常見抗真菌藥物的特點-課件

常見抗真菌藥物的特點常見抗真菌藥物的特點1真菌之美白念隱球菌曲霉菌毛霉菌真菌之美白念隱球菌2罌粟雖美，萬惡所歸

毒蕈尤麗，害人之器罌粟雖美，萬惡所歸

毒蕈尤麗，害人之器3常用抗深部真菌感染藥物常用抗深部真菌感染藥物4常見抗真菌藥物的特點--課件5抗真菌藥物對念珠菌的敏感性I中度敏感；S敏感；R耐藥；S-DD劑量依賴性敏感a偶見對棘白菌素類耐藥的近平滑念珠菌IDSA指南解讀ClinicalInfectiousDiseases2009;48:512抗真菌藥物對念珠菌的敏感性I中度敏感；S敏感；R耐藥；6幾乎所有的念珠菌對伏立康唑敏感PfallerMAetalJClinMicrobiol.2003;41:1440-1446.白色念珠菌(n=916)光滑念珠菌(n=235)近平滑念珠菌(n=198)熱帶念珠菌(n=150)克柔念珠菌(n=43)葡萄牙念珠菌(n=24)99%93%100%100%100%100%2001年全球61個研究中心1586株血液和其它正常無菌部位的體液中分離的念珠菌的研究資料(ARTEMIS研究)顯示伏立康唑濃度<1g/mL時抑制的菌株數(shù)百分比(%)0204060801007幾乎所有的念珠菌對伏立康唑敏感PfallerMAeta氟康唑耐藥念珠菌對伏立康唑的敏感性02040608010057%0%79%13%0%57%98%2%2%白色念珠菌(n=85)光滑念珠菌(n=78)克柔念珠菌(n=60)伏立康唑*伊曲康唑*兩性霉素B?敏感率(%)?PfallerMAetal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46(6):1723-1727.氟康唑耐藥念珠菌對伏立康唑的敏感性02040608010058MIC90(g/mL)所有的曲霉菌對伏立康唑均敏感HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.MIC90(g/mL)所有的曲霉菌對伏立康唑均敏感Her9侵襲性曲霉菌病全球?qū)φ昭芯縃erbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.伏立康唑組兩性霉素B組P

=0.02*研究的天數(shù)71%58%生存率(%)100806040200014284256708413%的絕對生存益處侵襲性曲霉菌病全球?qū)φ昭芯縃erbrechtRetal10常用抗深部真菌感染藥物上述觀點是否正確？常用抗深部真菌感染藥物上述觀點是否正確？11棘白菌素類卡泊芬凈米卡芬凈棘白菌素類卡泊芬凈米12卡泊芬凈等棘白菌素的作用位點不在細胞璧，而是細胞膜上鑲嵌的?(1,3)-D-葡聚糖合成酶人體內(nèi)不含?(1,3)-D-葡聚糖合成酶，棘白菌素從抗真菌作用機制上說是安全的，其不良反應與其它因素有關。卡泊芬凈等棘白菌素的作用位點不在細胞璧，13兩性霉素B的作用位點：真菌細胞膜上的麥角固醇它直接結(jié)合并破壞麥角固醇，導致細胞膜穿孔破裂，由于兩性霉素B對麥角固醇和人體細胞膜膽固醇的區(qū)分能力較差，導致也會部分和膽固醇結(jié)合，而兩性霉素B在腎臟濃度最高，因此導致腎毒性顯著。兩性霉素B的作用位點：真菌細胞膜上的麥角固醇14伏立康唑的作用位點不在細胞膜，而是細胞內(nèi)麥角固醇合成路徑上的14-α-固醇去甲基酶人體內(nèi)不含14-α-固醇去甲基酶（細胞色素P450酶），伏立康唑從抗真菌作用機制上說是安全的，其不良反應與其它因素有關。伏立康唑的作用位點不在細胞膜，15伏立康唑的抗真菌作用位點與安全性伏立康唑的抗真菌作用位點與安全性16作用機制與抗真菌活性抗真菌作用位點與抗真菌活性

為什么棘白菌素類對曲霉菌的抗菌活性相對較弱？

作用機制與抗真菌活性17卡泊芬凈對曲霉菌的作用機制卡泊芬凈通過抑制真菌細胞壁重要成分1,3-β-D-葡聚糖的合成發(fā)揮抗菌作用在曲霉菌中，1,3-β-D-葡聚糖主要存在于生長活躍的菌絲尖端和分枝處1Douglas等學者2研究證實，卡泊芬凈優(yōu)先破壞煙曲霉菌絲結(jié)構(gòu)的頂端細胞和分支接合處細胞，而菌絲結(jié)構(gòu)中其它細胞仍保持活力卡泊芬凈的上述機制可降低菌絲對血管的侵襲性，但不能降低真菌總負荷1Bowmanetal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46(9):3001–3012Abstr.40thIntersci.Conf.Antimicrob.AgentsChemother.,abstr.1683,2000卡泊芬凈對曲霉菌的作用機制卡泊芬凈通過抑制真菌細胞壁重要成分18卡泊芬凈對曲霉菌的作用：動物試驗本研究顯示在肺曲霉病兔肺中曲霉菌絲的清除情況，圖A顯示兔肺組織中無藥物作用時的曲霉菌絲情況；圖B顯示1倍濃度的卡泊芬凈作用下，曲霉菌絲出現(xiàn)斷裂；圖C為3倍濃度的卡泊芬凈作用下的情況；圖D是6倍濃度的卡泊芬凈作用下，曲霉菌絲斷裂成較短的片段，尖端被破壞后形成空泡；圖E為圖D的放大圖；圖F是1mg/kg/天的兩性霉素B作用下，曲霉菌完全消失。1361.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Jan.2002,p.12–23卡泊芬凈對曲霉菌的作用：動物試驗本研究顯示在肺曲霉病兔肺中曲19321684210.50.250.130.060.03No卡泊芬凈(μg/mL)MEC卡泊芬凈對曲霉菌沒有最低抑菌濃度（MIC），而是用最低有效濃度（MEC）來表示，達到MEC時，菌絲尖端和分支處的結(jié)構(gòu)開始改變；但無論濃度多高，都無法降低曲霉菌總負荷，藥物濃度超過MEC的試管中可見的顆粒即曲霉菌絲斷裂后的片段Kurtzetal.AntimicrobAgentsChemother.1994;38(7):1480–1489.卡泊芬凈對曲霉菌的作用-微量肉湯稀釋法321684210.50.250.130.060.03No卡20卡泊芬凈對曲霉菌的作用-E-test法伏立康唑伊曲康唑卡泊芬凈E-test法同樣可觀察到與卡泊芬凈作用機制相符的現(xiàn)象卡泊芬凈對曲霉菌的作用-E-test法伏立康唑伊曲康唑卡泊芬21化學結(jié)構(gòu)與抗真菌活性化學結(jié)構(gòu)與抗真菌活性

為什么伏立康唑的體外抗真菌活性優(yōu)于伊曲康唑？

化學結(jié)構(gòu)與抗真菌活性22*三唑類藥物抗真菌作用位點是14-α-固醇去甲基酶，伏立康唑加入甲基(CH3)：對曲霉菌靶酶的親和力顯著增強嘧啶環(huán)：對曲霉菌和白色念珠菌靶酶的作用提高100倍嘧啶環(huán)上加入一個氟(F)原子：提高在人體內(nèi)的抗真菌活性伏立康唑獨特的化學結(jié)構(gòu)

伏立康唑王汝龍，三唑類抗深部真菌藥的臨床藥學進展，臨床藥物治療雜志2007年第5卷第1期123氟康唑*三唑類藥物抗真菌作用位點是14-α-固醇去甲基酶，伏立康唑23伏立康唑、伊曲康唑的化學結(jié)構(gòu)

Voriconazole伏立康唑(分子量:349.3)Itraconazole伊曲康唑(分子量:705.6)三唑環(huán)：抗真菌作用關鍵部位鹵代苯基：氟(F)取代苯基的抗菌活性高于氯(Cl)取代苯基親脂集團：使伊曲康唑具有高度脂溶性，無抗真菌作用王汝龍，三唑類抗深部真菌藥的臨床藥學進展

，臨床藥物治療雜志2007年第5卷第1期伏立康唑、伊曲康唑的化學結(jié)構(gòu)Voricon24第39版桑福德抗微生物治療指南(熱病指南)

—體外抗菌活性（曲霉菌和其它霉菌）

-無活性；±可能有活性；+有活性，作三線用藥（至少臨床有效）++有活性，二線用藥(臨床作用稍差）；+++有活性，一線用藥（臨床常常有效）在上述藥物中，伏立康唑?qū)η咕鷵碛凶顝姷捏w外抗菌活性第39版桑福德抗微生物治療指南(熱病指南)

—體外抗菌活25第39版桑福德抗微生物治療指南(熱病指南)

—體外抗菌活性（念珠菌和隱球菌）

-無活性；±可能有活性；+有活性，作三線用藥（至少臨床有效）++有活性，二線用藥(臨床作用稍差）；+++有活性，一線用藥（臨床常常有效）伏立康唑?qū)饣?、克柔、葡萄牙念珠菌以及新型隱球菌的體外抗菌活性優(yōu)于伊曲康唑，對近平滑、季也蒙念珠菌的體外活性優(yōu)于棘白菌素類，而棘白菌素類對光滑念珠菌體外活性最強第39版桑福德抗微生物治療指南(熱病指南)

—體外抗菌活26威凡?與國產(chǎn)伏立康唑“仿制品”伏立康唑、伊曲康唑是部分水溶性的藥物，因此需要使用賦形劑增溶，并增加在體內(nèi)的穩(wěn)定性