作用于心血管系統(tǒng)的藥物-抗心律失常藥

教學(xué)單元十九抗心率失常藥

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正常的心率正常心律起源于竇房結(jié)，頻率60次～100次/min（成人），規(guī)則。竇房結(jié)沖動經(jīng)正常房室傳導(dǎo)系統(tǒng)順序激動心房和心室。心律正常時心臟協(xié)調(diào)而有規(guī)律收縮、舒張，順利完成泵血功能3心律失常（arrhythmia）

心肌電活動異常，心律失常心臟泵血功能發(fā)生障礙影響全身器官供血藥物治療非藥物治療：起搏器、電復(fù)律、導(dǎo)管消融、手術(shù)Atrial（房性）arrhythmiaVentricularArrhythmia是指心動節(jié)律和頻率的異常。4心律失常的分類

沖動發(fā)生異常沖動傳導(dǎo)異常沖動發(fā)生與傳導(dǎo)聯(lián)合異?？焖傩詀rrhythmia

緩慢性arrhythmia

致命性arrhythmia

潛在致命性arrhythmia

良性arrhythmia按發(fā)生原理按心率的快慢按循環(huán)障礙嚴(yán)重程度和預(yù)后：5心律失常緩慢型竇性心動過緩——阿托品房室傳導(dǎo)阻滯——異丙腎上腺素治療室上性（上-心房）—房性早搏、房

顫、房撲、陣發(fā)性室上性室性（下-心室）—室性早搏、二

聯(lián)律、三聯(lián)律、室性

心動過速、室性顫動快速型心律失常的分類抗心律失常藥

正常心肌電生理異常心肌電生理抗心律失常藥分類4

抗心律失常藥作用原理

抗心律失常藥不良反應(yīng)57

心臟細(xì)胞動作電位活動的整體協(xié)調(diào)平衡維持心臟正常功能心臟正常的電活動動作電位心臟細(xì)胞的跨膜電流正常心肌電生理正常心肌電生理9快反應(yīng)細(xì)胞自律細(xì)胞離子通道的門控特性鈉離子內(nèi)流鉀離子外流鉀離子外流和鈣離子內(nèi)流鉀離子外流-90mV正常心肌電生理正常心肌電生理－90mv－60mv01234Na+Ca2+K+K+ERPAPD正常心肌電生理11心肌細(xì)胞膜電位

快反應(yīng)心肌細(xì)胞膜電位心房肌細(xì)胞、心室肌細(xì)胞、希-普細(xì)胞

0相除極由鈉離子內(nèi)流介導(dǎo)，除極速度快

慢反應(yīng)心肌細(xì)胞膜電位竇房結(jié)、房室結(jié)細(xì)胞

0相除極由鈣離子內(nèi)流介導(dǎo)，除極速度慢、振幅小正常心肌電生理心肌快慢反應(yīng)電活動

快反應(yīng)細(xì)胞膜電位大(絕對值)，去極速率快，振幅大,傳導(dǎo)速度快。

慢反應(yīng)細(xì)胞膜電位小(絕對值)，去極速率慢，振幅小,傳導(dǎo)速度慢?？旆磻?yīng)電活動慢反應(yīng)電活動正常心肌電生理自律細(xì)胞在無外來刺激的前提下，具有自動發(fā)生興奮的特性。自律性（autorhythmicity）自律性形成的機(jī)制舒張期自發(fā)性去極化形成的機(jī)制正常心肌電生理－90mv－60mv4－80mv膜電位減小正常閾電位4相除極快反應(yīng)自律細(xì)胞舒張期自發(fā)性去極化是Na+內(nèi)流大于K+外流所形成。慢反應(yīng)自律細(xì)胞舒張期自發(fā)性去極化是Ca2+內(nèi)流大于K+外流所形成。

凡能在快反應(yīng)細(xì)胞第4相抑制Na+內(nèi)流、促進(jìn)K+外流，或在慢反應(yīng)細(xì)胞抑制Ca2+內(nèi)流的藥物，均能減慢舒張期自發(fā)性去極化速度，自律性降低。正常心肌電生理正常心肌電生理影響心肌傳導(dǎo)速度的因素傳導(dǎo)性指心肌細(xì)胞具有傳導(dǎo)興奮的特性。①心肌細(xì)胞組織結(jié)構(gòu)，細(xì)胞直徑大傳導(dǎo)速度慢，反之則快；②動作電位0相上升速率與幅度，速率越快、幅度越大則傳導(dǎo)速度越快；③鄰近未興奮部位膜的興奮性。17膜反應(yīng)性和傳導(dǎo)速度

膜反應(yīng)性：指膜電位水平與其所激發(fā)的0相最大上升速率（Vmax）之間的關(guān)系(P105)。膜反應(yīng)性是決定傳導(dǎo)速度的重要因素，成正比。膜反應(yīng)性藥物使膜電位絕對值降低快反應(yīng)細(xì)胞膜反應(yīng)性降低傳導(dǎo)速度↓18（Effectiverefractoryperiod,ERP）從動作電位0相除極到心肌細(xì)胞接受刺激能夠再次產(chǎn)生可擴(kuò)布的動作電位的時間，稱為ERP。約為除極開始到膜電位恢復(fù)到-60~-50mV之間的這一段時間。APD有效不應(yīng)期正常心肌電生理19ERP反映鈉通道復(fù)活所需的最短時間ERP長短與動作電位時程（APD）相對應(yīng)ERP值大（適當(dāng)延長），不易發(fā)生快速型心律失常

ERP絕對延長

ERP相對延長正常心肌電生理ABC抗心律失常藥正常心肌電生理異常心肌電生理抗心律失常藥分類4

抗心律失常藥作用原理

抗心律失常藥不良反應(yīng)5異常心肌電生理

心律失常可由沖動形成障礙和沖動傳導(dǎo)障礙或二者兼有所引起。（一）沖動形成異常

1．自律性增高

2．后除極與觸發(fā)活動自律性增高形成心律失常的主要機(jī)制之一，當(dāng)自律性細(xì)胞舒張期自發(fā)除極速率增快，或最大舒張電位減小，或閾電位水平增高時下移，均可致自律性增高，沖動形成增多，發(fā)生快速型心律失常。異常心肌電生理后除極與觸發(fā)活動后除極是在一個APD中繼0相除極后又發(fā)生的一種除極，其振幅較小，頻率較快，是振蕩性波動，膜電位不穩(wěn)定，易產(chǎn)生異常沖動發(fā)放，導(dǎo)致觸發(fā)活動。23

多種因素（交感神經(jīng)活性增高、低血鉀、心肌細(xì)胞受到牽張刺激、心肌細(xì)胞缺血缺氧、藥物中毒等）

異常沖動形成↑心律失?！惓Ｐ募‰娚碜月尚栽龈?4（afterdepolarization):

某些情況下，心肌細(xì)胞在一個動作電位后產(chǎn)生的提前的除極化。后除極的擴(kuò)布會觸發(fā)異常節(jié)律，發(fā)生心律失常。

-早后除極（earlyafterdepolarizationEAD):

發(fā)生在2或3相，APD過度延長易于發(fā)生。滯后除極(delayedafterdepolarizationDAD):

細(xì)胞內(nèi)鈣超載時發(fā)生在動作電位完全或接近完全復(fù)極時的一種短暫振蕩性除極。胞內(nèi)Ca2+過多誘發(fā)短暫Na+內(nèi)流引起。異常心肌電生理后除極早后除極早后除極（earlyafterdepolarizationEAD):APD過度延長時易發(fā)生，如過度延長APD藥物、胞外低鉀等存在誘發(fā)早后除極危險以尖端扭轉(zhuǎn)型心動過速常見平臺期延長異常心肌電生理遲后除極觸發(fā)活動鈣超載滯后除極滯后除極(delayedafterdepolarizationDAD):

是細(xì)胞內(nèi)鈣超載時，發(fā)生在動作電位完全或接近完全復(fù)極時的一種短暫的震蕩性除極誘發(fā)因素：強(qiáng)心苷中毒、細(xì)胞外高鈣、心肌缺血等激活鈉鈣交換電流異常心肌電生理（二）沖動傳導(dǎo)異常

1．單純性傳導(dǎo)障礙包括傳導(dǎo)減慢、傳導(dǎo)阻滯、單向傳導(dǎo)阻滯等。

2．折返是指沖動沿傳導(dǎo)通路折返回原處并反復(fù)運(yùn)行的現(xiàn)象，是快速性心律失常最常見的發(fā)生機(jī)制。

單次折返形成一次期前收縮，連續(xù)多次折返則引起陣發(fā)性心動過速，甚至撲動或纖顫。異常心肌電生理28

折返現(xiàn)象單向傳導(dǎo)阻滯蒲氏纖維心室肌BA室性早搏的反復(fù)機(jī)制異常心肌電生理

折返激動可發(fā)生在心臟的任何部位單個折返—早搏；連續(xù)折返—心動過速、撲動；多個微型折返—顫動。凡能消除單向傳導(dǎo)阻滯（改善傳導(dǎo)）或使其變?yōu)殡p向傳導(dǎo)阻滯（加強(qiáng)傳導(dǎo)抑制）以及延長ERP的藥物均可消除折返，具有抗心律失常作用。異常心肌電生理抗心律失常藥正常心肌電生理異常心肌電生理抗心律失常藥分類4

抗心律失常藥作用原理

抗心律失常藥不良反應(yīng)51．抑制異常沖動形成（1）降低自律性（2）減少后除極與觸發(fā)活動2．改變膜反應(yīng)性3．延長不應(yīng)期（1）絕對延長ERP（2）相對延長ERP（3）提高鄰近心肌細(xì)胞ERP的均一性抗心律失常藥作用原理32（1）降低自律性：上移閾電位延長動作電位時程增加/下移最大舒張電位

減慢４相自動除極速度------藥物效應(yīng)33（2）減少后除極鈉通道或鈣通道阻滯藥可減少滯后除極發(fā)生早后除極減少滯后除極減少早后除極縮短APD可減少早后除極的發(fā)生滯后除極34（3）消除折返改變傳導(dǎo)性1）降低膜反應(yīng)性而減慢傳導(dǎo)，變單向傳導(dǎo)阻滯為雙向傳導(dǎo)阻滯終止折返激動延長ＥＲＰ折返形成加快傳導(dǎo)，消除折返減慢傳導(dǎo)，消除折返2）增強(qiáng)膜反應(yīng)性而加快傳導(dǎo)，消除單向傳導(dǎo)阻滯35

延長APD、ERP，而以延長ERP更為顯著——絕對延長ERP；縮短APD、ERP，而以縮短APD更為顯著——相對延長ERP；使相臨細(xì)胞不均一的ERP趨向均一化。延長ＥＲＰ，終止及防止折返的發(fā)生，影響ＥＲＰ的三種情況如下：延長ＥＲＰ而減少折返抗心律失常藥正常心肌電生理異常心肌電生理

抗心律失常藥分類4

抗心律失常藥作用原理

抗心律失常藥不良反應(yīng)5按VaughaWilliams分類

阻滯Ca2+內(nèi)流，抑制竇房結(jié)、房室結(jié)Ca2+內(nèi)流，使自律性降低，傳導(dǎo)速度減慢維拉帕米，地爾硫?鈣通道阻滯劑Ⅳ阻滯Na+、Ca2+內(nèi)流、抑制K+外流，延長APD及ERP，降低自律性，減慢傳導(dǎo)。胺碘酮，索他洛爾鉀通道阻滯劑Ⅲ拮抗β1受體，抑制交感神經(jīng)活性普萘洛爾β受體阻斷劑Ⅱ明顯阻滯鈉通道，明顯減慢傳導(dǎo)氟卡尼普魯帕酮ⅠC輕度阻滯鈉通道，縮短復(fù)極化，提高顫動閾值妥卡尼，美西律利多卡因ⅠB適度阻滯鈉通道，與心肌細(xì)胞膜上的鈉通道蛋白相結(jié)合，阻止鈉內(nèi)流，又稱為膜穩(wěn)定劑奎尼丁，普魯卡因胺，丙吡胺ⅠA鈉通道阻滯劑Ⅰ

作用機(jī)制

藥物名稱

類型抗心律失常藥分類Ⅰ類奎尼丁利多卡因普羅帕酮Ⅱ類β受體阻斷藥Ⅳ類Ca2+通道阻斷藥Ⅲ類胺碘酮－90mv－60mv01234Na+Ca2+K+抗心律失常藥分類奎寧（quinine）

是從金雞納樹皮中提取的生物堿，因不良反應(yīng)較多，已不作首選藥用。奎尼丁妥卡尼利多卡因奎寧典型藥物化學(xué)名：4-氨基-N-[2-（二乙氨基）乙基]苯甲酰胺，又名奴佛卡因胺。性狀：本品為白色結(jié)晶性粉末，難溶于水，溶于乙醇。普魯卡因胺Procainamide穩(wěn)定性：本品結(jié)構(gòu)中的酰胺鍵，在強(qiáng)酸、強(qiáng)堿性溶液中或長期放置后會水解，但較普魯卡因穩(wěn)定。本品含有芳伯氨基，儲藏期間易氧化變色，在配制注射劑時可加入亞硫酸氫鈉作為抗氧劑普魯卡因胺

鑒別：本品可發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng)，可用于鑒別。作用：本品屬于ⅠA類抗心律失常藥，抑制Na＋內(nèi)流，減慢傳導(dǎo)。適用于陣發(fā)性心動過速、早搏、房顫和心房撲動。普魯卡因胺

課堂活動

普魯卡因胺是麻醉藥普魯卡因結(jié)構(gòu)改造的衍生物，以電子等排體酰胺代替酯結(jié)構(gòu)而得，根據(jù)兩者結(jié)構(gòu)比較哪一個穩(wěn)定性高？為什么？

普魯卡因胺比普魯卡因穩(wěn)定，因為普魯卡因胺結(jié)構(gòu)中的酰胺鍵比普魯卡因結(jié)構(gòu)中的酯鍵水解速度慢，穩(wěn)定性高。

又名慢心律、脈律定。性狀：本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末。在水或乙醇中易溶，幾乎不溶于乙醚。鹽酸美西律鑒別：本品具伯胺結(jié)構(gòu)，水溶液加碘試液生成紅棕色復(fù)鹽沉淀。作用：本品具有抑制心肌傳導(dǎo)作用，還有抗驚厥和局部麻醉作用，臨床主要用于急、慢性室性心律失常。鹽酸美西律利多卡因鹽酸普羅帕酮常用抗心律失常藥鹽酸胺碘酮維拉帕米常用抗心律失常藥奎尼丁

為廣譜抗心律失常藥，可用于房性、室性及房室結(jié)性心律失常。因不良反應(yīng)大，不作首選。普魯卡因胺

主要用于治療室性心律失常，如室性早搏、室性心動過速，對房性心律失常也有效，因不良反應(yīng)較大，不作首選。常用抗心律失常藥普魯卡因胺是麻醉藥普魯卡因結(jié)構(gòu)改造的衍生物，以電子等排體酰胺代替酯結(jié)構(gòu)，因其結(jié)構(gòu)中的酰胺鍵比普魯卡因結(jié)構(gòu)中的酯鍵水解速度慢，所以穩(wěn)定性高。其分子結(jié)構(gòu)中具有芳伯氨基，容易氧化變色。儲藏期間易氧化變色，在配制注射劑時可加入亞硫酸氫鈉作為抗氧劑。苯妥英鈉（sodiumphenytoin）為治療強(qiáng)心苷中毒所致的快速型心律失常的首選藥，對其他原因的室性心律失常有效，但不及利多卡因。利多卡因（lidocaine）室性心律失常的首選藥，對急性心肌梗死并發(fā)的室性心律失常療效尤為顯著。常用抗心律失常藥普萘洛爾（propranlol）是治療交感神經(jīng)興奮所致的竇性心動過速的首選藥，對其他原因所致的室性、室上性心律失常也有效，對伴有心絞痛或高血壓者更為適宜。維拉帕米（erapamil）為治療陣發(fā)性室上性心動過速首選藥，對心房顫動和撲動也有效。常用抗心律失常藥抗心律失常藥正常心肌電生理異常心肌電生理抗心律失常藥分類4

抗心律失常藥作用原理

抗心律失常藥不良反應(yīng)5

胃腸道反應(yīng)心血管系統(tǒng)反應(yīng)不良反應(yīng)

過敏反應(yīng)

金雞鈉反應(yīng)奎尼丁暈厥特殊反應(yīng)紅斑狼瘡綜合征肺纖維化甲狀腺功能紊亂角膜微粒沉淀抗心律失常藥不良反應(yīng)1.胃腸道反應(yīng)奎尼丁、普魯卡因胺、普羅帕酮和苯妥英鈉口服可出現(xiàn)惡心、嘔吐等反應(yīng)，應(yīng)在飯后服藥。2.心血管系統(tǒng)反應(yīng)

抗心律失常藥對心血管系統(tǒng)均有一定程度的抑制作用，用量過大或靜脈注射速度過快，可因抑制心臟、舒張血管而引起低血壓。對心臟抑制過強(qiáng)時，可出現(xiàn)心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯甚至心臟停搏。

抗心律失常藥不良反應(yīng)3.過敏反應(yīng)奎尼丁、普魯卡因胺、利多卡因可出現(xiàn)過敏反應(yīng)，但表現(xiàn)各不相同。

奎尼丁表現(xiàn)為皮疹、紫癜和呼吸困難；

普魯卡因胺表現(xiàn)為皮疹、藥熱和粒細(xì)胞減少；

利多卡因表現(xiàn)為蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、喉頭水腫和支氣管痙攣。