臨床試驗方案-中國臨床試驗注冊中心

臨床試驗方案單純調(diào)強放療與調(diào)強放療聯(lián)合同期化療治療IIIII期鼻咽II版本號：1.02023.11.02課題爭論單位：

郭翔試驗方案摘要爭論題目樣本含量

II、IIIII比較單純調(diào)強放療與調(diào)強放療聯(lián)合同時期化療治療AJCCII、III非劣效性II期臨床試驗DNA＜4000copies/ml咽癌患者試驗組和比照組各138例一：試驗組IMRT根治性放療治療條件：全程IMRT根治性放療PTVnx:68-70Gy/30-32fPTVnd:62-68Gy/30-32fPTV:60-64Gy/30-32f1PTV:54-58Gy/30-32f2二：比照組治療方案 1、順鉑協(xié)作IMRT同時期化療順鉑100mg/m20.9%1000ml，靜脈滴注。d1;d22。221可適當(dāng)推遲下一程化療的開頭時間。2、根治性放療治療條件：全程IMRT根治性放療PTVnx:68-70Gy/30-32fPTVnd:62-68Gy/30-32fPTV:60-64Gy/30-32f1PTV: 54-58Gy/30-32f2估量試驗開頭時間：2023年估量試驗開頭時間：2023年12月估量完成入組時間：2023年12月估量試驗完畢時間：無進展生存期〔PFS〕2023年12月安全性指標(biāo)療效評價安全性評價

完全緩解率CR、總生存期OS、藥物安全性、生活質(zhì)量等病癥體征，血、生化常規(guī)，化療毒性反響觀看、不良大事A不良大事〔SAE〕療效評價承受WHO療效評價標(biāo)準(zhǔn)安全性評價承受NCI-CTC標(biāo)準(zhǔn)主要療效指標(biāo)承受非劣效性檢驗。承受 χ2檢驗、方差分析及Log-Rank檢驗分析療效指標(biāo)。用描述性方法和百分率等進展安全性分析1.01、爭論背景鼻咽癌是我國華南地區(qū)最常見的頭頸部惡性腫瘤之一，具有惡性程度高，98%1998年Al-sarraf在Journalofclinicaloncology上發(fā)表一篇關(guān)于同期放化療+【1，其后中國內(nèi)地、香港、樣得出了同期化療提高局部中晚期鼻咽癌療效的結(jié)果【2，3Ⅱ～Ⅳb然而，在上述的臨床爭論中，放射治療技術(shù)承受的均為二維的常規(guī)放療技〔危及器官劑量高meta通過提高局部把握率實現(xiàn)的【4～7。10III/IVa/b期5年〔243例〕5期8；1一個的另一組數(shù)據(jù)顯示，III〔202〕579.9%，IV〔76〕70.5%【9。上述爭論結(jié)果說明調(diào)強放射治療技術(shù)使鼻咽癌的治療療效到達一個的高度。在調(diào)強放射治療廣泛應(yīng)用的時代，同期放化療是否能夠像常規(guī)放射治療技術(shù)年月一樣可以提高局部晚期鼻咽癌的療效呢？308例臨床III/IV期患者，誘導(dǎo)化療+同期放化療vs誘導(dǎo)化療+調(diào)強〔同期放化療48例〕3期患者調(diào)強放療條件下，同期化療方案為DDP30mg/m2,每周方案。結(jié)果顯示,有化療組的5年生存率分別為70.2%，無化療組的5年生存率為83.4%，P=0.223III5率，無遠轉(zhuǎn)生存率和疾病特異生存率，有無化療兩組分別96.9%vs82.和74.7%vs78.9%,僅僅表現(xiàn)為局部把握率的提高，優(yōu)勢沒有轉(zhuǎn)化為生存率優(yōu)勢【10。從目前的回憶性分析來看，調(diào)強放射治療條件下，加同期化療未能提高療效。隨著調(diào)強放射治療技術(shù)〔IMRT〕在鼻咽癌的臨床爭論中的應(yīng)用和治療的普及，同期放化療在提高局部把握率的作用就漸漸減弱。NPC9901NPC990250%局部晚期鼻咽癌調(diào)強放療同步化療與調(diào)強放療的等效性比較爭論的患者承受了三維適形和調(diào)強放射治療技術(shù)，可見調(diào)強放射治療技術(shù)的應(yīng)用，減弱了同期放化療+/-輔組化療在局部晚期鼻咽癌中的作用。并且同時期化療加重了鼻咽癌患者近期和遠期副反響的發(fā)生率，如血液毒患者的生活質(zhì)量。EBVDNATNM的鼻咽癌患者。香港有一項爭論提示，EBVDNA＞4000copies/ml66%【14的療效，以及常規(guī)放射治療技術(shù)條件下同期化療獲益的人群，我們有理由推斷，在調(diào)強放射治療條件下，對低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的低危患者〔AJCC分期Ⅱ、Ⅲ期，且EBVDNA水平＜4000copies/ml，單純調(diào)強放療的療效應(yīng)當(dāng)與同期IMRT+化療相像。因此，對這局部患者開展降階梯治療〔De-escalation〕削減治療的毒副反響以及治療費用，仍是臨床急需解決的問題。Al-SarrafM,LeBlancM,GiriPG,etal.Chemoradiotherapyversusradiotherapyinpatientswithadvancednasopharyngealcancer:phaseIIIrandomizedIntergroupstudy0099.JClinOncol1998;16:1310-1317.PML,NganRK,etal.Concurrentchemotherapy-RadiotherapyComparedWithRadiotherapyAloneinLocoregionallyAdvancedCarcinoma:Progression-FreeSurvivalAnalysisofaPhaseIIIRandomizedTrial.JClinOncol2023;20:2038-2044.LinJC,JanJS,HsuCY,etal.PhaseIIIstudyofconcurrentchemoradiotherapyversusradiotherapyaloneforadvancednasopharyngealcarcinoma:positiveeffectonoverallandprogression-freesurvival.JClinOncol2023;21:631-637.BaujatB,AudryH,BourhisJ,etal.Chemotherapyinlocallyadvancednasopharyngealcarcinoma:anindividualpatientdatameta-analysisofeightrandomizedtrialsand1753patients.IntJRadiatOncolBiolPhys2023;64:47-56.A,MarguetS,etal.Chemotherapyandradiotherapyinnasopharyngealcarcinoma:anupdateoftheMAC-NPCmeta-analysis.LancetOncol.2023Jun;16(6):645-55.BaujatB,AudryH,BourhisJ,etal.Chemotherapyinlocallyadvancednasopharyngealcarcinoma:anindividualpatientdatameta-analysisofeightrandomizedtrialsand1753patients.IntJRadiatOncolBiolPhys2023;64:47-56.NganRK,etal.Concurrentchemotherapy-RadiotherapyComparedWithRadiotherapyAloneinLocoregionallyAdvancedProgression-FreeSurvivalAnalysisofaPhaseIIIRandomizedTrial.JClinOncol2023;20:2038-2044中華放射腫瘤學(xué)雜志，2023,19(3):181-184趙充，肖巍魏，韓非等，419射腫瘤學(xué)雜志，2023,19(3):191-196LinJC,LiangWM,JanJS,etal.Anotherwaytoestimateoutcomeofadvancednasopharyngealcarcinoma--isconcurrentchemoradiotherapyadequate?IntJRadiatOncolBiolPhys2023;60:156-164.LeeAW,LauWH,TungSY,etal.Preliminaryresultsofarandomizedstudy on therapeutic gain by concurrent chemotherapy forregionally-advancednasopharyngealcarcinoma:NPC-9901TrialbytheHongKongNasopharyngealCancerStudyGroup.JClinOncol2023;23:6966-6975.LeeA,TungSY,ChuaDT,etal.FinalreportofNPC-9901trialontherapeuticgainandlatetoxicitiesattributedtoconcurrent-adjuvantchemotherapyforTNMnasopharyngealcarcinoma.EurJCancerSuppl,2023,7,471

1?4

2?30LeeA,TungSY,ChanAT,etalFinalreportofNPC-9902trialonlatetoxicitiesbyconcurrent-adjuvantchemotherapyforTJCancerSuppl,2023,7,2

NM0?10

nasopharyngealcarcinomaEurLeungSF,ZeeB,MaBB,etalPlasmaEpstein-Barrviraldeoxyribonucleicacidquantitationcomplementstumor-node-metastasisinnasopharyngealcarcinoma.JClinOncol.2023Dec1;24(34):5414-8.2、爭論目的這項非劣效性試驗旨在比較單純調(diào)強放療與調(diào)強放療聯(lián)合同時期化療治療AJCCII、III主要爭論目的AJCCWHO準(zhǔn)。次要爭論目的AJCCII、III咽癌患者的以下各方面。完全緩解率；總生存率；無轉(zhuǎn)移生存期；無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存期；安全性和不良大事。生活質(zhì)量3、爭論設(shè)計II236AJCCIIIII24項臨床爭論。4目標(biāo)人群及打算入組數(shù)AJCCTNM、IIIEBVDNA＜4000copies/ml，既往未經(jīng)治療的鼻咽癌患者。3PFS90%左右，設(shè)定10%為非劣效性，III誤水平把握在α=0.05β=0.223Powerandsamplesizecalculation非劣效性臨床試驗樣本含量估算公式，計算樣本10%，因此，本次試驗試驗組和138276IMRT臨床試驗，反之提前終止該項臨床試驗。入組標(biāo)準(zhǔn)WHOII型或IIIII、III(AJCC7thedition)；EBVDNA＜4000copies/ml未行抗腫瘤治療的初次治療患者；無其他惡性腫瘤病史；男性或女性，年齡18-70歲；卡氏評分≥70分；肝腎功能正常：AST，ALT＜2.5〔有肝轉(zhuǎn)移者可放寬60mL/min；足夠的骨髓功能：外周血白細胞>4.0X109/L，中性粒細胞細胞>2.0X109/L,血紅蛋白>90g/L，血小板>100X109/L；在特定的擬定步驟開頭之前簽署帶日期的知情同意書；協(xié)作規(guī)律隨訪；能夠遵守試驗的要求。排解標(biāo)準(zhǔn)已行抗腫瘤治療，包括化療、放療、手術(shù)；治療前覺察遠處轉(zhuǎn)移；處于妊娠或哺乳期的女性；不同意簽署知情同意書；由于心理、社會、家庭及地理緣由不能協(xié)作定期隨訪的患者；同時承受其他臨床爭論的試驗性治療〔處于臨床爭論的治療期；4.3.7.對可能使用的化療藥物過敏的；伴有嚴(yán)峻不行把握的感染或內(nèi)科疾?。皇芊呕?；試驗室檢查：總膽紅素＞1.5(ULN)；AST/ALT〔ULN；系統(tǒng)特別、慢性腹瀉、腹水、胸水等；器官移植后長期使用免疫抑制劑者；癌無法耐受放化療、或已經(jīng)治愈的早期前列腺癌除外。退出標(biāo)準(zhǔn)下緣由退出該項爭論：受試者自愿退出或者受試者的合法代表要求受試者退出爭論者認(rèn)為受試者連續(xù)參與該項爭論對受試者安康有害應(yīng)申辦者的特別要求同時，在以下情形下受試者必需退出：依從性極差達不到該項爭論的要求beta-HCG也將作為嚴(yán)峻不良大事報告程序進展報告的物質(zhì)消滅爭論者認(rèn)為會顯著影響臨床狀態(tài)和爭論終點的疾病或狀態(tài)原發(fā)腫瘤的進展或復(fù)發(fā)消滅其次原發(fā)癌中斷爭論藥物的預(yù)期治療超過2周患者失訪受試者死亡受試者一旦退出，都必需在受試者的病例報告表及病歷上記錄其退出者都必需進展隨訪直到受試者恢復(fù)或者穩(wěn)定，并記錄之后的轉(zhuǎn)歸狀況。5、爭論實施入組前初步檢查臨床檢查〔治療開頭前2周內(nèi)〕〔脈率，血壓，體溫，神經(jīng)系統(tǒng)檢查。頭部及頸部檢查包括具體的淋巴結(jié)描述和鼻咽部檢查。試驗室檢查〔治療開頭前1周內(nèi)〕血液學(xué)：血細胞計數(shù)，包括白細胞計數(shù)、分類，血紅蛋白和血小板計數(shù)。生化檢查：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，膽紅素，血清肌酐，EB〔選做EBEBDNA影像學(xué)檢查〔治療開頭前3周內(nèi)〕PET-CTCT治療前分期標(biāo)準(zhǔn):AJCC7thedition〔見附件〕治療前腫瘤大小評估行薄層CT掃描在放射治療打算靶區(qū)勾畫系統(tǒng)monaco治療打算1：1組。隨機的分層因素包括：腫瘤分期，腫瘤病理類型，性別。本試驗隨機將承受動態(tài)隨機化方法〔PocockandSimon最小化隨機分組法〕進展隨機〔Biometrics,1975,V31,No1,103-115。本試驗隨機化經(jīng)隨機分組。沒有進展登記，那么在以后的日期中該患者將不能進入本爭論。24患者隨機后，將由爭論者將符合條件的患者填入病例報告表〔CRF，并在的治療試驗組〔A組〕入組患者僅行放射治療，承受靜態(tài)調(diào)強放射治療技術(shù)。比照組〔B組〕順鉑。應(yīng)用2療程順鉑單藥同時期化療。順鉑每療程21天〔Q3W。假設(shè)受試者毒性恢復(fù)未滿足下一程化療的標(biāo)準(zhǔn)，可適當(dāng)推遲下一程化療的開頭時間。順鉑100mg/m2 參與0.9%生理鹽水1000ml，靜脈滴注，每療程第1天使用。3612年評估無進展生存期〔PFS、總生存期等。放療方案治療條件：全程IMRT根治性放療放療靶區(qū)：大體腫瘤靶區(qū)〔GTV〕鼻咽原發(fā)灶大體腫瘤靶區(qū)〔GTVnx鼻咽原發(fā)腫瘤及其侵害范圍；〔GTVnd/或影像學(xué)觀看到的頸部轉(zhuǎn)移3〕；4〕成簇或成串；臨床靶區(qū)〔CTV〕鼻咽部臨床靶體積ⅠCTVGTVnx10.2-0.3cm〔依據(jù)鄰近的組織構(gòu)造特性打算外擴距離0.5cm；臨床靶體積Ⅱ〔CTV21

向前、上、下、雙側(cè)各外擴0.5~1.0cm，向后外擴區(qū)并擴展至需預(yù)防照耀的陰性淋巴結(jié)引流區(qū)。頸部預(yù)防照耀區(qū)域：頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域N0ⅡⅢⅤaⅣⅤb單側(cè)頸部

需預(yù)防照耀的頸部淋巴結(jié)區(qū)域〔CTV2〕雙側(cè)Ⅱ、Ⅲ、Ⅴa同側(cè)Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴa、Ⅴb同側(cè)Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴa、Ⅴb同側(cè)Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴa、Ⅴb同側(cè)Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴa、Ⅴb、鎖上區(qū)同側(cè)Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴa、Ⅴb、鎖上區(qū)對側(cè)Ⅱ、Ⅲ、Ⅴa注：ⅠbCTV21〕Ⅱa3cm；2〕Ⅱa3〕Ⅱa4〕同側(cè)全頸多個區(qū)域〔≥4〕淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移?！睵TVsPTVnxPTVndPTV1

PTV2

CTVCTV外擴確定距離，一般為向前、上、下、左和右方向各擴0.3cm，向后1 20.1-0.2cm。放療分割方式及放療劑量：PTVnx:68-70Gy/30fPTVnd:62-68Gy/30fPTV:60Gy/30f1PTV:54Gy/30f2正常組織限制劑量：〔Gy〕(%)PRV50-54≤5%〔Gy〕(%)PRV50-54≤5%60Gy的體積≯1%PRV30-45≤3cc超過50Gy的體積≯1ccPRV50-54≤5%60Gy的體積≯1%PRV50-54≤5%60Gy的體積≯1%顳葉50-60≤5%65Gy的體積≯1%中/內(nèi)耳40-50≤33%平均劑量≤50，或超過55Gy的體積≯5%垂體40-50≤33%60Gy的體積≯1%晶體3-5≤50%盡可能低下頜骨50-60≤10%超過70Gy的體積≯1cc

打算評價要求〔腫瘤直接侵害除外〕顳頜關(guān)節(jié)50-60≤10% 70Gy≯1cc腮腺30-36≤50% 喉30-40體積≥50%≤33% 50Gy≯10%，或平均劑量≤45Gy口腔40-50≤33% 劑量調(diào)整原則應(yīng)依據(jù)指定毒性反響評價標(biāo)準(zhǔn)評估是否劑量延遲或劑量調(diào)整，任何患者假設(shè)需削減劑量，將在其后的治療周期中連續(xù)承受減量的劑量治療。治療可135〔2周該患者必需終止?fàn)幷撝委?。順鉑劑量調(diào)整方案如下：劑量延遲中性粒細胞≥1.5×109/L，同時血小板≥75×109/L；劑量調(diào)整在發(fā)生嚴(yán)峻的毒性反響時可調(diào)整劑量。此處的毒性等級均為依據(jù)NCICTC3.0增量。3/43/420%。外周神經(jīng)病〔假設(shè)可能的話經(jīng)系統(tǒng)檢查，然后至少每兩個治療周期檢查一次，在患者退出爭論的時候也檢查一次。假設(shè)患者消滅了外周神經(jīng)疾病病癥或體征，應(yīng)增加神經(jīng)檢查的頻率，并依據(jù)一下要求進展給藥劑量調(diào)整：01級：僅將順鉑的給藥劑量下調(diào)20％級及以上：患者將退出爭論治療對于在基線時具有1級神經(jīng)病的患者而言，也應(yīng)用一樣的劑量調(diào)整要求。耳毒性：3腎臟毒性Cockcroft-GaultCcr<60ml/min，24Cockcroft-Gault24Ccr，就不再承受上述公式計算的結(jié)果，并依據(jù)下面的方法實行措施〔假設(shè)公式計算的結(jié)果和收集尿液估算的結(jié)果差異很大，要考慮承受最準(zhǔn)確的結(jié)果)：肌酐去除率≥ml/min60100%的劑量肌酐清除41-59ml/min率〔ml/min〕的數(shù)值一樣順鉑應(yīng)用劑量就為45mg/m2)肌酐去除率≤ml/min40本次化療停用順鉑，之后的療程視具體肌酐去除率數(shù)據(jù)進展相應(yīng)調(diào)整其他的非血液學(xué)毒性反響〔34〕的非血液系統(tǒng)毒性時，應(yīng)當(dāng)依據(jù)爭論者的推斷實行停藥或減量。特別毒性的處理惡心和/或嘔吐鑒于順鉑屬于高致吐風(fēng)險藥物，推舉從第一個治療療程開頭應(yīng)用預(yù)防性塞米松進展預(yù)防性止吐。5-HT35-HT3預(yù)防化療后急性嘔吐和遲發(fā)性嘔吐方面的療效和安全性相像，可相互替代。另外皮質(zhì)類固醇還可預(yù)防化療藥物引起的過敏反響等。假設(shè)應(yīng)用了這些預(yù)防措施后，患者照舊消滅惡心和嘔吐，在這種狀況下，可以使用其它止吐方案進展治療。消滅惡心和/或嘔吐時無需調(diào)整爭論藥物劑量。過敏反響、超敏反響6更多療程的順鉑后消滅。另外，為預(yù)防順鉑導(dǎo)致的嘔吐而常規(guī)應(yīng)用的地塞米松可以有效地預(yù)防過敏反響的發(fā)生。止吐藥物的應(yīng)用預(yù)防性止吐治療：5-HT315－20mg5-15237.5mgBID,20mgBID。5-HT3〔G-CSF〕的使用G-CSF當(dāng)消滅WBC和/或ANC明顯削減時，由爭論者推斷，可以賜予G-CSF治療；CTCAE34ANCANC38.3〔腋下溫度≥37.8℃38℃〔37.5℃〕持續(xù)1療周期除進展劑量調(diào)整外，可賜予二級預(yù)防；G-CSF24合并用藥及治療醫(yī)囑進展。的其他抗腫瘤治療。放療毒性觀看指標(biāo)及劑量調(diào)整原則放療急性毒性評價標(biāo)準(zhǔn)：NCICTCV.3.0急性毒性反響評價標(biāo)準(zhǔn)放療晚期毒性評價標(biāo)準(zhǔn)：RTOG放療晚期損傷評價標(biāo)準(zhǔn)放療劑量調(diào)整原則：4放療治療中消滅3度放療相關(guān)急性毒性，樂觀對癥處理無明顯緩解暫停放療放療。消滅大出血、心肌堵塞、心力衰竭、嚴(yán)峻心律失常、呼吸困難者退出爭論。治療期間評估及檢查工程每周檢測體格檢查〔包括體重、生命體征、KPS全身狀況及毒性反響〕每周檢測血常規(guī)及生化常規(guī)每周鼻咽鏡檢查一次放療完畢前一周內(nèi)復(fù)查鼻咽+頸部MRI治療后的檢查及隨訪4評價指標(biāo)KPS、全身狀況、生活質(zhì)量、毒性反響血液檢查：血常規(guī)、肝腎功能、EB放療完畢三個月復(fù)查鼻咽＋頸部MRI、胸片和腹部超聲，余檢查內(nèi)容同前治療的依從性有保證的。隨訪隨訪一次。2年后改為每半年隨訪一次。五年以后每年隨訪一次。隨訪以主管醫(yī)生的記錄為主，結(jié)合、信訪、家訪等形式，以準(zhǔn)確評價患者療效、生活質(zhì)量及毒副作用。隨訪內(nèi)容依據(jù)單病種標(biāo)準(zhǔn)治理進展。療效評價療效評價標(biāo)準(zhǔn)：歐洲實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)〔RECIST〕療效評估的定義無進展生存期〔PFS，指從爭論入組的日期開頭到首次消滅疾病進展(無論客2疾病進展5大事及截尾日期的定義)?！睴RR〔主要針對實體瘤而言，它包含了完全緩解〔CR，CompleteResponse〕局部緩解〔PR，PartialResponse〕的病例。療效評價手段：CTMRI鼻咽部靶區(qū)及頸部淋巴結(jié)靶區(qū)。為淋巴結(jié)病灶完全消退。表7 PFS對大事和截尾日期的定義－僅包括證明的進展?fàn)顩r無基線腫瘤評估在預(yù)定的隨訪時間內(nèi)消滅證明進展無進展因未證明的進展導(dǎo)致治療中斷治療開頭的抗癌治療評估前死亡在足夠的評估隨訪時期死亡在遺漏了一次以上的隨訪后死亡或進展

進展或截尾時間 結(jié)果入組 截尾最早的： 進展放射學(xué)評價顯示病灶的時間〔假設(shè)進展基于消滅病灶；或末次對可測量病灶放射學(xué)評估病灶的增大〕可測量病灶末次放射學(xué)評價日期 截尾可測量病灶末次掃描日期 可測量病灶末次放射學(xué)評價日期 可測量病灶末次放射學(xué)評價日期 死亡日期 死亡日期 進展可測量病灶末次放射學(xué)評價日期 截尾安全性評價制定本爭論的各種SOP;建立標(biāo)準(zhǔn)化的評價方法，包括診斷、療效及毒副作GCP員會，療效評價及隨訪小組。不良反響評估治療期間每周毒性評估標(biāo)準(zhǔn)：NCICTCV.3.0急性毒性反響評價標(biāo)準(zhǔn)放療晚期毒性評估標(biāo)準(zhǔn)：RTOG放療晚期毒性評估標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)峻不良反響〔SAE〕嚴(yán)峻不良反響包括:導(dǎo)致死亡347導(dǎo)致永久性的殘疾或功能障礙導(dǎo)致繼發(fā)腫瘤藥物過量消滅的反響其他不行推想的藥物不良反響任何嚴(yán)峻不良反響均應(yīng)記錄在CRF表上，報告給爭論負(fù)責(zé)人由于癌癥病情進展導(dǎo)致的死亡；療、焦慮、姑息治療等；按打算的住院不作為嚴(yán)峻不良反響記錄圍。每一位患者在療程中所消滅的不良反響均應(yīng)有明確記錄。數(shù)據(jù)收集CRF病狀態(tài)；毒性；疾病相關(guān)病癥；療效及劑量調(diào)整等所必需的信息。10、統(tǒng)計和分析打算總體考慮中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院負(fù)責(zé)這項爭論的統(tǒng)計分析。全部治療效果的檢測均會在0.05顯著性水平進展，除非有另外的說明。，以及用于轉(zhuǎn)變的調(diào)整，將會在臨床爭論報告中描述。分析人群療效分析包括PFS全部被隨機化的患者依據(jù)指定治療而承受至少完成根治性放療的全部數(shù)據(jù)。患者的狀況將會供給具體的患者狀況描述。將包括：進入爭論的患者總數(shù)；受試者入組緣由概述；以治療組為單位的承受治療的受試者總數(shù)；將會供給患者終止?fàn)幷撝委煹木唧w狀況概述。將會供給全部經(jīng)鑒定主要的違反試驗方案的概述?；颊咛卣骰颊呷丝诮y(tǒng)計學(xué)治療前狀況從前治療其他患者特征假設(shè)認(rèn)為適宜也將會被說明。伴隨治療伴隨用藥將依據(jù)藥物分級和治療組進展總結(jié)。治療依從性爭論藥物將在爭論點通過靜脈給藥。因此，患者依從性可以保證。主要結(jié)果和方法學(xué)這項爭論的主要爭論目標(biāo)是無進展生存期。兩個治療組的無進展生存期將會通過Fisher’s雙側(cè)準(zhǔn)確檢驗(Stokeset。附加的分析將會使用對數(shù)回歸模型以爭論校正過的無進展生存期。因子包括治療和選擇的預(yù)后因子(例如那些用來分層的因子，5.3次要有效性分析無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存率。以下方法將會被用來分析時間相關(guān)大事的終點及有效持續(xù)時間。Kaplan-Meier技術(shù)將會被用來評價觀看到的時間相關(guān)大事目標(biāo)的分布。曲線將會被生成。在適宜時間點的四分值，生存率，以及相應(yīng)的95%可信區(qū)間將會被計算。此外，風(fēng)險比包括95%可信區(qū)間將會在Cox模型僅用治療組作為因子的根底上計算。檢驗將會被用來在雙側(cè)顯著性水平0.05Wilcoxon檢驗。Cox間(包括那些用來分層的因子，5.3節(jié))。安全性分析安全性分析包括發(fā)生在爭論治療全過程中的不良大事(AE)CTCAE(version3.0,CTEP癌癥治療評估程序[WWW])分級，無論爭論者判總結(jié)：由不良大事引起的爭論治療終止；死亡；嚴(yán)峻不良反響(SAEs)；治療引起的不良反響(TEAEs)；住院治療和輸血；使用伴隨藥物或生長因子。第六周期末。不良反響也將在這個時間框架內(nèi)分析。兩個治療組經(jīng)選擇的治療引起的不良反響比較將使用Fisher’s準(zhǔn)確檢釋。承受爭論治療的周期數(shù)劑量調(diào)整的周期數(shù)和劑量調(diào)整的緣由每個爭論藥物的劑量強度。.10.爭論完畢的標(biāo)準(zhǔn)12。11、進度安排打算于2023.12.1起入組患者，于2023.12.1入組完畢。12、成果形式論著公開發(fā)表及學(xué)術(shù)會議工作報告13、相關(guān)附件附錄1、鼻咽癌分期〔AJCC2023年第七版〕原發(fā)腫瘤〔T〕Tx原發(fā)腫瘤不能評估T0無原發(fā)腫瘤證據(jù)Tis原位癌T1腫瘤局限在鼻咽，或腫瘤侵害口咽和/或鼻腔但不伴有咽旁間隙侵害*T2腫瘤侵害咽旁間隙*T3腫瘤侵害顱底骨質(zhì)和/或鼻竇T4腫瘤侵害顱內(nèi)和/或顱神經(jīng)、下咽、眼眶或顳下窩/咀嚼肌間隙注釋：咽旁間隙侵害是指腫瘤向后外側(cè)方向浸潤。區(qū)域淋巴結(jié)〔N〕Nx區(qū)域淋巴結(jié)不能評估N0無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1單側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，最大直徑≤6cm，/或單側(cè)或雙側(cè)咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，最大直徑≤6cm*N2雙側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，最大直徑≤6cm，*N3淋巴結(jié)*最大徑＞6cm和/或鎖骨上窩轉(zhuǎn)移N3a淋巴結(jié)最大徑＞6cmN3b鎖骨上窩轉(zhuǎn)移**注釋：中線淋巴結(jié)認(rèn)為是同側(cè)淋巴結(jié)。鎖骨上區(qū)或窩部位與鼻咽癌的分期有關(guān)，Ho描述了這個三角區(qū)域的定義，包括三點：〔1〕胸骨鎖骨連接處的上緣〔2〕鎖骨外側(cè)端〔肩峰端〕的上緣〔3〕頸肩連接處。要指出的是這包括了腳側(cè)的IV區(qū)和V區(qū)局部。伴有鎖骨上窩的淋巴結(jié)〔包括局部或全部〕都被認(rèn)為是N3b。遠處轉(zhuǎn)移〔M〕M0無遠處轉(zhuǎn)移M1有遠處轉(zhuǎn)移解剖分期/預(yù)后分組：0期TisN0 M0I期T1N0 M0II期T2N0 M0T1-2N1 M0III期T1-3N2 M0T3N0-1 M0IVA期T4N1-2 M0IVB期任何TN3 M0IVC任何T任何NM1附錄2、NCI實體瘤療效評價〔RECIST1.1〕標(biāo)準(zhǔn)本附件為內(nèi)部翻譯資料，僅供參考，實際操作中請以英文原版為準(zhǔn)。腫瘤在基線水平的可測量性定義/淋巴結(jié)將按以下定義分為可測量和不行測量兩種：可測量病灶腫瘤病灶：至少有一條可以準(zhǔn)確測量的徑線(記錄為最大徑)，其最小長度如下：CT10mm(CT5mm)臨床常規(guī)檢查儀器10mm(腫瘤病灶不能用測徑儀器準(zhǔn)確測量的應(yīng)記錄為不行測量)X-射線20mm惡性淋巴結(jié)：病理學(xué)增大且可測量，單個淋巴結(jié) CT掃描短徑須?；€和隨訪中，僅測量和隨訪短徑。不行測量病灶＜10mm≥10mm＜15mm)炎性乳腺癌、皮膚/肺的癌性淋巴管炎、影像學(xué)不能確診和隨診的腹部包塊，以及囊性病變。關(guān)于病灶測量的特別考慮骨病灶：骨掃描、PET灶的存在或者消逝；溶骨性病灶或者混合性溶骨/CTMRI成骨病灶屬不行測量病灶。囊性病灶：單純性囊腫，而認(rèn)為是惡性病灶，既不屬于可測量病灶，也不屬于不行測量病灶；灶作為靶病灶。局部治療過的病灶；可測量病灶的條件。病灶測量28(4成。評價方法臨床病灶：臨床病灶只有位于淺表且測量時直徑≥10mm時才能認(rèn)為是可測量病且爭論完畢時可重復(fù)批閱，應(yīng)盡可能選用影像學(xué)評價。CT，CTXX氣良好時適用。量性的定義建立在CT掃描層厚≤5mm的根底上。假設(shè)CT層厚大于5mm，可測量2MRI在試驗期間使用超聲覺察病灶，應(yīng)使用CTMRICTMRI驗中，用于確認(rèn)復(fù)發(fā)。CA-125客觀評價標(biāo)準(zhǔn)中。細胞學(xué)/PRCR(如生殖細胞腫瘤的病灶中常存在殘留的良性腫瘤組織)。當(dāng)滲出可能是某種療法潛學(xué)技術(shù)來確診，以區(qū)分緩解(或疾病穩(wěn)定)和疾病進展。腫瘤緩解的評估靶病灶評估徑必需削減至＜10mm。局部緩解(PR)：靶病灶直徑之和比基線水平削減至少30%。假設(shè)基線測量值最小就以基線值為參照)；除此之外，必需滿足直徑和確實定值增加至少5mm(消滅一個或多個病灶也視為疾病進展)。疾病穩(wěn)定(SD)：靶病灶減小的程度沒到達PR，增加的程度也沒到達PD于兩者之間，爭論時可以直徑之和的最小值作為參考。靶病灶評估的留意事項淋巴結(jié)：即使鑒定為靶病灶的淋巴結(jié)減小至10mm以內(nèi)，每次測量時仍需記錄與＜10mmCRF記錄靶淋巴節(jié)病灶：對于CR，全部淋巴節(jié)短直徑必需＜10mm；對于PR、SDPD，靶淋巴節(jié)短直徑實際測量值將被包含在靶病灶直徑的和之中。小到無法測量的靶病灶：臨床爭論中，基線記錄過的全部病灶(結(jié)節(jié)或非結(jié)節(jié))2mm)。但有時候CRF0mm。假設(shè)病灶確實存在但比較模糊，無法給出準(zhǔn)確的測量值時，可默認(rèn)為5mm。(注：淋巴結(jié)消滅這種狀況的可能性不大，因其正常狀況下一般都具有可測量的尺寸，5mm)5mm的默認(rèn)值源于CT掃描的切割厚度(這個值不因CT5mm，也必需記錄實際值。融合病灶整體的最長徑。非靶病灶的評估量，但無需測量，只需在方案規(guī)定的時間點進展定性評估即可。完全緩解(CR)：全部非靶病灶消逝，且腫瘤標(biāo)記物恢復(fù)至正常水平。全部淋巴結(jié)為非病理尺寸(短徑＜10mm)。非完全緩解/非疾病進展：存在一個或多個非靶病灶和/或持續(xù)存在腫瘤標(biāo)記物水平超出正常水平。被視為疾病進展。關(guān)于的非靶病灶進展評估的特別留意事項這種狀況下沒有病灶的可測量數(shù)據(jù)。非靶病灶的惡化不簡潔評估(依據(jù)定義：必需全部非靶病灶都確實無法測量)，因此當(dāng)非靶病灶轉(zhuǎn)變導(dǎo)致整體疾病負(fù)荷增加加73%(相當(dāng)于可測量病灶直徑增加20%)。又比方腹膜滲出從“微量”到“大用于不行測量的病灶的評估，留意，增加的標(biāo)準(zhǔn)必需是牢靠的。病灶瘤以外的其它病變(如：一些所謂的骨病灶僅僅是原病灶的治愈，或原病灶的復(fù)發(fā))。當(dāng)病人的基線病灶消滅局部或完全反響時，這一點格外重要的，例如：CTCTMRI在基線檢查時并未做頭顱檢查。那么疾病進展的時間應(yīng)從其最初的覺察的時間算起。CT檢查結(jié)果相結(jié)合評價進展?fàn)顩r是合理的(尤其是的可疑疾病)。的病灶可FDG-PETFDG-PET病的進展。沒有進展基線的FDG-PET檢查，后續(xù)的FDG-PET檢查結(jié)果是陽性的：假設(shè)隨訪的FDG-PET陽性檢查結(jié)果覺察的的病變灶與經(jīng)CT檢查結(jié)果相符，證明是疾病進展。CT認(rèn)，需再行CT檢查予以確認(rèn)(假設(shè)得到確認(rèn)，疾病進展時間從前期FDG-PET檢查覺察特別算起)。CT在影像學(xué)檢測上無進展，則疾病無進展。評估缺失和不行評價說明間點無法評價，除非有證據(jù)證明缺失的病灶不會影響指定時間點的療效反響評價。療效評估的特別提示時(<10mm)，它們照舊會有一個病灶大小掃描報告。為了避開過高評估基于結(jié)節(jié)提及的，這就意味著療效為完全緩解的受試者，CRF0。變得簡潔。試驗的分析打算必需說明，在確定療效時，這些缺失的數(shù)據(jù)/評估可PR-NE-PR得到了療效確認(rèn)。應(yīng)當(dāng)被報道為病癥性進展。即便在治療終止后也應(yīng)當(dāng)盡量去評估客觀進展的情1～3進展明確的描述(取決于治療間期和治療周期)。受試者局部病灶影像學(xué)檢測結(jié)果特別被認(rèn)為是代表了病灶纖維化或者疤痕形成FDG-PETFDG-PET和活檢本身結(jié)果。附表1 時間點反響-有靶病灶的受試者(包括或者不包括非靶病灶)目標(biāo)病灶非目標(biāo)病灶病灶總緩解CRCR無CRCRCR/PD無PRCR不能評估無PRPR非進展或者不能完全評無PR估SD非進展或者不能完全評無SD估不能完全評估非進展無NEPDPD任何狀況PD任何狀況是或否是PDPDPD注：CR=完全緩解，PR=局部緩解，SD=疾病穩(wěn)定，PD=疾病進展，NE=不能評估。附表2 時間點反響-僅有非目標(biāo)病灶的受試者非目標(biāo)病灶 病灶 總緩解CR 無 CR非CR或者非PD 無 非CR或非PD不能完全評估 無 不能評估不能明確的PD 是或否 PD任何狀況 是 PDCR/PD”SDSDCR/PD測量的狀況。對于不明確的進展覺察(如格外小的不確定的病灶；原有病灶的囊性變或壞死病變)治療可以持續(xù)到下一次評估。假設(shè)在下一次評估中，證明白疾病進展，進展日期應(yīng)當(dāng)是從前消滅疑似進展的日期。3CRPR第一個時間點總緩解隨后時間點總緩解最正確總緩解CRCRCRCRPRSD，PDPRaCRSDSD持續(xù)足夠時間則為SD，否則應(yīng)為PDCRPDSD持續(xù)足夠時間則為SD，否則應(yīng)為PDCRNESD持續(xù)足夠時間則為SD，否則應(yīng)為NEPRCRPRPRPRPRPRSDSDPRPDSD持續(xù)足夠時間則為SD，否則應(yīng)為PDPRNESD持續(xù)足夠時間則為SD，否則應(yīng)為NENENENE，SD，PD，NECRPRCR，但隨后的時間點掃描提PR是CR。在這種狀況下，首次CR推斷應(yīng)當(dāng)被修改為PR，同時最好的反響是PR。療效評估/緩解期確實認(rèn)療效確認(rèn)對于以腫瘤緩解療效為主要爭論終點的非隨機臨床爭論，必需對PR和CRSD總緩解期總緩解期是從測量首次符合CRPR(無論哪個先測量到)標(biāo)準(zhǔn)的時間到首次真實記錄疾病復(fù)發(fā)或進展的時間(把試驗中記錄的最小測量值作為疾病進展的參CR或進展的時間。疾病穩(wěn)定期從治療開頭到疾病進展的時間(在隨機化試驗中，從隨機分組的時間開頭)，PD病穩(wěn)定期的臨床相關(guān)性因不同爭論和不同疾病而不同。假設(shè)在某一特定的試驗SD中兩個測量間的最短時間間隔。留意：緩解期、穩(wěn)定期以及PFS受基線評價后隨訪頻率的影響。定義標(biāo)準(zhǔn)隨的限制。PFS/TTP觀測時間點安排應(yīng)當(dāng)一樣。附件3 NCICTCAE3.0版腫瘤藥物毒副反響評價標(biāo)準(zhǔn)*：本附件為內(nèi)部翻譯資料，僅供參考，實際操作中請以英文原版為準(zhǔn)。瘙癢略微或局限猛烈瘙癢略微或局限猛烈猛烈或廣泛，－－點狀或丘疹狀皮疹，嚴(yán)峻、廣泛的紅斑或或紅斑伴瘙癢等其他斑點、丘疹狀或多泡皮疹/脫屑 點狀或丘疹狀皮 病癥；<50%的體表疹或無病癥紅斑 (BSA)消滅局限性脫現(xiàn)脫屑廣泛皮膚剝皰性皮炎死亡Plt<LLN-75.0×109/L<75.0-50.0×109/L<50.0-25.0×109/L<25.0×109/L死亡不良反響12345伴/不伴蕁麻疹的癥一過性面部潮紅皮疹；面部潮紅；蕁狀性支氣管痙攣，需過敏反響或皮疹；藥物熱<38°C麻疹；呼吸困難；藥要胃腸外用藥；過敏/血管性過敏癥死亡水腫；低血壓指甲轉(zhuǎn)變〔反甲、凹坑失，甲床苦痛－－屑或其他皮膚損傷WBC<LLN*–3.0×109/L<3.0-2.0×109/L<2.0-1.0×109/L<1.0×109/L死亡NE<LLN-1.5×109/L<1.5-1.0×109/L<1.0-0.5×109/L<0.5×109/L死亡Lym<LLN–0.8×109/L<0.8–0.5×109/L<0.5-0.2×109/L<0.2×109/L死亡Hgb<LLN–100g/L<100-80g/L<80-65g/L<65g/L死亡放射性〔放化療/放療〕/口腔炎(

皮

中度/明顯紅斑,斑點大局部中度水腫

融合性濕性脫皮,并致的出血

皮膚壞死，全真皮層潰瘍；死相關(guān)部位的 亡自發(fā)性出血顯的自發(fā)性死唾液腺

粘膜紅斑 斑點狀潰瘍或假膜唾液粘稠；味覺明顯

小創(chuàng)傷導(dǎo)致的出血

出血；危及生 亡命的并發(fā)癥轉(zhuǎn)變/唾液口干/唾液腺食欲

覺輕度轉(zhuǎn)變(如金屬味)稠、變干明顯飲食轉(zhuǎn)變

影響ADL0.1-0.2ml/分鐘體重減輕或養(yǎng)分不

重的分泌相關(guān)病癥，激唾液流速<0.1ml/分鐘明顯體重減輕或養(yǎng)分/

－功能喪失— －危及生命的死減退 習(xí)慣不變惡心轉(zhuǎn)變嘔吐

養(yǎng)不良；需要<24hr的靜脈補液2-5次/24小時；需要<24hr的靜脈補液4-6次/

腸外養(yǎng)分進食熱量或液體不足；需要靜脈補液，的胃腸外養(yǎng)分≥24hr的胃腸外養(yǎng)分

并發(fā)癥 亡危及生命的死并發(fā)癥 亡危及生命的死并發(fā)癥 亡排便次數(shù)較基線 危及生命的腹瀉 瘺處排出物較基線輕度增加

的靜脈影響ADL

明顯增加；影響ADL

并發(fā)癥〔如血死流淌力學(xué)障 亡礙〕AST ULN*–2.5×ULN >2.5-5.0×ULN >5.0-20.0×ULN >20.0×ULN －ALT ULN–2.5×ULN >2.5-5.0×ULN >5.0-20.0×ULN >20.0×ULN －膽紅素 ULN–1.5×ULN >1.5-3.0×ULN >3.0-10.0×ULN >10.0×ULN －不需要聽力關(guān)心或治聽力 －聽力下降

〔影響ADL〕

嚴(yán)峻雙耳聽力下降 －(>90dB)脫發(fā)發(fā)

完全脫發(fā) － － －染性〕

療關(guān)心

突炎

軟組織或骨死壞死 亡耳鳴 － 不影響ADL的耳鳴 的耳鳴 失聰 －張口困難(張口受限或苦痛)

不影響進食

湯

張口幅度減小，不能經(jīng)口攝入足夠的養(yǎng)分 － 和水分傳導(dǎo)特別/

〔如藥物不能完全把握或 致CHF的心律房室傳導(dǎo)阻滯

無病癥不需處理 不需急診藥物處理 搏器〕需要短期補液(<24hr) 需要持續(xù)治療

失常，低血壓 死亡性，暈厥，休克〕休克〔如伴低血壓 有轉(zhuǎn)變不需治療或其他治療，但無生理性影響

且無生理性影響

死器官功能受 亡損〕脊髓炎 或Lhermitte’s征)

的虛弱或感覺喪失

覺喪失

功能喪失 死亡顱神經(jīng)病變(適用于Ⅰ-Ⅻ)嗜睡/糊涂程度下降

/測試中覺察－

有病癥，但不影響ADL，但不影響ADL

ADL醒；影響ADL

危及生命；功死能喪失 亡昏迷 死亡感覺神經(jīng)障礙運動神經(jīng)

或不影響功能刺感ADL

功能ADL

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