炎癥分子機(jī)制課件

12023/8/12第一節(jié)炎癥性刺激信號及其受體第二節(jié)參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞及其作用機(jī)制第三節(jié)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的主要分子及其作用機(jī)制第四節(jié)炎癥反應(yīng)相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制第五節(jié)急性時相反應(yīng)第六節(jié)炎癥反應(yīng)的的調(diào)控點(diǎn)第1頁/共52頁12023/8/1第一節(jié)炎癥性刺激信號及其受體第1頁/共22023/8/12炎癥（inflammation）炎癥是伴隨多種疾病狀態(tài)的一種共有的病理現(xiàn)象炎癥的本質(zhì)是機(jī)體對各種損傷性刺激的一種防御反應(yīng)炎癥只能發(fā)生在有血管分布的組織內(nèi)炎癥具有殺滅病原體、限制感染及修復(fù)損傷等作用炎癥需要精確調(diào)控的過程，反應(yīng)紊亂會造成組織損傷，危害機(jī)體，嚴(yán)重時可危及生命

第2頁/共52頁22023/8/1炎癥（inflammation）炎癥是伴隨32023/8/12炎癥反應(yīng)基本過程主要效應(yīng)細(xì)胞和炎癥介質(zhì)抗原識別特異性非特異性

T淋巴細(xì)胞、抗體（漿細(xì)胞）中性粒細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞補(bǔ)體補(bǔ)救途徑、凝血系統(tǒng)

炎癥反應(yīng)放大中性粒細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞補(bǔ)體系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)花生四烯酸衍生物、肥大細(xì)胞釋放物質(zhì)血小板活化因子、緩激肽、5-羥色胺白細(xì)胞介素、生長因子、趨化因子

抗原清除中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、殺傷淋巴細(xì)胞、補(bǔ)體、穿孔素、活性氧參與炎癥反應(yīng)基本過程的主要細(xì)胞和分子舉例第3頁/共52頁32023/8/1炎癥反應(yīng)基本過程主要效應(yīng)細(xì)胞和炎癥介質(zhì)抗原42023/8/12第一節(jié)炎癥性刺激信號及其受體一、生物致炎因素的主要受體―TLR受體二、物理及化學(xué)傷害性刺激信號受體第4頁/共52頁42023/8/1第一節(jié)炎癥性刺激信號及其受體一、生物致52023/8/12一、生物致炎因素的主要受體―TLR受體家族●生物致炎因素病原微生物●受體TLR家族（Toll-likereceptors,TLR）

Toll可接受生物致炎信號刺激的一種重要受體；是果蠅體內(nèi)介導(dǎo)天然免疫反應(yīng)的一種重要受體●目前已發(fā)現(xiàn)的TLR家族成員有11個●作用是與各種細(xì)菌或病毒的分解產(chǎn)物結(jié)合第5頁/共52頁52023/8/1一、生物致炎因素的主要受體―TLR受體家族62023/8/12TLR受體家族接受的外源刺激信號

TLR受體家族接受的外源刺激信號

TLR受體種類接受的主要刺激TLR1細(xì)菌脂蛋白TLR2細(xì)菌脂蛋白、甘露糖TLR3病毒雙鏈RNA、Poly（I:C）TLR4革蘭氏陰性菌內(nèi)毒素（LPS）TLR5細(xì)菌鞭毛蛋白TLR6細(xì)菌脂蛋白、甘露糖TLR7病毒單鏈RNA（如HIV-1）TLR8病毒單鏈RNA（如HIV-1）TLR9CpGDNATLR10未確定TLR11泌尿系敏感細(xì)菌產(chǎn)物第6頁/共52頁62023/8/1TLR受體家族接受的外源刺激信號TLR72023/8/12二、物理及化學(xué)傷害性刺激信號受體

●

傷害性刺激信號溫度、壓力、氧化氮、二氧化硫等

●

受體種類壓力受體、溫度受體等第7頁/共52頁72023/8/1二、物理及化學(xué)傷害性刺激信號受體

●82023/8/12●受體作用傷害性刺激↓壓力受體、溫度受體↓向細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)↓

誘導(dǎo)機(jī)體對這些刺激產(chǎn)生保護(hù)性反應(yīng)第8頁/共52頁82023/8/1●受體作用傷害性刺激第8頁/共52頁92023/8/12傷害性刺激信號受體示意圖第9頁/共52頁92023/8/1傷害性刺激信號受體示意圖第9頁/共52頁102023/8/12第二節(jié)參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞及其作用機(jī)制一、參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞二、炎癥反應(yīng)細(xì)胞聚集的分子機(jī)制第10頁/共52頁102023/8/1第二節(jié)參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞及其作用機(jī)制112023/8/12細(xì)胞種類釋放的炎性介質(zhì)主要作用肥大細(xì)胞組織胺、5-羥色胺、蛋白聚糖、趨化因子小動脈擴(kuò)張、小靜脈收縮、血管通透性增強(qiáng)、致痛、刺激其他白細(xì)胞活化中性粒細(xì)胞穿孔素、粒酶、溶菌防御素、蛋白酶、酯酶、自由基，包括活性氧和活性氮化合物細(xì)胞毒作用巨噬細(xì)胞IL-1、TNF-a等100多種炎癥介質(zhì)防御反應(yīng)的二線細(xì)胞破壞被吞噬的病原微生物、阻止病原微生物的復(fù)制、殺傷靶細(xì)胞、輔助T細(xì)胞活化、提呈抗原一、參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞第11頁/共52頁112023/8/1細(xì)胞種類釋放的炎性介質(zhì)主要作用肥大細(xì)胞組122023/8/12特點(diǎn)1.炎癥急性期、慢性期參與反應(yīng)的細(xì)胞不同2.肥大細(xì)胞是天然炎癥反應(yīng)的最初反應(yīng)細(xì)胞3.

中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是炎癥反應(yīng)的中心細(xì)胞第12頁/共52頁122023/8/1特點(diǎn)1.炎癥急性期、慢性期參與反應(yīng)的細(xì)132023/8/12●

中性粒細(xì)胞是對感染原等發(fā)生排斥的第一線細(xì)胞●

巨噬細(xì)胞是對感染原等發(fā)生排斥的第二線細(xì)胞●

巨噬細(xì)胞在炎癥反應(yīng)中的主要作用

吞噬分泌殺傷抗原呈遞第13頁/共52頁132023/8/1●中性粒細(xì)胞是對感染原等發(fā)生排斥的142023/8/12二、炎癥反應(yīng)細(xì)胞聚集的分子機(jī)制1.白細(xì)胞進(jìn)入炎癥組織的三個步驟粘附在血管內(nèi)皮細(xì)胞的表面↓細(xì)胞因子和趨化因子刺激活化↓

穿過血管壁基底膜進(jìn)入組織間隙第14頁/共52頁142023/8/1二、炎癥反應(yīng)細(xì)胞聚集的分子機(jī)制1.白細(xì)152023/8/122.白細(xì)胞粘附分子的種類和作用種類選擇素家族整合素家族免疫球蛋白超家族鈣離子依賴的細(xì)胞粘附素家族使白細(xì)胞粘附在血管內(nèi)表面作用第15頁/共52頁152023/8/12.白細(xì)胞粘附分子的種類和作用種類選擇素162023/8/12粘附因子的種類和作用

中性粒細(xì)胞粘附分子血管內(nèi)皮細(xì)胞相應(yīng)的粘附分子作用選擇素相互作用

p150sLex(CD15)sLex(CD15)L-選擇素(CD62L)P-選擇素(CD62P)E選擇素（CD62E）GlyCAM白細(xì)胞移動及其與血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合

整合素-免疫球蛋白超家族相互作用LFA-1(CD11a/CD18)VLA-4(CD49d/CD29)ICAM-1(CD54)ICAM-2(CD102)VCAM-1(CD106)繼發(fā)性粘附、伸展、在炎癥組織的歸巢免疫球蛋白超家族相互作用PECAM-1(CD31)HCAM(CD44)PECAM-1(CD31)增強(qiáng)粘附、白細(xì)胞跨血管壁基質(zhì)的移動、與透明質(zhì)酸及其他細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合第16頁/共52頁162023/8/1粘附因子的種類和作用

中性粒細(xì)胞血管內(nèi)172023/8/123.白細(xì)胞的遷移和趨化的分子機(jī)制白細(xì)胞遷移方式●

自然發(fā)生的非定向移動●

誘導(dǎo)發(fā)生的非定向移動●

在趨化物作用下發(fā)生的移動在感染和損傷部位聚集的主要方式趨化性遷移（chemotaxis）第17頁/共52頁172023/8/13.白細(xì)胞的遷移和趨化的分子機(jī)制白細(xì)胞遷182023/8/12白細(xì)胞趨化性遷移白細(xì)胞隨著環(huán)境中化學(xué)物質(zhì)分布的梯度進(jìn)行定向遷移

趨化物的特點(diǎn)既有吸引細(xì)胞的物質(zhì)，也有排斥細(xì)胞的物質(zhì)；既有內(nèi)源性也有外源性第18頁/共52頁182023/8/1白細(xì)胞趨化性遷移白細(xì)胞隨著環(huán)境中化學(xué)物質(zhì)192023/8/12趨化因子（chemokine）

由宿主細(xì)胞產(chǎn)生的具有趨化作用的細(xì)胞因子，是內(nèi)源性趨化物中最重要的一大類分子種類

C-X-C

C-C

C作用促使白細(xì)胞停留、粘附、移動和滲出血管（C代表半胱氨酸，X代表任何氨基酸）第19頁/共52頁192023/8/1趨化因子（chemokine）由宿202023/8/12代表性內(nèi)源趨化因子的種類和作用趨化因子的種類作用細(xì)胞中性粒單核/巨噬嗜酸嗜堿淋巴自然殺傷C-X-C類趨化因子

IL-8、NAP-2+---±-C-C類趨化因子

MCP-1-+-+++

MCP-3、MIP-1、

RANTES-+++++C類趨化因子

Lymphotactin----++其他類趨化因子

C5a+

+---LTB4、PAF++----

PDGF++----

IL-3、IL-5--++--TGF-β+±--++第20頁/共52頁202023/8/1代表性內(nèi)源趨化因子的種類和作用趨化因子212023/8/12第三節(jié)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的主要分子及其作用機(jī)制一、炎癥介質(zhì)二、細(xì)胞因子三、小分子炎性介質(zhì)四、其它炎性介質(zhì)第21頁/共52頁212023/8/1第三節(jié)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的主要分子及其作用222023/8/12一、炎癥介質(zhì)

●

定義可溶的、可擴(kuò)散的分子，在感染或組織損傷的局部或擴(kuò)散至遠(yuǎn)處發(fā)揮作用①適當(dāng)濃度即可在相關(guān)組織引起相似的炎癥反應(yīng)②炎癥發(fā)生時介質(zhì)能從組織中釋放③炎癥組織細(xì)胞中存在著該介質(zhì)生成的酶，當(dāng)介質(zhì)增加時有酶活性增強(qiáng)④體內(nèi)存在使該介質(zhì)分解、吸收或脫敏的機(jī)制⑤用藥理學(xué)方法改變介質(zhì)的合成、儲存、釋放或代謝時可以影響炎癥過程⑥該介質(zhì)過多或缺乏對炎癥反應(yīng)有可預(yù)見的影響⑦能證明在靶細(xì)胞上存在相應(yīng)的介質(zhì)受體，并可觸發(fā)或調(diào)節(jié)特異性炎癥反應(yīng)

炎癥介質(zhì)應(yīng)具備以下條件第22頁/共52頁222023/8/1一、炎癥介質(zhì)●定義可溶的、可擴(kuò)散的分232023/8/12●

分類外源性炎癥介質(zhì)內(nèi)源性炎癥介質(zhì)內(nèi)毒素等細(xì)胞因子、前列腺素、白三烯、組胺等第23頁/共52頁232023/8/1●分類外源性炎癥介質(zhì)內(nèi)源性炎癥介質(zhì)內(nèi)242023/8/12二、細(xì)胞因子

由體內(nèi)特定細(xì)胞分泌產(chǎn)生，通過靶細(xì)胞表面的受體經(jīng)由特有的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，調(diào)節(jié)細(xì)胞的基因表達(dá)狀態(tài)和其他功能，從而改變細(xì)胞的行為的一類可溶性蛋白分子●

定義第24頁/共52頁242023/8/1二、細(xì)胞因子由體內(nèi)特定細(xì)胞分泌產(chǎn)生252023/8/12●

特點(diǎn)

不具有催化活性作用濃度低（一般在pmol/L到nmol/L之間）

●

作用方式

多方面，取決于靶細(xì)胞的類型、該因子的濃度及同時存在的其他細(xì)胞因子的種類和濃度第25頁/共52頁252023/8/1●特點(diǎn)不具有催化活性●作用方式262023/8/12●

分類

促炎細(xì)胞因子抗炎細(xì)胞因子主要由活化的肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生主要由T細(xì)胞產(chǎn)生第26頁/共52頁262023/8/1●分類促炎細(xì)胞因子抗炎細(xì)胞因子主要由272023/8/12最重要的促炎細(xì)胞因子促炎細(xì)胞因子功能TNF-

促進(jìn)炎癥細(xì)胞的聚集、活化和炎癥介質(zhì)的釋放，直接刺激發(fā)熱中樞引起發(fā)熱，加重炎癥癥狀I(lǐng)L-1刺激單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-6和TNF；對中性粒細(xì)胞的趨化作用；促進(jìn)肝細(xì)胞合成急性時相蛋白等第27頁/共52頁272023/8/1最重要的促炎細(xì)胞因子促炎細(xì)胞因子功能促進(jìn)282023/8/12主要促炎細(xì)胞因子的種類和作用

作用細(xì)胞因子促炎細(xì)胞因子

致熱源IL-1、TNF-α、IL-6放大炎癥反應(yīng)IL-1、TNF-α、IL-6、IFN-α、IFN-b、趨化因子促進(jìn)急性時相反應(yīng)物質(zhì)產(chǎn)生IL-1、IL-6、IL-11、TNF-α、INF-g、TGF-b、LIF、OSM、CNTF趨化因子

CXC趨化因子IL-8、PF-4、PBP、NAP-2、β-TGCC趨化因子MIP-1α;MIP-1b;MCP-1;MCP-2;MCP-3;RANTESC趨化因子Lymphotactin促進(jìn)促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生IL-12抗炎細(xì)胞因子

抑制促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生IL-4、IL-10、IL-13、TGF-b第28頁/共52頁282023/8/1主要促炎細(xì)胞因子的種類和作用292023/8/12炎癥反應(yīng)中的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)第29頁/共52頁292023/8/1炎癥反應(yīng)中的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)第29頁/共52302023/8/12三、小分子炎性介質(zhì)最早發(fā)現(xiàn)的一種炎癥介質(zhì)，由左旋組氨酸脫羧生成1．組胺作用

血管擴(kuò)張、血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮引起的血管通透性增強(qiáng)、非血管平滑肌收縮、募集嗜酸細(xì)胞、阻斷T淋巴細(xì)胞功能等第30頁/共52頁302023/8/1三、小分子炎性介質(zhì)最早發(fā)現(xiàn)的一種炎癥介質(zhì)312023/8/122.花生四烯酸及其衍生物細(xì)胞內(nèi)兩大類小分子炎癥介質(zhì)的重要中間產(chǎn)物

花生四烯酸（環(huán)氧化酶）↙

↘（脂氧化酶）

環(huán)狀結(jié)構(gòu)的前列腺素線狀結(jié)構(gòu)的白三烯作用第31頁/共52頁312023/8/12.花生四烯酸及其衍生物細(xì)胞內(nèi)兩大類小分322023/8/12花生四烯酸與小分子炎性介質(zhì)第32頁/共52頁322023/8/1花生四烯酸與小分子炎性介質(zhì)第32頁/共5332023/8/123.前列腺素（prostaglandin,PG）作用

舒張血管

致支氣管、胃腸和子宮平滑肌收縮

增強(qiáng)腺體分泌作為趨化因子

致熱第33頁/共52頁332023/8/13.前列腺素（prostaglandin342023/8/12四、其它炎性介質(zhì)30種以上的糖蛋白，以非活化形式存在于血清或細(xì)胞膜1．補(bǔ)體系統(tǒng)激活方式

免疫復(fù)合物誘發(fā)的經(jīng)典激活途徑

糖、凝血素誘發(fā)的凝集素途徑

菌體產(chǎn)物誘發(fā)的補(bǔ)救途徑第34頁/共52頁342023/8/1四、其它炎性介質(zhì)30種以上的糖蛋白，以非352023/8/12補(bǔ)體系統(tǒng)在炎癥中的作用活性補(bǔ)體組分和片段增加血管通透性平滑肌收縮肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞脫顆粒C5a、C3a、C5adesArg、C4a中性粒細(xì)胞活化及趨化促進(jìn)PG和LT合成C5a、C5adesArg促進(jìn)吞噬細(xì)胞吞噬細(xì)菌和免疫復(fù)合物C3b、C4b刺激專門吞噬細(xì)胞和呼吸道聚集C3b、C5a、C5adesArg、C1q溶解外源細(xì)菌或細(xì)胞C5b溶解循環(huán)中的免疫復(fù)合物C3b、CR1第35頁/共52頁352023/8/1補(bǔ)體系統(tǒng)在炎癥中的作用增加血管通透性C362023/8/122.血小板激活因子

plateletactivatingfactor,PAF

聚集并活化血小板

釋放活性胺類，擴(kuò)張毛細(xì)血管并增加通透性

激活中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞

定義作用磷脂類介質(zhì)，主要由活化的肥大細(xì)胞和血小板釋放，因有激活血小板的能力而命名第36頁/共52頁362023/8/12.血小板激活因子聚集并活化血小板372023/8/123．感覺神經(jīng)肽定義是一組由感覺神經(jīng)末梢釋放的肽類物質(zhì)，主要包括P物質(zhì)神經(jīng)激肽A和NKB、降鈣素基因相關(guān)肽等作用促炎，通過軸突反射機(jī)制引起神經(jīng)源性炎癥及加重炎癥反應(yīng)第37頁/共52頁372023/8/13．感覺神經(jīng)肽定義是一組由感覺神經(jīng)末梢釋382023/8/12感覺神經(jīng)肽和神經(jīng)系統(tǒng)參加炎癥反應(yīng)第38頁/共52頁382023/8/1感覺神經(jīng)肽和神經(jīng)系統(tǒng)參加炎癥反應(yīng)第38頁392023/8/124．酶類介質(zhì)

激肽生成系統(tǒng)是血液中除補(bǔ)體外的第二大介質(zhì)形成系統(tǒng)，其多種中間產(chǎn)物與補(bǔ)體系統(tǒng)互有聯(lián)系激肽原酶（kininogenase）

為肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞顆粒中含有的酶類之一，釋出后可活化激肽生成系統(tǒng)，并將血漿中的激肽原轉(zhuǎn)變?yōu)榧る牡?9頁/共52頁392023/8/14．酶類介質(zhì)激肽生成系統(tǒng)是血液中除補(bǔ)402023/8/125.蛋白聚糖（proteoglycan）

肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的顆粒中富含的一種蛋白質(zhì)－多糖復(fù)合物，它形成了顆粒的結(jié)構(gòu)基質(zhì)，也作為半抗原和其他介質(zhì)的結(jié)合部位第40頁/共52頁402023/8/15.蛋白聚糖（proteoglycan）412023/8/12

第四節(jié)炎癥反應(yīng)相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制第41頁/共52頁412023/8/1第四節(jié)炎癥反應(yīng)相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)422023/8/12TLR-4介導(dǎo)的LPS信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第42頁/共52頁422023/8/1TLR-4介導(dǎo)的LPS信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第42頁/432023/8/12TNF-a受體介導(dǎo)的TNF-a信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第43頁/共52頁432023/8/1TNF-a受體介導(dǎo)的TNF-a信號轉(zhuǎn)導(dǎo)442023/8/12趨化因子受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路第44頁/共52頁442023/8/1趨化因子受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路第44頁/452023/8/12第五節(jié)急性時相反應(yīng)

發(fā)熱

肝代謝和基因表達(dá)的改變

炎癥急性期全身反應(yīng)第45頁/共52頁452023/8/1第五節(jié)急性時相反應(yīng)發(fā)熱炎癥急462023/8/12急性時相蛋白

acutephaseproteins，APPs