)親和力，有選擇性地將生物物質(zhì)吸上去，然后以較少量的洗脫劑將它洗下來。生物物質(zhì)必須是極性化合物，即能形成離子。吸附和洗脫具有選擇作用，能達(dá)到濃縮和精制的目的。一般的離子交換樹脂的骨架具有憎水性，與蛋白質(zhì)的憎水部份有吸附作用，而使蛋白質(zhì)變性失活。以天然糖類為骨架的離子交換劑，由于其骨架具有親水性，可用求提取蛋白質(zhì)，例如以纖維素為骨架的離子交換劑。B、離子交換法主要用于小分子的提取，系利21C、沉淀法鹽析：最常用的鹽類是硫酸銨。加入有機(jī)溶劑：

調(diào)pH至等電點：此法沉淀能力不強(qiáng)，常同時加入有機(jī)溶劑，使沉淀完全。加入非離子型聚合物：如PEG，機(jī)理和有機(jī)溶劑相似。加入聚電解質(zhì)：如聚丙烯酸，機(jī)理和鹽析作用相似。廣泛用于蛋白質(zhì)提取。主要起濃縮作用。C、沉淀法鹽析：最常用的鹽類是硫酸銨。廣泛用于蛋白質(zhì)22

通常是加入一些無機(jī)、有機(jī)離子或分子，能和生物物質(zhì)形成不溶解的鹽或復(fù)合物，而沉淀在適宜的條件下，又很易分解。例如：四環(huán)類抗生素在堿性下能和鈣、鎂、鋇等重金屬離子或溴化十五烷吡啶形成沉淀，發(fā)酵單位越高，沉淀法越有利，因殘留在溶液中的濃度是一定的，故發(fā)酵單位越高、收率就越高。沉淀法也用于小分子物質(zhì)的提取中，但具有不同的機(jī)理。通常是加入一些無機(jī)、有機(jī)離子或分子，能和生物物質(zhì)形成23D、溶劑萃取法應(yīng)用范圍：一般用于抗生素等小分子生物物質(zhì)的提取?；驹恚嚎股匾圆煌幕瘜W(xué)狀態(tài)(游離態(tài)或成鹽)存在時，在水及與水不互溶的溶劑中有不同的溶解度。當(dāng)進(jìn)行轉(zhuǎn)移時，雜質(zhì)不能或較少地隨著轉(zhuǎn)移，因而能達(dá)到濃縮和提純的目的。有時，一次轉(zhuǎn)移并不能將雜質(zhì)充分除去，可采用二次萃取。舉例：青霉素在酸性下成游離酸狀態(tài)，在醋酸丁酯中溶解度大，能從水轉(zhuǎn)移到醋酸丁酯中：在中性下，成鹽狀態(tài)，在水中溶解度大，能從醋酸丁酯轉(zhuǎn)移到水中。D、溶劑萃取法應(yīng)用范圍：一般用于抗生素等小分子生物物質(zhì)的提24溶劑萃取法常遇到困難是分配系數(shù)較低，一種解決的方法是利用反應(yīng)萃取法，即利用一種溶劑(通常是有機(jī)磷化合物或脂肪胺)，能按一定化學(xué)計量關(guān)系與生物物質(zhì)形成特異性的溶劑化健或離子對復(fù)合物。溶劑萃取法常遇到困難是分配系數(shù)較低，一種解決25E兩水相萃取法適用范圍：僅適用于蛋白質(zhì)的提取，小分子物質(zhì)不適用。基本原理：由于聚合物分子的不相容性，兩種聚合物的水溶液（含鹽或不合鹽)可以分成兩相，蛋白質(zhì)分子可在兩相間進(jìn)行分配。舉例：聚乙二醇PEG與葡聚糖的水溶液。一種聚合物（如PEG）和一種鹽（如磷酸鹽）也能形成兩相。影響分配系數(shù)的因素：聚合物的種類和濃度、聚合物的分子量，離子的種類，離子強(qiáng)度，PH和溫度等，而且這些因素相互有影響。E兩水相萃取法適用范圍：僅適用于蛋白質(zhì)的提取，小分子物質(zhì)26F超臨界流體萃取臨界點：一般物質(zhì)，在常壓下平衡時，汽液兩相的物理性質(zhì)（如粘度、密度等）相差很顯著。在較高壓力下，這種差別逐漸縮小，當(dāng)達(dá)到其一溫度與壓力時，兩相差別消失，合并成一相，這時稱為臨界點，其溫度和壓力分別稱為臨界溫度和臨界壓力。超臨界流體：當(dāng)溫度和壓力略超過或靠近臨界點時，其性質(zhì)介于液體和氣體之間，稱為超臨界流體。F超臨界流體萃取臨界點：一般物質(zhì)，在常壓下平衡時，汽液27超臨界流體萃取原理：超臨界流體的密度和液體相近，粘度和氣體接近，溶質(zhì)在其中的擴(kuò)散速度可為液體的100倍，這是超臨界流體的萃取能力和速度，優(yōu)于一般溶劑的原因。而且流體的密度越大，萃取能力也越大，變化溫度和壓力可改變萃取能力，使對某物質(zhì)具有選擇性。

二氧化碳：常用作為萃取劑，因其臨界壓力較低，（31.1C，7.3Mpa）操作安全，無毒，適用于非極性物質(zhì)，對極性物質(zhì)萃取能力差，但可加入極性的輔助溶劑（夾帶劑entrainer)來補(bǔ)救。本法還具有節(jié)約能量等優(yōu)點，已開始應(yīng)用在食品工業(yè)和生物工程中。已用于咖啡脫咖啡因，啤酒花脫氣味等。超臨界流體萃取原理：超臨界流體的密度和液體相近28逆膠束萃取目前還處于實驗室研究階段，但有希望用于大規(guī)模蛋白質(zhì)提取中。

原理：逆膠束可以看作是50一100nm的水溶液微滴依靠表面活性劑分散在非極性溶劑中。在逆膠束中，蛋白質(zhì)處于水溶液的環(huán)境中，因而不會失活，如水溶液中含有幾種蛋白質(zhì)時，則可調(diào)節(jié)系統(tǒng)的條件，使一些蛋白質(zhì)溶于逆膠束中，而其他蛋白質(zhì)則不能。G逆膠束萃取

reversedmicelleextraction逆膠束萃取目前還處于實驗室研究階段，但有希望29下游加工過程概論課件30原理：超濾法是利用一定截斷分子量的超濾膜進(jìn)行溶質(zhì)的分離或濃縮。小于截斷值的分子能通過膜，而大于截斷值的分子不能通過膜，因而達(dá)到分離。應(yīng)用范圍：適用于超濾的物質(zhì)，分子量在500一1000000之間，或分子大小近似地在(1一l0nm)之間。在小分子物質(zhì)的提取中，超濾主要用于去除大分子雜質(zhì)。在大分子物質(zhì)的提取中，超濾主要用于脫鹽、濃縮。主要缺點：濃差極化和膜的污染，膜的壽命較短和通量低，很難用于處理量大的工業(yè)中。但這些缺點正在克服，有很好的發(fā)展前景。H、超濾法原理：超濾法是利用一定截斷分子量的超濾膜進(jìn)行溶質(zhì)的分離31（五）、高度純化(精制)經(jīng)初步純化后，體積大大縮小，但純度提高不多，需要進(jìn)一步精制。精制的方法很多，初步純化中的某些操作，如沉淀、超濾等也可應(yīng)用于精制中。大分子(蛋白質(zhì))和小分子物質(zhì)的精制方法有類似之處，但側(cè)重點有所不同，大分子物質(zhì)的精制依賴于色層分離，而小分子物質(zhì)的精制常常利用結(jié)晶操作。（五）、高度純化(精制)經(jīng)初步純化后，體積大32

色層分離是一種高效的分離技術(shù)，過去僅用于實驗室中，最近10年來規(guī)模逐漸擴(kuò)大而應(yīng)用于工業(yè)上。

原理：操作是在柱中進(jìn)行，包含兩個相——固定相和移動相，物質(zhì)在兩相間分配情況不同，在柱中的運動速度也不同而獲得分離。A色層分離色層分離是一種高效的分離技術(shù)，過去僅用于實驗室33色層分離的類型色層分離的類型34結(jié)晶的先決條件是溶液達(dá)到過飽和。方法：加入某些物質(zhì)，使溶解平衡發(fā)生改變，例如調(diào)pH；

將溶液冷卻或?qū)⑷軇┱舭l(fā)：正確控制溫度、溶劑的加入量和加料速度可以控制晶體的生長，以有利于結(jié)晶的選擇性和利用分離。

適用范圍：主要用于低分子量物質(zhì)的純化。

舉例：例如抗生素。青霉素G系用醋酸丁酯從發(fā)酵液中萃取出來，然后加入醋酸鉀的酒精溶液以產(chǎn)生沉淀。檸檬酸在工業(yè)上用冷卻的方法進(jìn)行結(jié)晶。B結(jié)晶結(jié)晶的先決條件是溶液達(dá)到過飽和。方法：B結(jié)35（六）、成品加工

根據(jù)產(chǎn)品應(yīng)用時的要求，一般經(jīng)提取和精制后，最后還需要一些加工步驟。例如濃縮、無菌過濾和去熱原、干燥、加入穩(wěn)定刑等。如果最后要求的是結(jié)晶性產(chǎn)品，則濃縮、無菌過濾和去熱原等步驟系放在結(jié)晶之前，但干燥常常是最后一道工序。（六）、成品加工根據(jù)產(chǎn)品應(yīng)用時的要求，一般經(jīng)36A、濃縮濃縮可以采用升膜或降膜式的薄膜蒸發(fā)(停留時間為lmin左右)。對熱敏性物質(zhì)可采用離心薄膜蒸發(fā)器(停留時間為1一l0s)，而且可處理粘度較大的物料。最近發(fā)展起來的膜技術(shù)，也可應(yīng)用于濃縮，對大分子溶液的濃縮可以用超濾膜，對小分子溶液的濃縮可用反滲透膜。應(yīng)用膜技術(shù)的優(yōu)點是能耗低，成本較低。A、濃縮濃縮可以采用升膜或降膜式的薄膜蒸37

熱原：是脂多糖類物質(zhì)，從細(xì)菌的細(xì)胞壁產(chǎn)生，注入體內(nèi)會使體溫升高。

傳統(tǒng)去熱原方法：蒸餾或石棉板過濾，但前者只能用于產(chǎn)品能蒸發(fā)或冷凝的場合，后者對勞動保護(hù)和產(chǎn)品質(zhì)量都有一定問題。當(dāng)產(chǎn)品分子量在1000以下，用截斷分子量為10000的超濾膜除去熱原是很有效的，同時也達(dá)到了無菌要求。B、無菌過濾和去熱原熱原：是脂多糖類物質(zhì)，從細(xì)菌的細(xì)胞壁產(chǎn)生，注38C、干燥真空干燥：效率不高，需要時間較長。紅外線干燥：雖然裝置簡單，但溫度較高。氣流干燥和沸騰干燥：效率較高，但物料所處溫度也較高。噴霧干燥：雖然溫度也較高，但干燥速度快，干燥時間一般只需幾秒鐘，在干燥器中停留時間小于1分鐘。冷冰干燥：溫度低，不會使物料失活，最安全，但處理量小，操作時間較長(一般不會低于8h)，且裝置復(fù)雜、費用昂貴。C、干燥真空干燥：效率不高，需要時間較長。39五、生物技術(shù)下游加工過程的發(fā)展趨向(1)、基礎(chǔ)理論研究①、研究非理想溶液中溶質(zhì)與添加物料之間的選擇性反應(yīng)機(jī)理．以及系統(tǒng)外各物理因子對選擇性的影響效應(yīng)，從而研制高選擇性的分離劑，改善對溶質(zhì)的選擇性。五、生物技術(shù)下游加工過程的發(fā)展趨向(1)、基礎(chǔ)理論研究40②、研究界面區(qū)的結(jié)構(gòu)、控制界面現(xiàn)象和探求界面現(xiàn)象對傳質(zhì)機(jī)理的影響，從而指導(dǎo)改善具體單元操作及過程速度，如改善萃取或膜分離操作和結(jié)晶速度等。作為生化分離工程設(shè)計基礎(chǔ)的熱力學(xué)和動力學(xué)等基礎(chǔ)理論幾乎還是空白，常常依靠中試加以解決，所以必須加大力度展開這方面的研究。②、研究界面區(qū)的結(jié)構(gòu)、控制界面現(xiàn)象和探求界面41③、下游加工過程數(shù)學(xué)模型的建立。在化學(xué)工業(yè)中，數(shù)學(xué)模擬技術(shù)的使用已有多年的歷史，但是在生化分離工程上，還剛剛開始，需要發(fā)展和完善，獲得合適的過程模擬軟件，以對下游加工過程進(jìn)行分析、設(shè)計和技術(shù)經(jīng)濟(jì)評估等。③、下游加工過程數(shù)學(xué)模型的建立。42(2)、完善、研究、開發(fā)新型和經(jīng)濟(jì)高效的下游加工技術(shù)①、正確對待“新”、“老”分離技術(shù)，努力推進(jìn)多種分離、純化技術(shù)的結(jié)合。生物技術(shù)產(chǎn)品的下游加工過程，既包括了歷時已100多年的若干傳統(tǒng)的化工單元操作，如精餾、干燥、吸收等，也包括了諸如膜分離、親和反應(yīng)等新的單元操作，其中已得到工業(yè)應(yīng)用的單元操作，大體上可用圖1．3來說明。(2)、完善、研究、開發(fā)新型和經(jīng)濟(jì)高效的下游加工技術(shù)43由圖1．3可以看出各種單元操作目前的“技術(shù)成熟度”(橫坐標(biāo))與“工業(yè)應(yīng)用度“(縱坐標(biāo))之間的近似關(guān)系。由圖1．3可以看出各種單元操作目前的“技術(shù)成44要積極推廣應(yīng)用新技術(shù)：1、膜技術(shù)的推廣使用2、親和技術(shù)的推廣使用3、優(yōu)質(zhì)層析介質(zhì)的研究要積極推廣應(yīng)用新技術(shù)：1、膜技術(shù)的推廣使用45當(dāng)前下游加工過程發(fā)展的一個主要傾向是:多種分離、純化技術(shù)相結(jié)合.也包括新、老技術(shù)的相互交叉、滲透與融合．形成所謂融合技術(shù)(子代技術(shù)).當(dāng)前下游加工過程發(fā)展的一個主要傾向是:多種分46例如：

萃取與離子交換相結(jié)合，形成了溶劑浸漬樹脂和萃淋樹脂分離技術(shù)；

例如：47又如:膜分離與親和配基相結(jié)合，形成了親和膜分離過程離心分離與膜分離過程相結(jié)合，形成了膜離心分離過程.又如:48這類技術(shù)具有選擇性好、分離效率高、下游加工過程步驟簡化、能耗低、加工過程水平高等優(yōu)點，是今后的主要發(fā)展方向，近年來研究較多、并且有較大實用價值的過程。這類技術(shù)具有選擇性好、分離效率高、下游加工49②、生物技術(shù)下游工程與上游工程相結(jié)合。生物工程作為一個整體，上、中、下游要互相配合。上游方面要注意為下游提取方便創(chuàng)造條件。②、生物技術(shù)下游工程與上游工程相結(jié)合。50例如：將胞內(nèi)產(chǎn)物變?yōu)榘猱a(chǎn)物；在細(xì)胞中高水平的表達(dá)形成細(xì)胞內(nèi)的包涵體，在細(xì)胞破碎后，在低離心力下即能沉降；利用基因工程方法，使尿抑胃素上接上幾個精氨酸殘基，使其堿性增強(qiáng)，易為陽離子交換劑所吸附等。例如：51發(fā)酵與分離耦合過程的研究是研究熱點之一。早在20世紀(jì)70年代，就開始用于乙醇的發(fā)酵過程中，取得了滿意效果，近年來逐步用于好氧發(fā)酵。

優(yōu)點：

可以解除終產(chǎn)物的反饋抑制效應(yīng)，提高轉(zhuǎn)化率，同時可簡化產(chǎn)物提取過程，縮短生產(chǎn)周期，增加產(chǎn)率，收到一舉數(shù)得的